含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备方法

摘要

本发明公开了含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺。包含异丙酚及局麻药为有效药物成分，在每1000ml注射剂中含有：异丙酚1000－20000mg，普鲁卡因50－50000mg，或利多卡因50－50000mg，或丙胺卡因50－50000mg，或布比卡因50－50000mg，或甲哌卡因50－50000mg或罗哌卡因50－50000mg，每1000ml含注射用精制植物油0－200000mg；乳化剂50－600000mg；等渗调节剂200－5000mg；抗氧剂50－10000mg；pH调节剂调pH值至6.0～9.0；注射用水适量。该制剂具有异丙酚作为一种新型静脉全麻药的许多突出的优点。另一方面，局麻药的加入，显著地降低了普通异丙酚乳剂注射时的疼痛发生率及疼痛的程度。提高了患者的顺应性，拓宽了其临床应用前景，是一种安全、有效的静脉注射全麻药。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺。

背景技术

异丙酚，即2，6-二异丙基苯酚，是一种新型的全身静脉注射麻醉药。它具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、不留后遗症、适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉等)、剂量易于掌握等优良特性。

自1977年发现其麻醉活性以来，在制剂方面开展了很多研究，并得到了越来越广泛的临床应用。异丙酚的药效学研究表明，可能由于胃肠道破坏所致，异丙酚口服给药无活性。目前，国内外临床应用的剂型多为注射乳剂，如英国捷利康公司生产的脂肪乳剂(得普利麻)等。但异丙酚乳剂有一个突出的缺点，就是注射时疼痛发生率较高，患者顺应性较差。近来有关减轻异丙酚注射疼痛程度，降低疼痛发生率的研究也较多。临床上采取的相应策略较多，主要包括两个方面：一是对注射部位、注射液的温度、注射速度、注射器的材质等影响因素的研究，所取得的效果不够理想；另一方面，就是采用联合用药，在用药前，将异丙酚乳剂和某些药物混合使用，通常联合应用的有利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、芬太尼、阿托品等。根据临床用药筛选，利多卡因等局麻药是一类和异丙酚混合使用的理想药物，但临床前的混合等操作又增加了药物被污染的几率，并且药物浓度难以掌握。

发明内容

本发明目的在于提供含有含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺。

本发明提供了复方脂肪乳剂的制备方法，并将乳液粒径控制在0.1-0.8微米；提供了复方亚微乳、微乳的制备方法，并将粒径控制在理想的范围内；提供了注射用复方制剂的制备方法。上述复方制剂包括异丙酚、局麻药(普鲁卡因或利多卡因或丙胺卡因或布比卡因或甲哌卡因或罗哌卡因)、精制植物油、乳化剂(包括辅助乳化剂)、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂等。其特征在于：以上药理组分可制备成复方脂肪乳剂、复方亚微乳剂、复方微乳剂及注射用复方制剂。复方脂肪乳剂每1000mL含：异丙酚1000-20000mg，局麻药50-50000mg，精制植物油10-200000mg，乳化剂50-50000mg，甘油200-50000mg，抗氧剂50-10000mg，pH调节剂调pH至6.0～9.0，余为注射用水，乳液粒径范围应在0.1-0.8微米，最好小于0.5微米。在上述乳液的基础上，除去精制植物油，改变相应乳化剂的用量，即可制备复方亚微乳剂，其特征在于：每1000mL含异丙酚1000-10000mg、局麻药50-50000mg、乳化剂50-10000mg、辅助乳化剂10000-600000mg、甘油200-50000mg、抗氧剂50-10000mg、pH调节剂调pH至6.0～9.0，余为注射用水，乳液粒径范围应在0.1-0.5微米。增减相应组分，改变油水相的比例，可制备复方微乳剂，其特征在于：每1000mL含异丙酚1000-10000mg、局麻药50-50000mg、乳化剂50-10000mg、辅助乳化剂10000-600000mg、甘油200-50000mg、pH调节剂调pH至6.0～9.0，余为注射用水，乳液粒径范围应在0.2微米左右。在上述乳液的基础上，加入甘露醇、乳糖可制备注射用复方制剂，其特征在于：每1000mL含异丙酚1000-20000mg、局麻药50-50000mg、甘露醇5000-300000mg、乳糖10000-300000mg。复方异丙酚乳剂(包括：复方脂肪乳剂、复方乳剂、复方亚微乳剂、复方微乳剂)的制备工艺，其特征在于：(1)取处方量的乳化剂、异丙酚和适量溶剂，加热至45-80℃，使其溶解混匀；取处方量的利多卡因、等渗调节剂、抗氧剂和适量溶剂混溶，亦加热至45-80℃。(2)将(1)中所得的液体，混匀，经组织捣碎机分散，每分钟20000转，三分钟，重复三次。(3)加入其它组分及适量预热至45-80℃注射用水，过高压乳匀机，反复三次，取样，显微镜下观察粒径，至乳液粒径符合要求时停止。(4)过滤，灌装，充N₂，封口，灭菌，编号，得产品。注射用复方制剂的制备包括以下步骤：在复方乳剂的基础上加入处方量的甘露醇和乳糖，冷冻干燥，收集内容物即可。

