一种治疗高脂血症的蒙药保利尔及其制备方法

摘要

本发明是一种药品及其制法，即一种对高脂血症具有显著疗效的蒙药保利尔及其制备工艺。高脂血症是引发血栓形成、动脉硬化、冠心病等心脑疾病的重要因素，目前，服用方便、毒副作用小、疗效显著的口服药还比较缺乏。本发明在收集整理蒙医验方的基础上，采用现代技术，以广枣，丹参，土木香，肉豆蔻，栀子，檀香，黄芪，降香，红花，三七，牛黄，麝香等为主要原料，制成蒙药保利尔。经大量实验和临床应用证明，保利尔具有行气活血、化瘀消滞、生清降浊之功效，降血脂、降低总胆固醇、甘油三脂，提升高密度脂蛋白胆固醇含量的作用比较显著，对高脂血症具有确切疗效。

说明书

技术领域  本发明是一种药品及其制法，即一种对高脂血症具有显著疗效的蒙药保利尔及其制造工艺。

背景技术  高血脂症是脂质代谢紊乱，造成血液低密度胆固醇、甘油三酯含量超标的一类疾病。随着生活水平的提高和体力劳动强度的降低，现已查明，高脂血症是引发血栓形成、动脉硬化、冠心病等心脑疾病的重要因素，患者轻则表现为胸闷、气短、心胸刺痛、眩晕、头痛，重则引发心脑血管意外，致残率和死亡率极高。随着生活水平的提高和体力劳动强度的降低，高血脂症及其引发的心脑血管病已成为多发病，常见病，对人民的健康构成极大的威胁。特别是以肉食、乳品及酒类为主要饮食的少数民族地区，心脑血管病的发病率更是居高不下，急需采取必要的措施。目前，治疗此类疾病的药物很多，可是，服用方便、毒负作用小、疗效显著的口服药还比较缺乏。蒙药历史悠久，内容丰富，是祖国医学宝库的重要组成部分，其中不乏对于心脑血管疾病具有确切疗效的药物和方剂。可是，长期以来，在西方医学迅速发展的浪潮冲击下，蒙药的宝贵内涵没有得到应有的重视和提高，许多经典理论和处方散落在民间。近年来，随着回归自然、崇尚绿色等新潮理念的形成，一贯以药膳同源、天然纯净为特点的蒙药又受到了人们的青睐，人们更希望在蒙医蒙药的宝库中寻求解决心脑血管病的途径。

发明内容  本发明的目的是提供一种对高脂血症具有显著疗效的蒙药。

为了实现上述目的，我们根据蒙医阴阳五元学说及三根七素六疾症理论，以及蒙药的五元、六味、八性、十七效理论，采用先进的现代技术和实验方法，通过广泛的收集和反复筛选，确定了蒙药保利尔的下列组分(用量为重量份)：

广枣110-120份，丹参110-120份，土木香110-120份，肉豆蔻18-30份，栀子35-45份，檀香18-30份，黄芪52-65份，降香35-45份，红花35-45份，三七35-45份，川楝子35-45份，茜草52-65份，麦冬35-45份，木香8-15份，大黄8-15份，诃子35-45份，牛黄5-12份，麝香0.5-1.8份。

上述药物的优化重量份组分是：广枣114-118份，丹参114-118份，土木香114-118份，肉豆蔻20-25份，栀子38-42份，檀香20-25份，黄芪56-60份，降香38-42份，红花38-42份，三七38-42份，川楝子38-42份，茜草56-60份，麦冬38-42份，木香10-12份，大黄10-12份，诃子38-42份，牛黄7-10份，麝香0.8-1.3份。

上述药物的最佳重量份组分是：广枣116份，丹参116份，土木香116份，肉豆蔻23份，栀子40.4份，檀香23份，黄芪58份，降香40.4份，红花40.4份，三七40.4份，川楝子40.4份，茜草58份，麦冬40.4份，木香11.5份，大黄11.5份，诃子40.4份，人工牛黄8.6份，人工麝香1.15份。

上述药物的制备方法是：将丹参、土木香加乙醇回流滤得提取液及药渣备用；把广枣、黄芪、栀子、红花、川楝子、茜草、麦冬、大黄、诃子9味与上述药渣合并，水煎煮取滤液，加入丹参、土木香提取液，浓缩成稠膏，备用；将降香、三七、肉豆蔻、檀香、大黄5味药混合粉碎成粉，与上述稠膏拌匀，与麝香、牛黄兑混均匀。

