一种药物组合物在制备治疗和预防高原心肌低氧症药物中的应用

摘要

本发明公开了一种药物组合物在制备治疗和预防高原心肌低氧症药物中的应用，该组合物是由丹参、三七、冰片组成。

说明书

                               技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备治疗和预防高原心肌低氧症药物中的应用。

                               背景技术

高原心肌低氧症(High Altitude Myocardial Hypoxidosis，HAMH)是人体在高原习服过程中心电图出现以心肌缺氧缺血性改变为主要特征的伴或不伴其他习服不良表现的高原特发病。在对海拔4500～5072m地区人群心电图检测的研究中发现，平原居住的人进入高海拔地区后，根据体力负荷强度(氧耗)的不同，HAMH的患病率为10.00～30％。严重影响其生产和生活以及高原习服，并且其中少部分人可发展成为高原性心脏病。对之的防治是一亟待解决的重大课题。

目前，尚未发现对于HAMH具有很好改善的药物。

                               发明内容

本发明主要目的在于提供一种药物组合物在制备预防和治疗高原心肌低氧症药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供了这一药物组合物预防和治疗高原心肌低氧症的机理，以便于更好地帮助和理解。

本发明药物组合物按照重量配比如下：

丹参                               48％～97％

三七                               2％～50％

冰片                               0.2％～3％

优选为(以重量百分含量计)：

丹参                               63.0％～94％

三七                                4.0％～35.0％

冰片                                0.5％～2.0％

进一步优选为(以重量百分含量计)：

丹参                                75.2％～90％

三七                                9％～23.5％

冰片                                0.5％～1.3％

最佳为(以重量百分含量计)：

丹参                                82.87％

三七                                16.21％

冰片                                0.92％

上述药物组合物的生产方法主要是：取经粉碎的丹参、三七药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏；将所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，制成制剂。

本发明可以制成任意药剂学上可以接受的制剂，其中的滴丸剂型可以按照下述方法进行。

具体步骤如下：

按上述比例称取经粉碎的丹参、三七药材，加热提取2～4次，提取温度为60～100℃，每次加水量为药材量的4～8倍，煮提液滤过，合并滤液，滤液浓缩至药液体积与药材重量比为1升∶0.7～1.3千克；

在浓缩液中加入95％乙醇，使醇浓度为50～85％，静置4～24小时，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15～1.45的浸膏；

将所得浸膏和上述比例冰片与辅料混和均匀后，制成制剂。

本发明的药物制剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型，其中优选剂型为滴丸剂，其形状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀。

本发明的药物的滴丸剂制备方法主要为将上述所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸。

其中：辅料为聚乙二醇-6000，其凝点53～58℃，加入量为浸膏与冰片重量的2～6倍；化料温度为60～100℃；液体石蜡的温度为0～10℃(最佳为5～10℃)；丸重为5～50mg/粒，直径1.95～4.29mm。

下面通过该药物组合物的滴丸剂(以下称为“复方丹参滴丸，DSP”)型对于进入高海拔地区人群的影响，来说明其具有的预防和治疗高原心肌低氧症的有益效果；并通过其对高原低氧多器官组织病理改变的影响，来进一步探讨其机理。

         复方丹参滴丸对于高海拔地区人群的影响

                      材料与方法

1、海拔：青藏线格拉段工程施工沿线，海拔4700～5072m，大气压为56.40～53.28Kpa，氧分压为12.03～11.16Kpa，平均海拔500m。

2、对象：按规定标准健康体检(分别在平原和海拔2800m基地两次体检包括心电图均正常者)后进驻现场6个月内的同期施工人员617人，均为男性。排除了心肺疾病、血压异常史等。依项目部及工种单位序号采取抽签法选取口服DSP组(服药组)186人和平行对照组431人。两组一般情况基线值具有良好的齐同性(表1)。

表1  服药组和对照组一般情况均衡性检验^※

指标  服药组(n＝186)  均值±标准差 对照纲(n＝431)均值±标准差 tp年龄(岁)身高(cm)体重(kg)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)氧饱和度(％)心率(次/分)  33.80±8.70  169.49±6.34  65.33±9.34  118.62±14.84  76.45±11.69  91.80±2.88  87.45±14.45 33.63±8.21 169.44±4.85 65.09±8.27 119.03±13.24 76.52±11.82 91.65±3.01 86.95±13.76 0.231 0.107 0.318-0.340-0.068 0.575 0.408＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

