洋茉莉醛及其衍生物合成工艺

摘要

一种新的高产率，易于工业化的合成结构式(IV)化合物的工艺，其中X

说明书

技术领域；

本发明涉及苯并二氧杂环戊二烯或二氢苯的醛衍生物。

背景技术：

3，4-亚甲二氧基苯甲醛(也称洋茉莉醛或者胡椒醛)。是热带亚热带植物醚油中的化合物。其主要用在香水工业用来制备香水。

许多洋茉莉醛合成路线已知。一些合成路线是从1，2-亚甲基二氧苯开始。比如，已知在苯中用气态的HCl、ZnCl和甲醛处理该化合物，形成胡椒基氯化物；胡椒基氯化物然后与四氮六甲圜在醇中反应(萨姆勒特反应(Sommelet reaction))然后水解，从而获得洋茉莉醛。将1，2-亚甲基二氧基苯与甲醛、HCl和间硝基苯磺酸，以及铝催化剂反应获得洋茉莉醛也是已知的。其它人也提供了转位工艺(维路斯梅尔-海克反应(Vilsmeier-Haack reaction))，其中1，2-亚甲基二氧苯用N-烷基甲酰苯胺和磷酰氯反应转化为洋茉莉醛。所有这些工艺并不满意，它们是相当非特异性的，和/或需要中间体提纯步骤或产率低。

其它工艺中，1，2-亚甲基二氧苯由乙醛酸和碱处理得到3，4-亚甲基二氧基扁桃酸再由HNO₃和HCl(US 5,095,128)或磷酸(DE 2,754,490)氧化脱羧转化为洋茉莉醛。

现在缺少从1，2-亚甲基二氧苯或其衍生物开始的制备工艺，这样的工艺有很高特异性和良好产率，而且可以避免中间体提纯步骤。本发明就是对此需要的反映。

发明内容：

本发明提供一种制备如结构式(IV)的化合物

其中X₁和X₂，可以相同或不同，是C1-C8的直链或支链烷基，n和m是0、1或2，并有限定条款n和m不可同时为0；或者(OX₁)n和(OX₂)m形成一个-O-T-O-基团，其中T选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-C(CH₃)₂-，所述工艺包括下面步骤：(i)将结构式(I)的氯甲基衍生物用碱性醋酸盐处理形成一个结构式(II)的醋酸衍生物，其中在结构式(I)和(II)中X₁，X₂，m和n具有前述的含义；

(ii)水解化合物(II)形成醇(III)，其中X₁，X₂，m和n具有前述的含义；

(iii)催化氧化醇(III)形成最终产物(IV)

具体实施方式：

在本发明所提供的所有结构式中X₁和X₂，可以相同或不同，是C1-C8的直链或支链烷基，n和m是0、1或2，并有限定条款n和m不可同时为0；或者(OX₁)n和(OX₂)m形成一个-O-T-O-基团，其中T选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-C(CH₃)₂-。最好取代基X₁和X₂，选自C1-C4的烷基，共同形成一个-O-CH₂-O-基团；在后面的情况下，最终产物(IV)的结构与洋茉莉醛相符；这个化合物是最优选的物质，可用本发明的工艺合成。

作为本工艺起始产物的结构式(I)氯甲基衍生物已经商用，也可以通过已知的方法很容易合成。

合成化合物(I)的最佳方法包括氯甲基化结构式(V)化合物，其中X₁，X₂，m和n具有前述的含义：氯甲基是由甲醛或聚甲醛水溶液以及盐酸在缺乏或存在惰性有机溶剂时引入的；后一种方法是优选的，可以降低产物(I)中的杂质。

所用盐酸可以是气态或者水溶液；36-37％的盐酸水溶液是优选的。有机溶剂选自芳香族、脂环族或氯化的溶剂；甲苯、环己胺和二氯甲烷是优选的。甲苯和二氯甲烷时最优选的。相对于基质(V)，溶剂的量在1∶1～1∶5(v/v)；1∶2(v/v)的比例最优选。