这种药物的具体制备方法是：按标准选取原料药后，将丹参、土木香饮片，加2.5-3.2倍量乙醇回流提取1.3-1.8小时，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇后，备用；把广枣、黄芪、栀子、红花、川楝子、茜草、麦冬、大黄、诃子9味与上述药渣合并，水煎煮，分次滤过，合并滤液，加入丹参、土木香提取液，浓缩成相对密度为1-1.5(75-85℃)的稠膏，备用；将降香、三七、肉豆蔻、檀香、大黄5味药混合粉碎成粉，与上述稠膏拌匀，60℃以下干燥，粉碎成细粉，与麝香、牛黄细粉兑混均匀，制粒，干燥，装入胶囊。

采用上述技术方案制成的蒙药，具有行气活血、化瘀消滞、生清降浊，在大量实验和临床实践中表现出显著的降血脂、降低总胆固醇、甘油三脂，提升高密度脂蛋白胆固醇含量的作用，对高脂血症具有确切疗效。

为了验证保利尔的疗效，内蒙古蒙药股份有限公司，进行了严格的动物实验和临床试验，其简要过程和结果如下：

一、动物实验：1、实验材料

实验动物，昆明种小鼠，体重18-22g，♂性或♀♂兼用，Wistar种大鼠，性，体重180-250g。

实验药品：保利尔胶囊0.39/粒，含量为2.9g生药/g粉，不含辅助成分，由内蒙古蒙药厂提供。

实验仪器：752型紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)SPA-4多功能血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)，LIANG100微机显示自动记录血液血浆粘度计(上海医科大学医疗仪器研制中心产)。

2、实验方法和结果

2.1保利尔胶囊对正常小鼠血清TC含量的影响

取雄性小鼠40只，随机分为4组，按表1所示剂量灌胃给药，每日1次，连续10日，对照组灌胃同体积水100ml/kg，于末次给药后禁食16h，小鼠眼眶静脉丛采血，分离血清，采用邻苯二甲醛直接显色法(1)测定血清总胆固醇(TC)含量，其结果见表1。

表1  保利尔胶囊对正常小鼠血清TC含量的影响

  组别与剂量(g/kg)  动物数  (n)  血清中TC含量(mmcl/L；±SD)  正常对照组  保利尔4.50        2.25        1.13  10  10  10  10  3.77±0.92  3.62±0.54  3.62±0.60  3.76±0.84

结果表明：保利尔胶囊对正常小鼠血清中TC含量虽有降低趋势，但无统计意义，说明保利尔胶囊在此剂量范围内对正常小鼠血清TC含量无明显影响。

2.2保利尔胶囊对蛋黄引起的高脂血症小鼠血清TC含量的影响

取雄性小鼠50只，随机分为5组，给药剂量及方法同实验2.1，于末次给药后禁食16h，除正常对照组外，其余4组均ip75％蛋黄乳剂0.5ml/只，于20h内小鼠眼眶静脉丛采血，分离血清，测其TC含量，结果见表2。

表2  保利尔胶囊对蛋黄引起的的血脂血症小鼠血清TC含量的影响

  组别与剂量(g/kg)  动物数  (n)  血清中TC含量(mmcl/L；±SD)  正常对照组  高脂模型组  保利尔4.50        2.25        1.13  10  10  10  10  10  3.77±0.92^△△△    7.92±0.98  6.79±0.83^**  5.96±1.02^***  6.26±0.92^***

表2结果表明，保利尔胶囊对高脂血症小鼠血清TC含量均有显著降低作用。

2.3保利尔胶囊对高脂血症大鼠血清脂质及高密度脂蛋白胆固醇含量的影响

取雄性大鼠40只，随机分为5组，按表3所示剂量灌胃给药，每日1次，连续20日，给药同时，除正常对照组外，其余4组均喂高胆固醇饲料。(配方：蛋黄粉10％、猪油5％、胆盐0.5％、普通饲料85％)，于末次药后禁食16h，采血分离血清测其TC含量，采用乙酰丙酮法测定血清甘油三酯(TC)含量，测其高密度脂蛋白胆固醇(HL-C)含量。结果见表3。