^※海拔、进入高原季节、高原暴露时间、劳动强度及生活条件两组相同

3、方法  服药：服药组于进入现场当日开始口服DSP(由天津天士力制药股份有限公司提供，按照实施例1所述方法进行制备)每次10粒，每日3次到受试结束；检测：受试人员进入现场后分别于1W、2W、1M、3M、6M各期两组同步检测复查。心电图采用PHILIPSTage Writer 300pi检测；肘部体表血压采用台式水银柱血压仪测量；血氧饱和度(SpO₂)采用NPB-40仪检测，全部由专机专人操作；血清H₂S浓度的测定：血清中H₂S的浓度采用敏感硫电极法测定；HAMH诊断标准：符合下列4项中的2项以上：①在R波占优势的导联上，出现ST段水平型或下垂压≥0.1mv，②在R波占优势的导联上，T波倒置或双向，③T波两肢对称型波型变窄、高尖，④心电图动态变化。同时能除外：①已明确或疑及慢性高原性心脏病(HACC)者，②上述ST-T的改变主要在右心导联上者，③有血脂增高，可疑冠心病，或由于血液电解质紊乱导致ST-T的改变者。动物实验：雄性Wistar大鼠14只，体重(200～250)g，由海拔2260m城市动物实验中心运至海拔5000m现场，随机分为两组，DSP干预组7只(另7只为对照组)，DSP以350mg/kg溶于1ml生理盐水灌胃，每日1次止受试结束。饲养20天后全部处死，取左室游离壁心肌1mm³置于戊二醛二甲砷酸钠乳液(PH7.4)中，1％锇酸固定，脱水环氧树脂包埋，超薄切片，在Hitachi-500电镜下观察摄片；另取心肌组织甲醛溶液固定后石蜡包埋切片H-E染色作病理常规形态学观察。

4、统计处理  采用SPSS of windows 11.0版软件包完成，实验数据均以X±S表示，两组间采用t检验，计数资料用卡方检验，相关关系采用偏相关分析，P＜0.05认为具有统计学差异。

                               结果

1、DSP对HAMH心电图缺血的影响(表2)。

表2  复方丹参滴丸组与对照组6个月试验期心电图缺血率比较^●

    组  别          617人数缺血率          1624人次缺血率  组人数  缺血人数  (％)  组人次  缺血人次  (％)  服药组  对照组  X²  P  186  431  21  112  11.29  25.99  16.59  0.000  595  1029  33  193  5.55  18.76  54.92  0.000

^●受试者在低海拔区心电图均为正常者。人数缺血：同一人进入海拔5000m地区1周、2周、1个月、3个月及6个月五个时期检测中，无论那个时期及多少次出现心电图缺血诊断，均只计1人数缺血；人次缺血：同一人在多次检测中，每出现一次心电图缺血诊断，即计为1人次缺血。

2、DSP对运动平板心电图预测率的干预作用和对缺血心的恢复作用

结果显示DSP对运动平板筛选出的心肌低氧易感个体有良好的干预作用，对已出现心电图缺血者又有显著的治疗作用(表3)。

表3  复方丹参滴丸对运动平板心电图预测率的干预作用和对缺血心电图的恢复作用^●

    分  组             干预作用          恢复作用  运动平板  阳性人数  高海拔阳性预测率  缺血  人次    缺血恢复率  n  (％)  n  (％)  服药组  对照组  X²  P  31  25  8  15  25.81  60.00  6.685  0.01  29  182  14  17  48.28  9.34  30.25  0.000

^●运动平板阳性人数为低海拔区(2800m)试验结果，高海拔阳性预测率：为运动平板阳性者在进入海拔5000m后的人数心电图缺血率；缺血恢复率：在进入海拔5000m后已出现心电图缺血者，服用复方丹参滴丸而心电图缺血表现完全恢复正常者。

