用于治疗胃病的含有抗溃疡药和粘膜保护剂的药物组合物

摘要

本发明涉及用于治疗胃肠疾病的含有作为活性组分的抗溃疡药Ilaprazole和作为粘膜保护剂的铋化合物的口服药物组合物。更具体地，本发明涉及用于治疗胃肠疾病的含有作为活性组分的Ilaprazole和选自如下一组的铋化合物的口服药物组合物：胶体次柠檬酸铋(CBS)、铝酸铋、碱式碳酸铋、柠檬酸铋、没食子酸铋、硝酸铋、酒石酸铋及它们的任意组合。与有其它粘膜保护剂的常规药物组合物相比，即使使用微量的活性组分，本发明的组合物也能发挥与常规药物组合物相同或更高的抗溃疡作用，并从而提供益处，如与活性组分连续给予相关的副作用的降低和通过在可耐受副作用的范围内增加活性组分的量而在短时间内发挥所希望的治疗作用的能力。

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗胃肠疾病的含有作为活性组分的抗溃疡药Ilaprazole和作为粘膜保护剂的铋化合物的口服药物组合物。

更具体地，本发明涉及用于治疗胃肠疾病的含有作为活性组分的Ilaprazole和选自如下一组的铋化合物的口服药物组合物：胶体次柠檬酸铋(CBS)、铝酸铋、碱式碳酸铋、柠檬酸铋、没食子酸铋、硝酸铋、酒石酸铋及它们的任意组合。与有其它粘膜保护剂的常规药物组合物相比，根据本发明的治疗胃肠疾病的口服药物组合物对由各种物质引起的溃疡具有极高的抗溃疡功效。因此，即使使用微量的活性组分，本发明的组合物也能发挥与常规药物组合物相同或更高的抗溃疡作用，并从而提供益处，如与活性组分连续给予相关的副作用的降低和通过在可耐受副作用的范围内增加活性组分的量而在短时间内发挥所希望的治疗作用的能力。

背景技术

Ilaprazole，一种抗溃疡药，为下式1所表示的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物。该化合物为由本发明的发明人开发的新型化合物，如本领域公知的奥美拉唑和兰索拉唑一样作为质子泵抑制剂(PPI)起作用。关于这一化合物，产品专利的申请目前在26个国家包括韩国、日本、美国和11个欧洲国家或在审或已经授权。

                           (式1)

已报道Ilaprazole对于治疗溃疡，与现有的PPI剂相比，显示优异的治疗能力并显著地降低副作用。

同时，粘膜保护剂如铋化合物、硫糖铝和米索前列醇作为辅助剂已用于治疗胃肠疾病和失调。对于患有严重溃疡的患者，有时在处方中将这些粘膜保护剂与酸分泌抑制剂组合。

作为广泛和深入地对由Ilaprazole和粘膜保护剂组合给予对溃疡治疗能力的调查和研究的结果，本发明的发明人发现Ilaprazole和铋化合物组合给予比任何其它组合给予发挥显著更高的治疗溃疡效能，并且使用小剂量的活性组分能够产生与常规药物组合物相当的溃疡治疗功效。

发明内容

因此，由于上述问题进行了本发明，本发明的目的是提供包含抗溃疡药和作为粘膜保护剂的铋化合物的口服药物组合物，其对于治疗胃肠疾病和失调具有极其优异的治疗作用。

通过下面描述的本发明能实现这一目的和其它目的。

具体实施方式

根据本发明的含有抗溃疡药和粘膜保护剂的口服药物组合物包含作为活性组分的Ilaprazole和作为粘膜保护剂的铋化合物。

在治疗或预防胃肠疾病或失调中，所述口服药物组合物可同时、分别或序贯使用。

铋化合物可以选自如下一组：胶体次柠檬酸铋(CBS)、铝酸铋、碱式碳酸铋、柠檬酸铋、没食子酸铋、硝酸铋、酒石酸铋以及它们的任意组合。

包含的铋化合物的量以组合物总重量计可以在30至98重量％的范围内。

药物组合物可以包含以组合物总重量计0.01至60重量％的作为活性组分的Ilaprazole、30至98重量％的铋化合物和1至70重量％的辅助剂。

铋化合物可以是胶体次柠檬酸铋。

口服药物组合物可以是片剂形式。

口服药物组合物可以是胶囊剂形式。

口服药物组合物可以是溶液形式。

根据本发明的铋化合物包括但不限于胶体次柠檬酸铋、铝酸铋、碱式碳酸铋、柠檬酸铋、没食子酸铋、硝酸铋和酒石酸铋。这些铋化合物可以单独或以它们的任意组合给予。

包含的根据本发明的铋化合物的量以组合物的总重量计为30至98重量％。当铋化合物的含量小于30重量％时，铋化合物对溃疡没有治疗作用。相反，当铋化合物的含量大于98重量％时，与加入的铋化合物少于98％相比，对溃疡的治疗效果没有显著性差异。