表3  保利尔胶囊对高脂血症大鼠血清脂质及高密度脂蛋白胆固醇含量的影响

  组别与剂量  (g/kg)  动物数  (n)  血清各种脂质含量(mmcl/L；±SD)  TC  TC  HDL-C  正常对照组  高脂模型组  保利尔4.50        2.25        1.13  8  8  8  8  8  8.48±0.81^△△△    13.56±2.74  9.50±0.95^**  9.44±0.66^**  9.57±0.55^**  2.23±0.80^△△    4.33±1.37  2.52±1.05^**  2.71±0.50^**  3.12±0.59^*  0.83±0.11^△△    0.64±0.09  0.82±0.12^**  0.90±0.08^**  0.70±0.08^*

由表3可见保利尔胶囊明显降低血清中TC和TC的含量，提高HDL-C含量。

2.4保利尔胶囊对高指血症大鼠血液流变学的影响

取雄性大鼠40只，随机分为5组，按表4所示剂量灌胃给药并造型，其方法同实验2.3，于末次药后禁食1h，以3％戊巴比妥钠麻醉大鼠(30g/kg)，经腹主动脉采血，肝素抗凝，用LLANG-100微机自动记录血液血浆粘度计测定血液流变学各项指标。见表4

表4  保利尔胶囊对高脂血症大鼠血液流变学的影响

  组别与剂量  (g/kg)  动物数  (n)  全血粘度比  血浆粘度  (比)  红细胞压积  (％)  高切值≤2S)  低切值≤0.35)  正常对照组  高脂模型组  保利尔4.50        2.25  8  8  8  8  8.52±0.72^△△△    12.51±2.63  8.48±0.99^**  9.55±0.89^*  13.81±2.60^△△    22.53±4.73  14.35±1.49^***  15.71±3.13^**  1.70±    0.07  1.92±    0.29  52.04±1.84^{△△>     56.81±1.85  56.81±1.85}  1.13  8  9.55±0.94  15.41±2.52^**  1.80±    0.19  1.74±    0.08  1.78±    0.12  52.34±1.66^***  53.07±2633^**

结果表明，保利尔胶囊显著降低高脂血症大鼠血液粘度。

2.5保利尔胶囊对大鼠血小板聚集功能的影响

取雄性大鼠40只，随机分为4组，按表5所示剂量灌胃给药，每日1次，连续20日，于末次药后禁食1h，以3％戊巴比妥钠麻醉大鼠(30g/kg)，经腹主动脉采血，制备PRP和PPP之后置SPA-4多功能血小板聚集仪，以ADP为诱导剂测定血小板聚集率(5min)。

表5  保利尔胶囊对大鼠血小板聚集功能的影响

  组别与剂量(g/kg)  动物数  (n)  5min血小板聚集率(ADP)  (％，±SD)  正常对照组  保利尔4.50  2.25  1.13  10  10  10  10  53.40±9.31  28.39±12.59^***  27.69±13.35^***  34.53±9.88^***

表5表明，保利尔胶囊显著抑制ADP诱导的血小板聚集。

2.6保利尔胶囊对小鼠凝血时间的影响

取小鼠40只，随机分为4组，给药剂量见表6，，每日1次，连续灌胃15日，于末次给药后禁食1h，按玻片法测其凝血时间，结果见表6。

表6  保利尔胶囊对小鼠血小板聚集功能的影响

  组别与剂量(g/kg)  动物数  (n)  凝血时间(min，±SD)  正常对照组  保利尔4.50        2.25        1.13  10  10  10  10  0.75±0.35  1.20±0.43^*  1.33±0.52^**  1.17±0.53^*

结果表明，保利尔胶囊显著延长小鼠凝血时间。

说明：表2-4中，△正常对照组与高脂模型组比较；*给药组与高脂模型组比较。△或*P＜0.05，△△或**P＜0.01，△△△或***P＜0.001。

二、临床试验：按照国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》进行了II期和III期临床试验。其中，期临床试验共观察200例，采用随机双盲对照试验方法。其中，保利尔试验组100例，降脂灵对照组100例。结果表明：保利尔对于高脂血症临床控制24例，显效28例，有效31例，愈显率52％，有效率83％，与对照组比较，P＜0.01。中医症候临床控制4例，显效50例，有效40例，愈显率54％，总有效率94％，与对照组比较，P＜0.01。