3、DSP对血压、心率、血氧饱和度及血压-心率乘积的影响  结果显示与对比较DSP组的高原高血压患病率减少5.19％，窦性心动过速者减少8.21％，而≥80％SpO₂(为该海拔习服较好者的SpO₂均值)者高出7.87％，差异均有显著或极显著统计意义(表4)；DSP组与对照组的血压-心率乘积分别为10757.38±2351.74与11105.71±2474.49(t＝-2.673，p＝0.008)，提示DSP能减轻心室壁张力减少氧耗。

表4  复方丹参滴丸组与对照组血压、心率异常率及血氧饱和度的比较

  分组  N  BP≥140/90(mmHg)  HR≥100(次/分)  SpO₂≥80％)  n  ％  n  ％  n  ％  服药组  对照组  Value  Pearson chi-squre  Asymp.sig.  575  1021  205  417  35.65  40.84  3.847  ＜0.05  173  391  30.09  38.30  10.848  0.000  306  463  53.22  45.35  8.778  ＜0.005

4、DSP对血清H₂S(μmol/l)浓度的影响  DSP组(n＝34)与对照组(n＝65)血清H₂S含量分别为51.14±14.99与44.91±13.94(t＝2.058，p＝0.042)，均值提高了13.87％。

5、相关分析  偏相关分析结果显示组别与心肌缺血、血氧饱和度、心率及H₂S有密切相关性，即心肌缺血率与快心率的减少、血氧饱和度的改善、血清H₂S含量的提高均与DSP的干预密切相关(表5)。

6、DSP对实验动物心脏低氧病理形态学的影响  心脏病理常规形态学：光镜下对照组心内膜和心肌间小血管可见淤血，心肌间隙增宽，并可见小灶状出血，灶状心肌纤维水肿，胞浆内嗜酸性颗粒增多，局灶心肌纤维变细且染色加深，核结构不清(图1)，服药组则心肌淤血和小灶状出血明显改善(图2)；心脏超微病理形态学：电镜下对照组心肌细胞水肿，肌原纤维间距增宽，部分肌原纤维坏死崩解呈颗粒状或溶解消失，可见髓样小体形成(图3)，服药组则心肌变性坏死和肌间血管充血明显改善(图4)

表5  组别与心电图缺血、SpO₂、HR、sBP、dBP及H₂S偏相关综合结果

  缺血  SpO₂  HR  sBP  Dbp  H₂S  组别  0.1905  (1518)  P＝0.000  -0.0999  (1518)  P＝0.000  0.0479  (1518)  P＝0.042  0.0393  (1518)  P＝0.126  0.0358  (1518)  P＝0.163  -0.188  (99)  p＝0.046

(Cofficient/D.F/2-tailed significance)

                                   讨论

上述实验表明：

1.进入海拔5000m高原六个月高原心肌低氧证心电图阳性表现率25.99％(人数)-18.76％(人次)，与该海拔以往调查结果一致。这一患病率远高于久居人群，研究这一问题对保护初入高海拔劳动者意义极为重要。

2.复方丹参滴丸对初入高原劳动者心肌缺血保护率即相对危险度降低56.56％(人数)～70.42％(人次)，效果指数为229.41％(人数)～338.02％(人次)；使运动平板心电图预测中35％预期发生心肌缺的人免于发病；对已发生心电图缺血阳性者，服用复方丹参滴丸后短期内恢复率为48.28％，净恢复率为38.94％；提高血氧饱和度与血清H₂S含量，降低高原增压及增率反应，明显降低血压、心率、血氧饱和度的异常率，提高生理习服水平；能预防、改善心肌细胞的低氧性水肿、变性、坏死、组织的淤血、出血及超微结构的损害。揭示了复方丹参滴丸预防高原心肌低氧证具有效果显著、作用确切、起效迅速、机制广泛等特点，同时还有药源充足、服用方便、使用安全等优点，是符合高原心肌低氧症发病机理、病理生理和防治要求的药物。有良好的推广应用价值。

