一种含有五味子药物组合物在制备治疗慢性脑供血不足药物中的应用

摘要

本发明属医药领域，具体涉及一种药物组合物在制药领域中的新用途，该药物组合物按重量配比为，人参2～4份、五味子1～3份、麦冬2～4份、丹参2～4份、枸杞子1～3份。本发明选用结扎双侧颈总动脉建立大鼠慢性脑供血不足模型，灌胃给药。结果表明，本药物组合物组大鼠学习记忆功能与眩晕潜伏期明显优于对照组(P＜0.05)。

说明书

                                技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有五味子药物组合物在制备治疗慢性脑供血不足药物中的应用。

                                背景技术

概念的由来

慢性脑供血不足(Chronic Cerebral Circulation Inefficiency，CCCI)指的是大脑整体水平的血液供应减少(低于40-60ml/100g脑组织/每分钟)的状态，而非局灶性的大脑缺血。是国外前10余年提出的较新病名。临床上常有一些反复诉头重、头晕等自觉症状的老年或老年前期患者，除了眼底动脉硬化外，既无神经损害的局灶体征也无颅脑CT异常，这些患者往往被诊断为“脑动脉硬化症”。众所周知，脑动脉硬化症的概念和临床诊断标准长期存在分歧。为了避免人们一直使用的所谓的脑动脉硬化症病名引起的概念混乱，日本厚生省委托了“关于脑动脉硬化性疾病的定义及诊断标准研究班”进行研究，对脑动脉硬化症做出了更正提案，认为既往的脑动脉硬化症，广义系包含有腔隙梗死等脑动脉硬化引起的所有有关疾病的病理学的概念；狭义则指由于脑动脉硬化引起脑循环障碍的病理状态下所产生的自觉的轻度的神经精神症状，无神经系统的局灶体征和盯影像学检查异常。1991年日本第16次脑卒中学会正式将其称之为慢性脑循环不全症(Chronic Cerebral Circulation Inefficiency)，即CCCI。

国际研究表明，慢性脑供血不足的危害很多。具体总结如下：

●皮质萎缩----皮质萎缩是导致老年痴呆症的基本的病理改变

●海马神经原的变性

●额叶、海马M型胆碱受体结合率下降脑白质疏松---易导致出现记忆力减退，出现逆行性遗忘

●胶质细胞增生---导致大脑功能下降

●毛细血管床改变

●其它神经自觉症状障碍

CCCI的诊断

为了对CCCI进行全面地研究，日本学者平井将年龄在60岁以上的老人分为3组，A组是：有头晕、头重感等自觉症状发作，眼底动脉硬化KW II以上，但无任何局灶性神经体征、CT扫描亦无明显异常者；B组为：除无头晕等自觉症状外，其他条件与A组相同：C组为同年龄的健康老人。这三组均进行CT、MRI、TCD及PET检查。检查结果是：(1)TCD测定颈总动脉血流量显示。A组比B、C两组都显著减低；(2)PET显示大脑半球的血流量，A组比C组显著减低；(3)MRI发现A组中有55％、B及C组中有15％的老人发现有脑梗死或腔隙梗死。其结论是：脑血流量减低接近正常的80％，便可能出现头晕等自觉症状；而精神症状及神经症状的出现则必须血流低于80％以下。值得注意的是.对这些头晕发作的病人的TCD及PET检查发现.颈动脉系统及其大脑半球灌流区的血流量与椎基底动脉的血流量同样减低，因此临床将头晕症状一概归于椎基底动脉供血不足似乎不够全面。日本厚生省循环系统疾病研究班(1990)据此研究拟订了CCCI的诊断标准，见下表1。

表1慢性脑供血不足(CCCI)诊断标准(一)