保利尔III期临床试验共观察400例，采用随机单盲对照试验方法。其中，保利尔试验组300例，降脂灵对照组100例。结果表明：保利尔对于高脂血症临床控制77例，显效78例，有效77例，愈显率51.7％，总有效率77.3％，与对照组比较，P＞0.05。中医症候临床控制63例，显效136例，有效73例，愈显率66.3％，总有效率90.7％，与对照组比较，P＞0.05。

在II期临床试验和III期临床试验中，分析了药品降低总胆固醇、甘油三脂，升高高密度脂蛋白胆固的醇疗效。经过检验，试验组和对照组组间无显著性差异，但试验组治疗前后自身比较，经统计学处理，P＜0.01，有非常显著性差异。说明试验药具有较好的降低总胆固醇、甘油三脂，升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。

在II期临床试验和III期临床试验中，对安全指标进行了观察，均未发现不良反应。通过对试验前后患者血、尿、便、常规、肝功能(GPT、BUN、CR)、心电图、血压、心率的检查数据的分析，均未发现毒副作用，表明该药是安全的。

具体实施方式  下面介绍一种制取保利尔胶囊的实施例。

组方：广枣116份，丹参116份，土木香116份，肉豆蔻23份，栀子40.4份，檀香23份，黄芪58份，降香40.4份，红花40.4份，三七40.4份，川楝子40.4份，茜草58份，麦冬40.4份，木香11.5份，大黄11.5份，诃子40.4份，人工牛黄8.6份，人工麝香1.15份。

选料：按标准选取上述各种原料，其中，主要检测内容为：丹参的参酮甲II_A、丹参酮II_B、隐丹参酮、丹参酸甲、丹参酸乙、原儿茶酸等。土木香的土木香内脂、菊糖等挥发油，含量为1％-2％。广枣主要掌握广枣总黄酮。肉豆蔻主要控制成分为蒎烯、桧烯、樟烯、肉豆蔻醚等挥发油，含量5％-15％。降香主要成分为-β没药烯、β-金合欢烯等挥发油。檀香含挥发油1.6％-6％，主要成分为α或β檀香醇，达90％以上，并含α或β檀香烯等倍半萜类化合物。栀子含多种环烯醚萜甙类成分，有栀子苷、羟异栀子苷等。黄芪含皂甙类多糖、黄酮类等。红花主要成分为红花苷。三七含总皂甙约12％。牛黄的主要成分为胆红素、胆酸等。麝香主要成分为麝香酮。其他药物主要通过其外观特性进行控制。

工艺选择：主要根据各种原料的有效成分及其理化性质，选用适宜的溶媒进行提取，对芳香细贵及粉性强的药材采用直接粉碎参与制粒。对丹参所含的丹参酮类成分，土木香挥发油类成分采用乙醇回流提取，亦可采用超临界萃取技术。广枣、黄芪、栀子、红花等连同丹参、土木香醇提后的药渣，主要为水溶性成分，以水煎煮提取，也可采用连续逆流超声波技术提取。为使有效成分充分提取出来，通过正交试方法确定了最佳颗粒度、溶媒数量和提取时间，保证了最佳提取效率。同时为保证产品质量，采用薄层扫描法对其中间体进行质量控制。醇提取物以相对密度1.38(55℃-60℃)时测其中所含丹参酮IIA，不得少于0.9％，水提取物以相对密度1.21(80℃-85℃)时测其中所含栀子苷不行少于0.2％。肉豆蔻、檀香、沉香、三七等有效成分复杂，且多含芳香性成分，粉性较强。为防止有效成分散失，将其粉碎粗粉，再与细贵药材研成细粉混合备用。所有混合细粉加适量辅料。以适当湿润剂制粒，自然干燥，整粒、装入胶囊。

加工实例：按标准选取组方原料药后，将丹参、土木香饮片，加3倍量乙醇回流提取1.5小时，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇后备用；把广枣、黄芪、栀子、红花、川楝子、茜草、麦冬、大黄、诃子9味与上述药渣合并，水煎煮2次，每次2小时，分次滤过，合并滤液，加入丹参、土木香提取液，浓缩成相对密度为1.21(80-85℃)的稠膏，备用；将降香、三七、肉豆蔻、檀香、大黄5味药混合粉碎成粉，与上述稠膏拌匀，60℃以下干燥，粉碎成细粉，与人工麝香、人工牛黄细粉兑混均匀，制粒，自然干燥成为棕褐色颗粒，装入1000粒胶囊，90.3g/粒。