              以下通过动物实验来进一步阐述其预防和治疗高原低氧症的机理

                                    材料与方法

1、海拔：青藏线唐古拉山区，海拔5000m，大气压为53.9Kkpa，氧分压为11.3Kpa。

2、实验对象：昆明种雌、雄性Wistar大鼠14只，由海拔2260m城市动物实验中心提供，体重(200～250)g，平均为180±2g，随机分为两组，DSP干预组7只，另外7只为对照组，DSP以350mg/kg溶于1ml生理盐水灌胃，每日1次止受试结束。两组饲料相同饲养。

3、光镜、电镜标本的制备及观察  实验20天后全部处死，并迅速取出肺、心、肝、肾、脑及脾组织各一小块，将其切成1mm³置于戊二醛二甲砷酸钠乳液(PH7.4)中，1％锇酸固定，脱水环氧树脂包埋，超薄切片，在Hitachi-500电镜下观察摄片；普通病理标本用甲醛溶液固定后石蜡包埋切片H-E染色作病理常规形态学观察。

平原生活的标准Wistar大鼠14只，体重(200～250)g，运入海拔5000高原随机分为DSP干预组7只(DSP以350mg/kg溶于1ml生理盐水灌胃，每日1次)和对照组7只，实验20天后全部处死，取出心肝脾肺肾脑用光镜与电镜观察。

                                  结果

1、肺组织病理学变化  病理常规形态学：对照组较多肺泡腔内明显出血，部分有含铁血黄素沉积，肺泡间隔显著增宽，毛细血管及小静脉明显扩张淤血，局灶肺泡间隔纤维结缔组织轻度增生，有少量非特性慢性炎细胞浸润，小支气管黏膜慢性炎(图5)；服药组肺泡间隔增宽，毛细血管及小静脉扩张淤血，局灶肺泡间隔纤维结缔组织轻度增生，有少量非特异性慢性炎细胞浸润。提示用药可明显降低肺出血，并改善肺淤血(图6)。超微病理形态学：对照组肺泡内可见多量蛋白样物质及红细胞，肺泡上皮明显肿胀变性，部分崩解脱落，肺泡壁毛细血管扩张，内皮细胞水肿，部分坏死脱落，部分肺泡间隔断裂(图7)；服药组肺泡内未见明显渗出物，肺泡上皮基本完整，灶状变性坏死少见可见多量淋巴单核细胞侵润，与对照组相比肺淤血、水肿、出血基本消失，肺泡上皮变性坏死明显改善(图8)。

2、心肌组织病理学变化  病理常规形态学：对照组心内膜和心肌间小血管可见淤血，心肌间隙增宽，并可见小灶状出血，灶状心肌纤维水肿，胞浆内嗜酸颗粒增多，局灶心肌纤维变细且染色加深，核结构不清；服药组局灶心内膜和心肌间小血管淤血，小灶状心肌纤维水肿。提示用药可改善高原缺氧条件下大鼠的心肌淤血和小灶状出血。超微病理形态学：对照组部分心肌纤维排列较乱、线粒体增生、细胞水肿、肌浆网扩张，肌原纤维间距增宽、部分肌原纤维坏死崩解呈颗粒状或溶解消失，可见髓样小体形成(图9)；服药组心肌细胞排列规整，部分心肌细胞内可见线粒体增生、肿胀，少部分心肌细胞水肿，肌原纤维间距增宽，肌浆网扩张，与对照组相比心肌变性坏死和肌间血管充血明显改善(图10)。

3、脑组织病理学变化  病理常规形态学：对照组蛛网膜下腔血管及脑小血管扩张淤血，部分区域神经元较多比例可见嗜酸性坏死(可达50～80％)，局灶神经细胞水肿；服药组神经元发生嗜酸性坏死的比例似有降低(40～50％)，局灶神经细胞水肿。提示用药可较明显改善高原缺氧条件下大鼠的脑组织淤血和坏死。超微病理形态学：对照组脑组织内细胞间及细胞内水肿，毛细血管扩张，内皮细胞部分水肿变性，偶见坏死，小血管周围明显水肿，部分神经细胞变性，胞浆内线粒体明显肿胀，部分神经细胞高度肿胀崩解(图11)；服药组脑组织内轻度细胞间及细胞内水肿，毛细血管扩张，内皮细胞可见水肿变性，神经细胞变性不明显，与对照组相比脑水肿和神经细胞变性明显改善(图12)。