由于脑的循环障碍引起的头重、头晕等自觉症状波动性消长，但临床表现与CT等影像诊断方面，均未发现有提示血管性器质性脑病的所见，且不属于TIA范畴者。

1.临床表现

(1)由于脑的循环障碍引起的各种自觉症状(头重感、头晕等)波动性消长。

(2)不出现脑的局灶体征。

(3)多数伴高血压。

(4)眼底动脉呈动脉硬化性改变。

(5)在灌流动脉可听到血管杂音。

2.CT所见“未见血管性器质性脑病变”。

3.其它

(1)脑血管造影或颈部TCD等显示脑灌流动脉闭塞或狭窄改变。

(2)脑循环测定显示血流减低。

(3)年龄基本上在60以上。

(4)确切地排除了可以引起上述自觉症状的其它疾病。

近藤等(1996)用上述方法对60例CCCI患者进行了进一步研究，除得到上述类似研究结果外，尚观察到CCCI患者随年龄增长颈总动脉血流量进一步下降，各脑叶的所有部位脑血流量和脑氧化代谢率均下降明显，认为由于高血压等动脉硬化危险因子引起了脑筋流动脉的硬化。导致弥漫性的脑血流和脑代谢低下产生了CCCI的自觉症状。鉴于CCCI脑损害表现并非局灶性，故不居于短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)范畴，并得出了更为实用的CCCI诊断标准(见下表2)。

表2慢性脑供血不足(CCCI)诊断标准(二)

1.有头重、头晕、异麻等自觉症状

2.有支持脑动脉硬化的所见。

(1)伴有高血压、眼底动脉硬化改变等

(2)有时可闻及脑灌流动脉的血管杂音。

3.未见脑的局灶神经体征。

4.型CT或/及MRI检查确认没有血管性的器质的脑病变。

5.排除由于其它疾病导致的上述自觉症状。

6.年龄原则上大于60岁。

7.脑循环检查确认脑血流低下。

8.脑血管造影、颈部TCD等确定脑灌流动脉有闭塞、狭窄病病。

2000年诞生了CCCI的最新诊断标准，其具体内容如下：

《CCCI诊断标准》2000年版

1.头晕、头痛、头沉等自觉症状；

2.有支持脑动脉硬化的所见：(1)伴有高血压、眼底动脉硬化改变等；或(2)有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音；

3.没有大脑的局灶神经体征；

4.CTMRI无血管性器质性脑改变；

5.排除其他疾病导致的上述自觉症状；

6.年龄原则上大于60岁(可以放宽到45岁以上)；

7.脑循环确认脑血流低下；

8.DSA或TCD提示脑灌流动脉有闭塞或狭窄改变。

与早期的96年版诊断标准相比，此版标准更见解、明确。其分型见下表3。

表3慢性脑供血不足的国际分型

I型：单纯慢性脑供血不足

II型：CCCI+脑实质的改变(MRICT发现腔隙梗死)

近十年来，国内的许多学者对CCCI进行了比较全面的临床研究，观察到大多数CCCI患者的血粘度等血液流变学指标异常及纤维蛋白原明显升高，认为这些异常对CCCI的形成或症状的波动也有较大的影响；CT末见异常的不少患者。颅脑MRI常可检出缺血灶(T1加权信号无异常、T2加权及质子成保可见小斑点状略高信号)；采用TCD动态测定除颈总动脉外，尚可见多处脑内主要血管血流减低，为CCCI的临床诊断增添了新的内容。

CCCI的治疗

根据表1及表3，凡有波动性消长的头晕、头重等自觉症状，CT、MRI未见血管性脑器质性病灶者，应属单纯性CCCI，被认为是脑梗死发生前阶段的状态、有必要进行积极的防治，需进行改善脑循环及去除缺血性脑血管病(ICW)的危险因子(如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等)，最好同时用阿司匹林、噻氯毗啶等抗血小板凝聚药，几天临床自觉症状。而TCD或PET测定有大脑主干动脉(椎一基底动脉系或/颈动脉系)血流降低者，属代偿期CCCI，应针对存在的ICVD危险因子采取相应的预防保健措施，临床出现头晕等症状，CT显示有缺血性脑实质改变(脑梗死、腔隙梗死)，并且TCD或PET证实有脑血流减低者。则属CCCI II型或III型，应分别按腔隙梗死或脑梗死处理。

目前，临床上治疗CCCI使用的药物有：THA：胆碱脂酶抑制剂、GST-21：中枢型N胆碱受体抑制剂、FK506：免疫抑制剂、Nimsuperzine：Cox-2抑制剂等，均取得了较好的近期临床疗效，远期疗效有待进一步研究。我国的传统中医药在治疗CCCI方面有着独特的效果。