相对于基质，溶液中盐酸的用量在1～10当量，优选是2～4当量，在3当量时获得最佳结果。

相对于物质(V)所用的多聚甲醛量是在0.5～2当量，优选为0.95～1.25当量。

反应温度在10℃～80℃之间变动，优选为15℃～50℃，20℃～25℃会得到最好的结果。

反应时间通常为30分钟～24小时。考虑到过长时间的物质转化反应特异性会下降，反应时间在4～5小时是合适的。

反应末期，有机相与水相分离。含有低浓度酸和甲醛的水相可以用气态盐酸再饱和后在下一个循环中重复使用。含有氯甲基化的产物(I)的有机相可以直接作为粗产物使用在随后的醛合成反应中。

本工艺与众不同的特点是在从氯甲基衍生物(I)通过酯中间体(II)合成醇衍生物(III)；这个合成路线是直接用NaOH水解氯甲基衍生物的一个合适替代方式。在先前的试验中，产物(I)用NaOH直接水解，得到醇衍生物(III)的产率从来没有超过80％；而且随后的氧化步骤因为可与催化剂相互反应的副产品的存在而显得困难。

在本发明工艺的第一步骤(i)，如下面的图解所示，氯甲基衍生物(I)用碱性醋酸盐冷凝的时候形成了酯中间体(II)

反应可以直接在一个通过在含有碱性醋酸盐(优选是醋酸钠)的水溶液中分布衍生物(I)的有机溶剂形成的双相系统中反应。所用的水的量必须不少于有机相的50％。

醋酸盐与氯甲基衍生物(I)的摩尔比可以从1∶1～3∶1，优选为1.3∶1～1.6∶1，最优选为1.4∶1。

反应温度在40℃～85℃之间变动，优选为70℃～80℃。

本发明工艺的第二步(ii)是水解化合物(II)形成醇(III)

反应可以方便的直接在步骤(i)形成的双相系统中进行，无需提纯。反应可以通过向步骤(i)产物中添加氢氧化钠水溶液和铵盐相转移催化剂(比如水合四丁基氯化铵、季铵氯化物336，或者四丁基溴化铵)来完成。

NaOH与氯甲基衍生物(I)的摩尔比是3∶1～1∶1，优选为1.5∶1。

相转移催化剂与NaOH的摩尔比是1∶100～1∶400，优选为1∶300。

反应可以60℃～85℃下完成，优选为80℃；酯(II)转换在大约2小时后完成，醇(III)相对于氯甲基衍生物的产率在90～96％。

本发明工艺第三步(iii)是氧化结构式(III)的化合物形成如结构式(IV)的最终产物。

本反应也可以很容易的用前述反应的粗产品实现，无需中间体提纯。

醇(III)氧化发生在有机混合物中；水和有机溶剂的重量比最好在0.5∶1～2∶1，优选是1∶1。反应在一个合适的氧化催化剂、空气或氧气和一个碱性氢氧化物的存在下发生。空气是最优选的。氧化催化剂是已知的化合物族，包括可由碳或铝支撑的钌、钯、铂、金(Ru，Pd，Pt，Au)，单独或参杂合适的金属比如铋(Bi)；其它催化剂可例如雷尼镍(Raney Ni)和多相化在铝碳酸镁中的雷尼镍。

使用空气作为氧化剂在液相发生氧化。优选是由碳支撑的基于Ru和Pt的催化剂，其用量是1～10％(重量百分比)。相对于醇(III)，由碳支撑的50wt％的湿催化剂的重量百分比是1％～15％，优选是7％～14％。甲苯/水混合物已知在反应速率方面是最佳溶剂，同时碱性反应环境也被发现是基本的：反应速率随pH升高而升高，不受醛选择性的影响。相对于醇(III)碱(最好是氢氧化钠)的量在0.25～2当量，优选为1当量。

反应温度在20℃～85℃，优选为40℃～80℃。供应的空气可以使用普通的也可以用由氮气稀释的；在任何情况下以空气或纯氧形态供应的氧与被氧化的物质(III)的摩尔比为3∶1～6∶1。