4、肝组织病理学变化  病理常规形态学；对照组小叶结构存在，肝窦扩张，汇管区小静脉淤血，部分肝细胞轻度水肿，局灶肝细胞点状坏死，汇管区有少量淋巴、单核细胞浸润；服药组小叶结构存在，部分肝细胞轻度水肿，小灶状肝细胞点状坏死，汇管区少量淋巴、单核细胞浸润。提示用药可较明显改善高原缺氧条件下大鼠的肝组织淤血。超微病理形态学：对照组肝细胞水肿，胞浆疏松网化，线粒体肿胀，溶酶体和粗面内质网数量多，部分肝细胞内可见髓样小体，部分标本可见肝细胞点灶状溶解坏死(图13)；服药组肝细胞水肿明显缓解，细胞内溶酶体减少，线粒体仍可见肿胀，糖原增多，肝窦扩张减轻，与对照组相比肝细胞变性和肝窦淤血均明显改善(图14)。

5、肾组织病理学变化  病理常规形态学：对照组肾小球毛细血管明显淤血，肾球囊腔减小，较多肾小管细胞水肿，肾间质小血管明显淤血，肾间质可见小灶状出血及少量淋巴细胞浸润(图15)；服药组肾小球毛细血管淤血，肾小管细胞水肿，肾间质可见少量淋巴细胞浸润。提示用药可较明显改善高原缺氧条件下大鼠的肾皮质小灶状出血和淤血水肿(图12)。超微病理形态学：对照组肾小球毛细血管腔明显扩张，充满多量红细胞，上皮细胞明显肿胀，部分崩解，系膜区偶见淋巴细胞浸润，肾小管上皮细胞明显肿胀，基地部皱褶明显减少，腔缘微绒毛明显减少以至部分消失：服药组肾小球毛细血管腔轻度扩张，充满多量红细胞，上皮细胞肿胀，系膜区偶见淋巴细胞浸润，与对照组相比肾小球淤血、肾小管上皮变性明显改善。

6、脾组织病理学变化  病理常规形态学：对照组与服药组相比无明显变化；超微病理形态学：对照组红髓内可见大量红细胞，窦组织细胞肿胀；服药组仅见窦组织细胞肿胀，余未见明显病变，与对照组相比脾淤血明显改善。

                          讨论

上述动物实验表明：对照组7只大鼠的心、肝、脾、肺、肾、脑均可见高原缺氧性普通和超微病理改变，包括毛细血管充血、实质细胞变性以至坏死、亚细胞结构破坏。其中以肺脏变化最明显，其次是心、脑、肾和肝，脾脏变化最轻。DSP干预组7只大鼠改变则明显轻微，损害越严重的器官组织改善越明显。表明：DSP能直接预防、改善高原低氧条件下大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑的缺氧性病理损害。

另外，本发明还通过探讨该药物组合物对血液生物化学物质的影响，从另一侧面阐述其治疗和预防高原低氧症的机制。

    复方丹参滴丸对于高原低氧症人群生物化学物质的影响

                       材料与方法

1、海拔  青藏线格拉段工程施工沿线，海拔4700～5072m，大气压为56.40～53.28Kpa，氧分压为12.03～11.16Kpa，平均海拔500m。

2、对象  按规定标准健康体检(分别在平原和海拔2800m基地两次体检包括心电图均正常者)后进驻现场的施工人员131人，均为男性。排除了心肺疾病、血压异常史等。分组：口服DSP组(服药组，于进入现场当日开始口服由天津天士力制药股份有限公司提供的DSP每次0.25g，每日3次至受试结束)30人和平行对照组101人。两组在基地体检结果一般情况基线值具有良好的齐同性(表6)。

