具有高镇痛活性的香草素拮抗剂4－(甲磺酰基氨基)苯基类似物及含此类似物的药用组合物

摘要

本发明涉及新的活性香草素受体拮抗剂4－(甲磺酰基氨基)苯基类似物和含此类似物的药用组合物。本发明化合物可为有效的镇痛药用于预防、缓解或治疗疼痛疾病或炎性疾病，包括疼痛、急性痛、慢性痛、神经病性痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、过敏性肠综合征、呼吸性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜刺激、发热、胃－十二指肠溃疡、炎性肠病、炎性疾病或急迫性尿失禁。

说明书

技术领域

本发明涉及新的具有高镇痛活性的香草素拮抗剂4-(甲磺酰基氨基)苯基类似物和含此类似物的药用组合物。

技术背景

香草素受体(VR1)是瞬时型感受器电位(TRP)超家族的成员。该超家族的成员是非电压激活阳离子通道蛋白，它们在感觉生理至血管舒张和男性生殖的过程中起重要作用。它们的结构相似，具有例如6个跨膜片段和低聚(oligmeric)结构(Montell，C.等，Cell，108，第595页，2002)。已从大鼠、人、鸡、豚鼠和兔的脊神经节(DRG)中克隆香草素或辣椒素受体(VR1或TRPV1)(Szallasi，A.等，Pharmacol.Rev.，51，第159页，1999；Caterina，M.J.等，Nature，389，第816页，1997；Hayes，P.等，Pain，88，第205页，2000；Jordt等，Cell，108，第421页，2002；Savidge，J.等，Neuropharmacology，43，第450页，2002；Gavva，N.R.等，J.Biol.Chem.，出版中，2004)。也已克隆了香草素受体同系物，但认为其对香草素不敏感(Gunthorpe，M.J.等，Trends in Pharmacol.Sci.，23，第183页，2002)。主要在背侧根中的无髓感觉细神经纤维(C-纤维)和小A纤维、三叉神经和神经节上表达的VR1是伤害性刺激的分子积分器(integrator)。质子、热量、天然的外源性配体例如辣椒素(CAP)或树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)和内源性物质例如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和脂肪氧合酶产物12-HPETE激活VR1(Tominaga M.等，Neuron，21，第531页；1998；Caterina，M.J.等，Nature，389，笫816页，1997；Walpole C.S.J.等，Capsaicin in the Study of Pain(在疼痛研究中的辣椒素)，Academic Press，San Diego，CA.，第63页，1993；Appendino，G.等，Life Sci.，60，第681页，1997；Zygmunt，P.M.等，Nature，400，第452页，1991；Hwang S.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97，第6155页，2000)。因为VR1起具有高Ca²⁺渗透性的非选择性阳离子通道作用，所以通过这些试剂激活它，可导致胞内Ca²⁺增加，胞内Ca²⁺增加导致初级感觉神经元兴奋和最终疼痛的中枢知觉。长期刺激VR1导致神经元脱敏/功能消失，这可能反映多重机理。

由于VR1涉及病理和生理状况，因而提示通过使该受体脱敏或拮抗阻断该受体会产生相当的治疗效用。在其治疗靶中，疼痛具有特别的意义。无机能性VR1受体的转基因小鼠证实VR1作为治疗慢性痛的分子靶是有效的。这些小鼠表明它们的热和炎性疼痛的知觉受到损害(Caterina，M.J.等，Science，288，第306页，2000)。

相比脱敏，随后激动VR1拮抗的治疗优势是可避免脱敏前的初始兴奋作用。与辣椒素治疗有关的初始急性痛证实有一定的毒性。继发现第一个VR1拮抗剂capsazepine(Walpole，C.S.J等，J.Med.Chem.，37，第1942页，1994)后，文献报道了许多与激动剂结构相关和无关的拮抗剂(Walpole，C.S.J.等，J.Med.Chem.，37，第1942页，1994)。其中，已详细表征了5-碘-RTX、SC0030、卤代辣椒素类似物、BCTC、SB-366791、7-羟基萘-1-基脲和IBTU，它们为有效的VR1竞争性拮抗剂(Wahl，P.等，Mol.Pharmacol.，59，第9页，2001；Seabrook，G.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.303，第1052页，2002；Wang，Y.等，Mol.Pharmacol.，62，第947页，2002；Suh，Y-G.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，第4389页，2003；Appendino，G.等，Br.J.Pharmacol.，139，第1417页，2003；Valenzano，K.J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，306，第377页，2003；Pomonis，J.D.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，306，第387页，2003；Sun，Q.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，第3611页，2003；Gunthorpe，M.J.等，Neuropharm.，46，第133页，2004；McDonnell，M.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，第531页，2004；Toth，A.等，Mol.Pharm.，65，第282页，2004)。

我们以前报道过，用烷基磺酰氨基等排(isosteric)置换活性香草素受体激动剂上的酚羟基(Lee，J.等，Chem.，9，第19页，2001)，得到一系列化合物，它们能有效拮抗辣椒素对中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中异种表达的大鼠VR1的作用。作为原型，N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-N′-[4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(1)证实具有抑制[³H]RTX结合的K_i值为29.3nM的高结合亲和力，和抑制响应辣椒素的⁴⁵Ca²⁺摄取的IC₅₀值为67nM的有效拮抗作用，表现出部分激动作用(Wang，Y等，Pharm.，64，第325页，2003)。化合物2，3-氟类似物具有IC₅₀＝7.8nM的非常强的拮抗作用和在扭体试验中的镇痛活性(Lee，J等，Med.Chem.，46，第3116页，2003)。