组合物优选包含以该组合物总重量计40至97重量％的根据本发明的铋化合物，且更优选45至96重量％。

根据本发明的治疗胃肠疾病的药物组合物是即使使用少量的活性组分，也表现与常规的药物组合物相当的抗溃疡效果的组合物，并因此能有利地降低与连续给予活性组分相关的副作用，或者能够通过在可耐受的副作用的限度内增加所用的活性组分的量而在短时间内发挥治疗作用。

根据本发明的作为活性组分的抗溃疡药Ilaprazole可以是外消旋物或对映体或其药学可接受的盐形式。尽管对Ilaprazole的量没有特别的限制，不过Ilaprazole可以以相对于组合物总重量的0.01到60重量％的量使用，这取决于待治疗患者的治疗目的。

根据本发明的抗溃疡药Ilaprazole可以通过本领域已知的常规方法制成片剂、胶囊剂和溶液。关于这一点，所用的辅助剂的量可以随所用的活性组分和粘膜保护剂的量而调整。辅助剂的量没有特别的限制，不过其含量以组合物总重量计可以为1至70重量％。

根据本发明的辅助剂选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及它们的任意组合。

可用于本发明的赋形剂选自如下一组：微晶纤维素(如AvicelPH101和PH102)、乳糖、淀粉、磷酸氢钙(CaHO₄P)、硬硅酐以及它们的任意组合，但不限于此。

能用于本发明的粘合剂选自如下一组：聚乙烯吡咯烷酮(如K-30、K90和聚乙烯聚吡咯烷酮(Crosspovidone))、浆糊、羟丙基纤维素(如HPC-SL、HPC-M和HPC-LF)、羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素以及它们的任意组合，但不限于此。

崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联甲羧纤维素、羧甲基纤维素钙(Ca-CMC)以及它们的任意组合。

润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石及其混合物。

实施例

现在，将参考下面的实施例和比较例更加详细地描述本发明。提供的这些实施例和比较例仅仅是为了例证本发明，不应该曲解为限制本发明的范围和实质。

实施例1和2

分别地，将20mg/kg(大鼠)胶体次柠檬酸铋(CBS)与3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物A(实施例1)，将20mg/kg(大鼠)胶体次柠檬酸铋(CBS)与1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物B(实施例2)。

比较例1到10

分别地，将150mg/kg(大鼠)硫糖铝与3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物C(比较例1)，将50μg/kg(大鼠)米索前列醇与3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物D(比较例2)。

分别地，将20mg/kg(大鼠)胶体次柠檬酸铋(CBS)与10mg/kg(大鼠)奥美拉唑混合以制备组合物E(比较例3)，将150mg/kg(大鼠)硫糖铝与10mg/kg(大鼠)奥美拉唑Ilaprazole混合以制备组合物F(比较例4)，并且将50μg/kg(大鼠)米索前列醇与10mg/kg(大鼠)奥美拉唑混合以制备组合物G(比较例5)。

分别地，将150mg/kg(大鼠)硫糖铝与1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物H(比较例6)，并将50μg/kg(大鼠)米索前列醇与1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制备组合物I(比较例7)。

分别地，将20mg/kg(大鼠)胶体次柠檬酸铋与3mg/kg(大鼠)奥美拉唑混合以制备组合物J(比较例8)，将150mg/kg(大鼠)硫糖铝与3mg/kg(大鼠)奥美拉唑混合以制备组合物K(比较例9)，并且将50μg/kg米索前列醇和3mg/kg(大鼠)奥美拉唑混合以制备组合物L(比较例10)。

实验例

检查了Ilaprazole、奥美拉唑以及实施例1和2和比较例1至10的组合物A到L给药分别对乙醇诱导的溃疡、消炎痛诱导的溃疡和应激诱导的溃疡的溃疡治疗效能。

致溃疡剂诱导的大鼠胃损伤的程度显示在下表1中。从下面的公式能计算给予Ilaprazole、奥美拉唑以及实施例和比较例分别制备的组合物A到L的溃疡抑制百分率。

[溃疡抑制(％)＝(对照UI-治疗组UI)/对照UI×100]

           表1

  得分  症状  2  轻微出血  4  严重出血  6  轻微溃疡  8  严重溃疡  10  溃疡穿孔

实验结果表示为均值±S.E。统计学显著性检验使用Student′s t检验。分别确定单独给予组(Ilaprazol和奥美拉唑)和对照组之间，以及组合给予组和相应的单独给予组之间的显著性存在与否。