本发明复方制剂的优先组分为：在每1000ml注射剂中含有

异丙酚                    10000mg

普鲁卡因                  2000mg

或利多卡因                2000mg

或丙胺卡因                2000mg

或布比卡因                2000mg

或甲哌卡因                2000mg

或罗哌卡因                2000mg

其特征还在于：每1000mL含注射用精制植物油100000mg；乳化剂(包括辅助乳化剂)50-600000mg；等渗调节剂200-5000mg；抗氧剂50-10000mg；pH调节剂调pH至6.0～9.0；(注射用复方制剂含甘露醇5000-300000mg、乳糖10000-300000)注射用水适量。

溶剂选自下列：乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一种或一种以上的混合物。

注射用植物油是选自下列：大豆油、芝麻油、藏红花油、花生油、玉米油中的一种或一种以上的混合物。

大豆油选自下列：长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯中的一种或一种以上的混合物。

乳化剂选自下列：卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、(脱氧)胆酸钠、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、聚己二醇、1，2-丙二醇、Drewmulse中的一种或一种以上的混合物。

等渗调节剂选自下列：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一种或一种以上的混合物。

pH调节剂选自下列：盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸、缓冲剂如磷酸二氢钠与磷酸氢二钠中的一种或一种以上的混合物。

抗氧剂选自下列：维生素E、维生素C、半胱氨酸、蛋氨酸中的一种或充氮气。

本发明的优点在于：

异丙酚作为一种新型静脉注射全麻药，其疗效确切，用药安全。异丙酚脂肪乳剂应用较早，技术成熟。在脂肪乳剂的基础上加入局麻药制得的复方制剂，经药效学实验证明能显著减轻注射时患者的疼痛，降低疼痛发生率。

复方异丙酚微乳剂和亚微乳剂，不仅具有减轻疼痛的作用，而且由于乳液中粒子较小(微乳透明，粒径在0.2微米左右；亚微乳呈半透明，粒径比微乳液粒径稍大)，乳剂物理稳定性好，解决了乳剂稳定性不好的难题。

注射用复方制剂的制备，更进一步解决了制剂的稳定性问题，同时方便产品的储存与流通。

局麻药的加入，起到减轻注射疼痛的作用。同时，所用局麻药均疗效准确，临床上相关用药经验丰富，且其价格较低，所以将异丙酚与其做成复方后，制剂的成本并没有明显上升。以上的效果均经试验证明，确有实际效果。

具体实施方式：

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1(复方异丙酚脂肪乳剂)：(1)取蛋黄卵磷脂20g，精制大豆油150g，异丙酚10g，预热至80℃搅拌，混匀。(2)取聚乙二醇50g，甘油20g，盐酸利多卡因2g及适量注射用水预热至80℃搅拌，混匀。(3)将(2)加入(1)中，边加边搅拌，经组织捣碎机分散，每分钟20000转，三分钟，重复三次。(4)加适量预热至80℃注射用水至全量1000ml，过高压乳匀机，反复三次，取样，显微镜下观察粒径，至乳液粒径符合要求时停止。(5)过滤，灌装，充N₂，封口，灭菌，编号，得产品。

实施例2(复方异丙酚亚微乳剂)：(1)取蛋黄卵磷脂15g，异丙酚10g，预热至80℃搅拌，混匀。(2)取1，2-丙二醇100g，泊洛沙姆20g，甘油25g，盐酸利多卡因1g及适量注射用水预热至80℃搅拌，混匀。(3)将(2)加入(1)中，边加边搅拌，经组织捣碎机分散，每分钟20000转，三分钟，重复三次。(4)加适量预热至80℃注射用水至全量1000ml，过高压乳匀机，反复三次，取样，显微镜下观察粒径，至乳液粒径符合要求时停止。(5)过滤，灌装，充N₂，封口，灭菌，编号，得产品。

实施例3(复方异丙酚微乳剂)：(1)取异丙酚10g，V_E 2g，预热至80℃搅拌，混匀。(2)取1，2-丙二醇500g，泊洛沙姆30g，甘油15g，盐酸利多卡因5g及适量注射用水预热至80℃搅拌，混匀。(3)将(2)加入(1)中，边加边搅拌，经组织捣碎机分散，每分钟20000转，三分钟，重复三次。(4)加适量预热至80℃注射用水至全量1000ml，过高压乳匀机，反复三次，取样，显微镜下观察粒径，至乳液粒径符合要求时停止。(5)过滤，灌装，充N₂，封口，灭菌，编号，得产品。

实施例4(注射用复方制剂)：(1)取异丙酚20g，蛋黄卵磷脂12g，泊洛沙姆40g，盐酸利多卡因30g及适量注射用水预热至80℃搅拌，混匀，经组织捣碎机分散，每分钟20000转，三分钟，重复三次。加入甘露醇30g，乳糖20g，搅拌至混合均匀。过高压乳匀机，反复三次，0.22μm滤膜过滤，灌入西林瓶，冷冻干燥。