得到的粗产物使用常规工艺提纯来分离纯产物(IV)。

下面的非限制性实验可以说明本发明。

实验部分

合成5-甲酰基苯并[1.3]间二氧杂环戊烯(5-carboxaldehyde benzo[1.3]dioxole)

(a)合成氯甲基苯并二氧杂环戊二烯

下面的物质被导入一个2升烧瓶：

82.9g的p-CH₂O(96％)(2.6摩尔)

300g 1，3-苯并二氧杂环戊二烷(99.4％)(2.4摩尔)

540ml甲苯

784g的HCI(37％)(7.9摩尔)。

混合物在氮气压下反应4个小时，由冰浴将温度控制在20-25℃。

相分离后得到818.0g粗产物，其有如下成分：

1，3-苯并二氧杂环戊二烯15.6％(重量百分比)(127.6g)(1.05摩尔)

5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯25.94％(重量百分比)(212.19g)(1.24摩尔)

1，3-苯并二氧杂环戊二烯转化率：57.2％

5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯选择性：89.0％

5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯产率：50.9％

(b)从5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯合成胡椒基醋酸酯

144.2g的CH₃COONa(99％)(1.7摩尔)和365ml的H₂O被导入一个2升烧瓶。

烧瓶被置于搅拌下，混合物的温度在氮气压下达到80-85℃。

在先制备的粗产物5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯合成物用超过2小时时间被滴入混合物。

随着滴加混合物继续反应2小时。

(c)水解胡椒醋酸酯合成胡椒基醇

1.92g水合四丁基氯化铵(98％)(0.00677摩尔)和76.9g的NaOH(97％)(1.9摩尔)在环境温度下被加入到前述合成的胡椒基醋酸酯合成粗产物中。

然后添加NaOH，温度升高到45-50℃。

在搅拌和N₂的流入下温度达到80-85℃。

混合物在这样条件下反应2小时。冷却后混合物被过滤。各相被分离，得到777.9g具有如下成分的粗产物：

胡椒基醇23.74％(重量百分比)(184.67g)(1.2摩尔)

1，3-苯并二氧杂环戊二烯16.12％(重量百分比)(125.4g)(1.03摩尔)

5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯转化率：100％

相对于5-氯甲基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯，胡椒基醇的产率是：97.6％

(d)氧化胡椒基醇/1，3-苯并二氧杂环戊二烯混合物

前述获得的胡椒基醇合成粗产物被导入一个1升烧瓶。

50.1g的NaOH颗粒(97％)(1.21摩尔)溶解在750ml H₂O中，24g的5％Pt催化剂加湿到53.6％被添加其中。

在N₂流入下温度达到80-85℃，然后空气流以离开反应环境时大约540ml/min的流量下被供应。

醇的转化在反应10小时后基本完成。

空气流被停止而且在N₂流下反应混合物到达环境温度。催化剂被过滤掉，然后各相被分离。

得到1035.45g粗产物，其包括下面成分：

胡椒基醇0.08％(重量百分比)(0.828g)

洋茉莉醛14.48％(重量百分比)(150g)

1，3-苯并二氧杂环戊二烯11.9％(重量百分比)(123.22g)

胡椒基醇转化率＝99.6％

洋茉莉醛＝82.3％

(e)提纯粗产物然后结晶洋茉莉醛

反应粗产物被蒸馏分离，首先是没有反应的1，3-苯并二氧杂环戊二烯在40℃/1.5mbar(121.8g)被分离然后是洋茉莉醛和5-甲酰基-1，3-苯并二氧杂环戊二烯在91℃/1.5mbar下被分离，得到145.5g洋茉莉醛95.8％(％a/a)。

蒸馏得到洋茉莉醛的产率是：92.7％

这样获得的洋茉莉醛可以由异丙醇/水混合物结晶。

然后在30℃/23mbar下干燥，得到131g洋茉莉醛晶体：

-浓度：99.2％(重量百分比)

-浓度：99.95％(％a/a)

结晶产率89.3％。