实验例1：Ilaprazole或奥美拉唑与粘膜保护剂组合使用对乙醇诱导的溃疡的抗溃疡作用

检查了Ilaprazole或奥美拉唑与粘膜保护剂胶体次柠檬酸铋(CBS)、硫糖铝或米索前列醇组合给予对乙醇诱导的胃溃疡(Robert A.，Northam J.E.：Cryoprotection by prostaglandins in rat，Gastroenterology77：433-443，1979)的抗溃疡功效。

本研究包含9组大鼠，每组由10只雄性SD大鼠(8周龄)组成。动物禁食24小时，不限制水的摄取。口服给予禁食动物Ilaprazole(3mg/kg)、奥美拉唑(10mg/kg)和实施例1和比较例1至5制备的组合物。测试药物给予30分钟后，每只动物接受口服给予的100％乙醇1ml。1小时后，通过颈部脱臼处死动物，并将它们的胃取出。然后，将10ml 4％福尔马林注入取出的胃中，然后放置30分钟。在流水下将胃沿大弯(胃大弯)切开并测量溃疡程度。结果显示在下表2中。

                             表2

  给予组  动物数  溃疡指数  (UI)  溃疡抑制  (％)  对照  10  6.30±0.3  -  Ilaprazole  3mg/kg  10  4.40±0.2^**  30.16  组合物A  (实施例1)  10  2.30±0.3^##  63.49  组合物C  (比较例1)  10  3.70±0.3  41.27  组合物D  (比较例2)  10  2.90±0.2^##  53.97  奥美拉唑  10mg/kg  10  4.70±0.4^*  25.40  组合物E  (比较例3)  10  3.90±0.4  38.10  组合物F  (比较例4)  10  4.20±0.3  33.33  组合物G  (比较例5)  10  3.20±0.4^#  49.21

*表示与对照相比存在显著性差异(p＜0.05)。

**表示与对照相比存在显著性差异(p＜0.01)。

#表示与单独给予组相比存在显著性差异(p＜0.05)。

##表示与单独给予组相比存在显著性差异(p＜0.01)。

从表2可见，与对照相比，Ilaprazole(3mg/kg)或奥美拉唑(10mg/kg)给予组表现对乙醇诱导的溃疡的显著的溃疡抑制，分别为30.16％(p＜0.01)和25.40％(p＜0.05)。另外，粘膜保护剂的组合给予组与Ilaprazole或奥美拉唑单独给予组相比，硫糖铝联合给予组(比较例1和4)在乙醇诱导的溃疡的溃疡抑制中未表现出显著性，而米索前列醇联合给予组(比较例2和5)在溃疡抑制中表现出显著性差异。同时，当与Ilaprazole组合给予(实施例1)时，胶体次柠檬酸铋表现高的63.49％(p＜0.01)的溃疡抑制，但是当与奥美拉唑组合给予(比较例3)时，没有观察到这种高的溃疡抑制作用。

实验例2：Ilaprazole或奥美拉唑与粘膜保护剂组合使用对消炎痛诱导的溃疡的抗溃疡作用

检查了Ilaprazole或奥美拉唑与粘膜保护剂胶体次柠檬酸铋(CBS)、硫糖铝或米索前列醇组合给予对消炎痛诱导的胃溃疡(Lipmann W：Inhibition of indomethacin-induced gastric ulceration inrats，Prostaglandins 7：1-10，1974)的抗溃疡功效。

本研究包含9组大鼠，每组由10只雄性SD大鼠(8周龄)组成。动物禁食24小时，不限制水的摄取。然后分别口服给予禁食动物Ilaprazole(1mg/kg)、奥美拉唑(3mg/kg)和实施例2和比较例6至10制备的组合物。测试药物给予30分钟后，每只动物接受口服给予消炎痛(30mg/kg/5ml)。5小时后，通过颈部脱臼处死动物，并将它们的胃取出。然后，将10ml 4％福尔马林注入取出的胃中，然后放置30分钟。在流水下将胃沿大弯(胃大弯)切开并测量溃疡程度。结果显示在下表3中。

                             表3

  给予组  动物数  溃疡指数  (UI)  溃疡抑制  (％)  对照  10  6.00±0.5  -  Ilaprazole  1mg/kg  10  2.90±0.3^**  51.67  组合物B  (实施例2)  10  1.10±0.2^##  81.67  组合物H  (比较例6)  10  2.60±0.2  56.67  组合物I  (比较例7)  10  2.30±0.2  61.67  奥美拉唑  3mg/kg  10  3.50±0.2^**  41.67  组合物J  (比较例8)  10  3.00±0.3  50.00  组合物K  (比较例9)  10  3.40±0.3  43.33  组合物L  (比较例10)  10  2.90±0.4  51.67