表6  服药组和对照组一般情况均衡性检验^※

    指  标    服药组(n＝30)    均值±标准差  对照组(n＝101)  均值±标准差t    p  年龄(岁)  身高(cm)  体重(kg)  收缩压(mmHg)  舒张压(mmHg)  氧饱和度(％)  心率(次/分)  33.80±8.70  168.49±6.34  65.33±9.34  118.62±14.84  76.45±11.69  91.80±2.88  87.45±14.45  32.63±8.21  169.44±4.85  64.09±8.27  119.03±13.24  76.52±13.82  91.65±3.01  86.95±13.76  0.676  -0.875  0.696  -0.145  -0.025  0.242  0.173  ＞0.05  ＞0.05  ＞0.05  ＞0.05  ＞0.05  ＞0.05  ＞0.05

^※进入高原海拔、季节、高原暴露时间、劳动强度及生活条件两组相同

3、检测：受试人员进入现场后于2M～3M时早晨空腹采取肘静脉血两组同步检测。内源性气体信号分子测定：血清中硫化氢(H₂S)采用敏感硫电极法测定，以Na₂S作标准曲线，计算出血清中H₂S的浓度，采用Griess法测定血清一氧化氮(NO)，以亚硝酸盐作标准曲线，计算出血清中NO的含量^[2]；无机盐与微量元素测定：采用电感耦合等离子体发射光谱法测定血清(Cu)、铁(Fe)、锌(Zn)、钙(Ca)、镁(Mg)、硒(Se)、钠(Na)、钾(K)、锰(Mn)等9种元素水平^[3]；五项内分泌性激素催乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)采用加拿大BIOCHEMIMMUNOSYSTEMS公司提供的BIOZYME 1型磁酶免仪及试剂测定；瘦素(Lep)采用DFM-96型16管放射免疫γ计数器及北京北方所提供的磁酶免试剂盒测定。全部由专机专人操作。

4、统计处理  采用SPSS of windows 11.0版软件包完成，实验数据均以X±S表示，两组间采用t检验，相关关系采用偏相关分析，P＜0.05认为具有统计学差异。

                                         结果

1、复方丹参滴丸对17项生化指标的影响  结果显示与对照组比较差异有统计意义的指标为：DSP组的血清含量均值H₂S、E2、Lep各提高20.43％、47.86％、35.82％，Cu、Fe各减少12.59％、31.37％。提示DSP能影响这几种化学物质的血清含量(表7)。

2、复方丹参滴丸对高原习服水平的影响  结果显示与对照组比较差异有统计意义的指标为：DSP组的sBP均值减少8.24mmHg(经统计高原高血压患病率比对照组减少的10.43％，p＜0.05)，HR均值减少7.48次/分(经统计窦性心动过速者减少12.36％，p＜0.01)，心电图缺血者减少69.22％(DSP组为10.26％，对照组为33.33％，p＜0.01)。表明DSP能提高高原习服水平(表8)。

3、相关分析  H₂S、NO与sBP、dBP均呈正相关(均p＜0.01)；Lep与NO、Zn、LH、E₂均呈正相关，与Cu、Fe、T均呈负相关(p＜0.05或p＜0.01)：Cu与Fe呈正相关(p＜0.05)，与Mg呈负相关(p＜0.01)：Zn与Ca、Mg、PRL、FSH、SpO₂均呈正相关(均p＜0.05)；组别与H₂S、E₂、Lep均呈正相关与Fe、sBP、心电图缺血、HR均呈负相关。表明服药组血清含量均值H₂S、E2、Lep的提高、Fe的减少、sBP、HR及心电图缺血率的降低与DSP密切相关；一些生化指标间存在着相关关系(表4)。

表7    服药组与对照组17项生化指标比较

  指  标    服药组(n＝30)    均值±标准差    对照组(n＝101)    均值±标准差  t  p  H₂S(umol/l)  NO(umol/l)  Cu(ug/ml)  Fe(ug/ml)  Zn(ug/ml)  Ca(ug/ml)  Mg(ug/ml)  Se(ug/ml)  Na(mmol/ml)  K(mmol/ml)  Mn(ug/ml)  PRL(mIU/ml)  FSH(mIU/ml)  LH(mIU/ml)  E₂(pg/ml)  T(ng/ml)  Lep(ng/ml)    53.22±11.88    36.48±10.29    1.25±0.2l    1.75±0.54    1.23±0.28    114.72±13.34    24.53±2.26    0.06±0.013    136.60±1.89    3.74±0.23    0.0020±0.0005    216.20±65.00    4.80±1.66    2.45±1.46    10.72±6.53    4.95±2.73    3.82±1.41    44.19±12.67    31.77±12.62    1.43±0.44    2.55±1.07    1.17±0.34    144.96±17.05    25.14±2.05    0.07±0.060    136.84±1.62    3.85±0.30    0.0020±0.0008    222.23±73.70    4.82±2.17    2.32±0.95    7.25±3.64    5.08±2.22    2.68±0.84  3.474  -0.292 -2.092            3.737   5.466 0.001  0.038 0.000           0.000  0.000