经过多年研究发现，由人参、五味子和麦冬等组成的药物组合物对于慢性脑供血不足以及尤其引发的一系列脑部疾病具有治疗作用。

                                发明内容

本发明目的在于提供上述药物组合物在治疗慢性脑供血不足方面的新用途。

该药物组合物的处方组成按重量配比如下：

人参2～4份、五味子1～3份、麦冬2～4份、丹参2～4份、枸杞子1～3份。

最佳配比为：

人参3份、五味子2份、麦冬3份、丹参3份、枸杞子2份。

该专利药物组合物通过以下方案予以实施：

按上述比例取药材，加水提取3次，每次1小时，合并提取液，适当浓缩，加2倍量的乙醇，静置24小时沉淀，取上清液浓缩成浸膏，相对密度为1.3～1.4，出膏率为10％，取清膏，喷雾干燥成粉末。其中，制剂部分还可以按照常规的工艺方法制成其他药剂学上的任何一种剂型。

慢性脑供血不足(CCCI)与头晕、头痛等脑部症状有着密切的联系，但在发病机制及治疗方法等方面又有着明显的区别。目前，对于慢性脑供血不足，还主要是以药物干预治疗为主，没有明确的治疗药物。治疗头痛的药物不一定具有治疗慢性脑供血不足的作用，甚至还会引起其他不良反应。

为了更好地理解本发明，下面通过观察上述药物组合物的片剂(下称：“片剂”)治疗慢性脑供血不足模型大鼠眩晕、学习记忆的影响，来说明该药物组合物在治疗慢性脑供血不足方面的治疗作用。

实验例：本发明片剂治疗慢性脑供血不足实验研究

一、材料与方法

1.动物分组：雄性SD大鼠100只，10周龄，体重250±20g，随机分为3组：片剂组、尼莫地平组、模型对照组，每组各20只。片剂组于造模后8周开始灌服中药片剂2g/kg/天，每天一次，连续4周；尼莫地平组以等体积尼莫地平(500ug/kg)替代片剂，余同片剂组；模型对照组以等体积生理盐水替代片剂，余同片剂组。

药物：尼莫地平，尼莫地平片，山西亚宝药业集团股份有限公司生产，批号为晋卫药准字(196)第048095号，每日3次，每次20mg，口服；片剂，天津天士力制药股份有限公司。

2.大鼠慢性脑供血不足模型研制：参考Torre[Torre Jc，Fortin t，park GA，et al.ChroniccereBRovascular insufficiency induces dementia-induces dementia-like deficits in agedrats.Brain Res，1992，582(2)：186-195.]等方法制作大鼠两侧颈动脉结扎模型(2VO)。大鼠经10％水合氯醛3.0ml/kg腹腔注射麻醉后固定于手术板上，取颈部正中切口剪开皮肤，钝性分离各层组织，看到颈内，颈外动脉分叉，分离迷走神经，用4-0号线结扎双侧颈总动脉，逐层缝合。术中保持肛温37℃-38℃，术后饲养环境温度23℃，自由饮食。

3.学习记忆测定：采用Y型迷宫实验。将大鼠置于Y型迷宫箱内，适应环境3分钟后开始实验。顺时针依次电击大鼠，大鼠学习记忆成绩以达到连续10次中有9次正确所需的电击次数表示，用达9/10次正确所需的电击次数多少表示大鼠学习记忆功能的优劣。实验动物分别于2VO前、2VO后8周、2VO后12周、2VO后16周各进行Y型迷宫测试并记录成绩。

4.眩晕潜伏期测定：调节旋转诱导仪旋转速度200r/min。大鼠旋转1分钟后置于底部带电周围绝缘的50×50×40实验箱内，即刻电击。(实验箱中央置一直径6.5cm高10cm的圆柱形橡胶)。大鼠从旋转停止到跳上橡胶柱逃避电击并在橡胶柱上保持30秒即为眩晕潜伏期。潜伏期越长提示眩晕越严重。所有动物于2VO前、2VO后8周、2VO后12周、2VO后16周各测定一次眩晕潜伏期。