**表示与对照组相比存在显著性差异(p＜0.01)。

##表示与单独给予组相比存在显著性差异(p＜0.01)。

从表3可以看出，与对照相比，Ilaprazole(1mg/kg)或奥美拉唑(3mg/kg)给予组表现对消炎痛诱导的溃疡的显著的溃疡抑制，分别为51.67％(p＜0.01)和41.67％(p＜0.01)。另外，粘膜保护剂的组合给予组与Ilaprazole或奥美拉唑单独给予组相比，硫糖铝(比较例6和9)或米索前列醇(比较例7和10)联合给予组在消炎痛诱导的溃疡的溃疡抑制中未表现出显著性。同时，当与Ilaprazole组合给予(实施例2)时，胶体次柠檬酸铋表现高的81.67％(p＜0.01)溃疡抑制，但是当与奥美拉唑组合给予(比较例8)时，没有观察到这种高的溃疡抑制作用。

实验例3：Ilaprazole或奥美拉唑与粘膜保护剂组合使用对应激诱导的溃疡的抗溃疡作用

检查了Ilaprazole或奥美拉唑与作为粘膜保护剂的胶体次柠檬酸铋(CBS)、硫糖铝或米索前列醇组合给予对应激诱导的胃溃疡(RobertA.，Northam J.I.，Exertion ulcers in the rat，Am J Dig Dis 15：497-507，1970)的抗溃疡功效。

本研究包含9组大鼠，每组由10只雄性SD大鼠(8周龄)组成。动物禁食24小时，不限制水的摄取。然后分别口服给予禁食动物Ilaprazole(3mg/kg)、奥美拉唑(10mg/kg)和实施例1和比较例1至5制备的组合物A和C至G。测试药物给予30分钟后，将动物放置在应激笼子中，然后将笼子放入20℃水中。6小时后，通过颈部脱臼处死动物，并将它们的胃取出。然后，将10ml 4％福尔马林注入取出的胃中，然后放置30分钟。在流水下将胃沿大弯(胃大弯)切开并测量溃疡程度。结果显示在下表4中。

                              表4

  给予组  动物数  溃疡指数  (UI)  溃疡抑制  (％)  对照  10  6.60±0.8  -  Ilaprazole  3mg/kg  10  3.80±0.3^*  42.42  组合物A  (实施例1)  10  1.30±0.2^##  80.30  组合物C  (比较例1)  10  3.20±0.3  51.52  组合物D  (比较例2)  10  2.70±0.2^#  59.02  奥美拉唑  10mg/kg  10  4.00±0.2^*  39.39  组合物E  (比较例3)  10  3.30±0.4  50.00  组合物F  (比较例4)  10  3.60±0.3  45.45  组合物G  (比较例5)  10  3.30±0.4  50.00

*表示与对照相比存在显著性差异(p＜0.05)。

#表示与单独给予组相比存在显著性差异(p＜0.05)。

##表示与单独给予组相比存在显著性差异(p＜0.01)。

从表4可见，与对照相比，Ilaprazole(3mg/kg)或奥美拉唑(10mg/kg)给予组表现对应激诱导的溃疡的显著的溃疡抑制，分别为42.42％(p＜0.05)和39.39％(p＜0.05)。另外，粘膜保护剂的组合给予组和Ilaprazole或奥美拉唑单独给予组相比，硫糖铝联合给予组(比较例1和4)在应激诱导的溃疡的溃疡抑制中未表现出显著性，而米索前列醇联合给予组(比较例2)与Ilaprazole单独给予组相比在溃疡抑制中表现出显著性，其溃疡抑制为59.02％(p＜0.05)。同时，当与Ilaprazole组合给予(实施例1)时，胶体次柠檬酸铋表现高的80.30％(p＜0.01)的溃疡抑制，但是当与奥美拉唑组合给予(比较例3)时，没有观察到这种高的溃疡抑制作用。

根据本发明的用于治疗胃肠疾病的含有作为活性组分的抗溃疡药Ilaprazole和粘膜保护剂铋化合物的口服药物组合物即使使用少量的活性组分，也能发挥与常规的抗溃疡药相同或更高的抗溃疡作用，并从而提供优点，如与活性组分延长给予相关的副作用的降低和通过在可耐受的副作用的范围内增加活性组分的量而在短时间内发挥治疗作用的能力。

尽管本发明的优选实施方案为例证的目的已公开，不过本领域的技术人员将理解，在不偏离所附的权利要求所公开的本发明的范围和实质的前提下，各种修改、添加和替换是可能的。