表8  服药组与对照组在海拔5000m习服指标变化及比较

  组别  sBP(mmHg)  dBP(mmHg)  HR(b/min)  SpO₂(％)  缺血(赋值)  服药组  对照组  T  P  126.22±18.52  134.46±20.15  -2.002  ＜0.05  90.08±17.24  92.41±15.16  -0.7159  ＞0.05  88.13±16.24  95.61±14.81  -2.375  ＜0.05  78.11±5.96  76.31±7.72  1.176  ＞0.05  1.10±0.31  1.33±0.47  -2.714  ＜0.01

表9  组别与H₂S、Fe、E₂、Lep、sBP及心电图缺血偏相关分析综合结果

  H₂S  Fe  E₂  Lep  sBP  缺血  HR  组别  0.2485  (78)  P＝0.026  -0.3080  (108)  P＝0.001  0.3114  (116)  P＝0.001  0.4117  (43)  P＝0.005  -0.2194  (116)  P＝0.017  -0.270  (125)  p＝0.002  -0.2162  (116)  p＝0.019

(Cofficient/D.F/2-tailed significance)

                                  讨论

上述结果表明：复方丹参滴丸对血液电解质无影响，能下调公认的升压元素铜和铁，上调降压、扩血管、心肌保护、调节氧代谢等多种作用的硫化氢、代谢调节及与性激素、微量元素有密切关系的循环激素瘦素以及抑制血红蛋白生成和低氧习服的重要激素雌二醇。提示复方丹参滴丸对内源性气体信号分子、部分微量元素、性激素及瘦素具有代谢调节作用，这可能是DSP干预高原低氧性病理生理改变、防治高原性疾病的又一重要作用机制。

                                 附图说明

图1光镜下对照组实验动物心脏低氧病理形态学的影响；

图2光镜下复方丹参滴丸治疗组对实验动物心脏低氧病理形态学的影响；

图3电镜下对照组实验动物心脏低氧病理形态学的影响；

图4电镜下复方丹参滴丸治疗组对实验动物心脏低氧病理形态学的影响；

图5对照组肺组织病理学变化；

图6肺组织病理学变化；

图7对照组超微病理形态学变化；

图8复方丹参滴丸治疗组超微病理形态学变化；

图9对照组心肌组织病理学变化；

图10复方丹参滴丸治疗组心肌组织病理学变化；

图11对照组脑组织病理学变化；

图12复方丹参滴丸治疗组脑组织病理学变化；

图13对照组肝组织病理学变化；

图14复方丹参滴丸治疗组肝组织病理学变化

图15对照组肾组织病理学变化；

图16复方丹参滴丸治疗组肾组织病理学变化；

                                     具体实施方式

下面列举制备方面的实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有限制。

实施例一

1.配方用量

丹参41.06g    三七8.03g    冰片0.46g

辅料聚乙二醇-6000  18g

制成1000粒滴丸

2.丹参、三七的提取

取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.32～1.40的浸膏。

3.产品的制备

取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85～90℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。

产品的特征

产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。

产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。

实施例二

1.配方用量

丹参31.12g    三七9.21g    冰片0.50g

辅料聚乙二醇-6000  20g

制成1000粒滴丸

2.丹参三七的提取、产品的制备和特征同实施例一。

实施例三

1.配方用量

丹参59.36g    三七6.38g    冰片0.34g

辅料聚乙二醇-6000  21g

制成1000粒滴丸

2.丹参三七的提取、产品的制备和特征同实施例一。