二、实验结果

1.片剂对慢性脑供血不足大鼠学习记忆功能的影响：所有大鼠造模前Y形迷宫试验大鼠学习记忆成绩以达到连续10次中有9次正确所需的电击次数表示，用达9/10次正确所需的电击次数多少表示大鼠学习记忆功能的优劣。如表1所示，大鼠2MO前正确学习记忆功能大约需要18-20次左右。大鼠2VO后，随着时间延长，学习记忆成绩逐渐下降。2VO12周大鼠正确学习记忆成绩为电击39.5次左右，16周为58.3次左右；尼莫地平组与2VO组无明显差异，P＞0.05。片剂组12周与16周的正确学习记忆成绩为电击数分别为29.2与43.2次，与2VO组比较有明显差异，P＜0.05。提示片剂能有效改善2VO大鼠学习记忆功能。

表1片剂对慢性脑供血不足大鼠学习记忆功能的影响

  组别  n                    学习记忆成绩(X±SD次)  2VO前  2VO后8周  2VO后12周  2VO后16周  2VO组尼莫地平组片剂组  151515  8.6±2.18.9±1.89.1±2.3  17.3±2.316.2±1.915.2±2.0  39.5±4.335.3±4.529.2±3.9*  58.3±8.551.2±7.343.2±6.2*

*与2VO组比较P＜0.05

2.片剂对慢性脑供血不足大鼠眩晕的影响：如表2所示，所有大鼠造模前眩晕潜伏期为96秒左右。大鼠2VO后，随着时间延长眩晕潜伏期增大。如表1所示，2VO组8周、12周、16周的眩晕潜伏期分别为17.3±2.3、39.5±4.3、58.3±8.5，与2VO前有明显差异，P＞0.05。尼莫地平治疗后各时间点与2VO组无明显差异，P＞0.05。片剂组12周与16周的眩晕潜伏期分别为正确112.12±16、127.41±26、134.14±31，与2VO组比较有明显差异，P＜0.05。提示片剂能有效改善2VO大鼠眩晕潜伏期作用。

表2片剂对慢性脑供血不足大鼠眩晕潜伏期的影响

  组别  n                        眩晕潜伏期(X±SD秒)  2VO前  2VO后8周  2VO后12周  2VO后16周  假手术组2VO组尼莫地平组片剂组  15151515  96.24±1295.12±1496.21±2297.25±18  95.21±19130.34±24#128.23±26112.12±16*  96.24±12147.32+34#143.13±36127.41±26*  95.21±19153.13±52#148.52±42134.14±31*

#与假手术组比较P＜0.05；*与2VO组比较P＜0.05

三、讨论

1992年，Torre等首先报告结扎大鼠两侧颈总动脉造成慢性脑供血不足模型获得成功。随后的研究证实2VO大鼠海马CA1区神经变性、皮质萎缩、白质疏松、小胶质细胞增生及毛细血管床改变等。2VO大鼠3周后即进入慢性期，2VO3大鼠3个月后大鼠出现额叶、海马M型胆碱受体结合率下降，单氨类递质改变及能量代谢代偿性激活及神经行为学改变。

本实验研究证实在学习记忆测定方面，片剂组12周与16周的正确学习记忆成绩为电击数分别为29.2与43.2次，与2VO组比较有明显差异，P＜0.05。提示片剂能有效改善2VO大鼠学习记忆功能；在眩晕潜伏期影响实验中，片剂组12周与16周的眩晕潜伏期分别为正确112.12±16、127.41±26、134.14±31，与2VO组比较有明显差异，P＜0.05。提示片剂能有效改善2VO大鼠眩晕潜伏期作用。

综上所述，本实验结果表明本药物组合物具有改善慢性脑供血不足大鼠血液循环，改善因慢性脑缺血引起的头晕及记忆障碍等作用。

                              具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1

按照下列重量取药材：川芎40g、丹参30g、郁金20g、白附子30g、牛黄15g、天麻20g、菊花30g、白芍10g、细辛30g、白芷10g、冰片10g；

按上述比例取药材，加水提取3次，每次1小时，合并提取液，适当浓缩，加2倍量的乙醇，静置24小时沉淀，取上清液浓缩成浸膏，相对密度为1.3～1.4，出膏率为10％，取清膏，喷雾干燥成粉末。

将上述粉末、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别过65目筛备用，按等量递加法与其他辅料混合均匀，过65目筛3次：测休止角，小于30°；测含量，定含量；压片。