根据以上的研究，本发明人经广泛努力发现了新的镇痛药，通过合成有高镇痛活性的新的香草素拮抗剂4-(甲磺酰基氨基)苯基类似物和含该类似物的药用组合物最终完成本发明。

本发明公开

因此，本发明提供下式(I)代表的新化合物、其药学上可接受的盐或异构体：

其中，

A为CONH、NHCO、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH；

R₁-R₄独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子、氰基、硝基、低级烷基胺、具有1-3个碳原子的低级烷氧基、羧酸、异羟肟酸、具有1-6个碳原子的烷基酯基、具有1-6个碳原子的烷基酰胺基、苄基酰胺基、5元或6元杂环；

R₅和R₆独立为至少一种选自以下的基团：氢、羟基、氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的环烷基和任选被至少一个选自卤原子、胺基和具有1-6个碳的烷基取代的苯基或苄基，条件是R₅和R₆两者不同时为氢原子；

B为选自以下的基团

其中R₇-R₁₇独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子和任选被多于一个的卤原子取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，C为选自具有1-5个碳原子的烷基、烯基和炔基的基团，其可包括一个或多个杂原子，m、n、p、q、r和s为0-3的整数；

星号*和()标记分别表示手性碳原子、双键或单键链。

本文中所用的“烷基”实例包括但不限于甲基、乙基、丙基等，本文中所用的“杂环”实例包括但不限于吡咯、吡唑、吡嗪、嘌呤、吡啶、哌嗪、哌啶、噻唑(thazole)、吗啉、二烷等。

本发明通式(I)中优选的基团为其中R₅或R₆为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，且R₇或R₈为异丙基、叔丁基或仲丁基的基团，但不限于此。

本发明通式(I)化合物包括所有符合A基团定义的下式(I)-(V)代表的化合物。

因此，本发明提供新的下式(II)代表的化合物、其药学上可接受的盐或异构体：

其中，R₁-R₄独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子、氰基、硝基、低级烷基胺、具有1-3个碳原子的低级烷氧基、羧酸、异羟肟酸、具有1-6个碳原子的烷基酯基、具有1-6个碳原子的烷基酰胺基、苄基酰胺基、5元或6元杂环；

R₅和R₆独立为至少一种选自以下的基团：氢、羟基、氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的环烷基和任选被至少一个选自卤原子、胺基和具有1-6个碳的烷基取代的苯基或苄基，条件是R₅和R₆两者不同时为氢原子；

B为选自通式(I)中定义的(I-1)-(I-6)基团的基团；

星号*表示手性碳原子。

在优选的通式(II)的实施方案中，最优选的化合物为一个选自以下的化合物；

1)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-51，KMJ-372)，

2)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-52，KMJ-470)，

3)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-53，SH-173)，

4)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-碘-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-54，SH-168)，

5)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3，5-二氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-55，SH-285)，

6)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-56，SH-219)，

7)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(叔丁氧基羰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-57，KMJ-806)，

8)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-羧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-58，KMJ-788)，

9)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基羰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-59，KMJ-838)，

10)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(苄基氨基)羰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-60，KMJ-836)，

11)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌啶子基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-61，YS-65)，

12)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-吗啉代-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-62，YS-49)，

13)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(N-Boc)哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-63，YS-76)，

14)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-64，YS-79)，

15)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-65，CHK-717)，

16)N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-66，KMJ-708)，

17)N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-67，KMJ-698)，

18)N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-7，KMJ-750)，

19)N-(4-氯)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-8，YS-85)，

20)N-(3，4-二氯)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-9，YS-97)，

21)N-(4-叔丁基苄基)-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-5，SU-834)，

22)N-(4-叔丁基苄基)-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-6，SU-824)，

23)N-(4-氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-1，SH-291)，

24)N-(4-氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-2，SH-290)，

25)N-(4-氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-3，SH-335)，

26)N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-4，SH-94)，

27)N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-5，SH-286)，

28)N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-6，SH-337)，

29)N-(4-甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-7，SH-351)，

30)N-(4-异丙基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-8，KMJ-928)，

31)N-(4-甲氧基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-9，SH-353)，

32)N-(4-三氟甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-10，SH-93)，

33)N-(4-苯基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-11，KMJ-498)，

34)N-(1-萘甲基)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-12，SH-92)，

35)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-13，SH-112)，

36)N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-14，KMJ-374)，

37)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-15，SU-770)，

38)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-16，SU-774)，

39)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-17，SU-776)，

40)N-[3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯基(prophenyl)]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-18，KMJ-686)，

41)N-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-19，KMJ-518)，

42)N-[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-20，KMJ-732)，

43)N-苄氧基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-21，SH-109)，

44)N-(二苯甲基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-22，SH-130)，

45)N-(2，2-二苯基乙基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-23，SH-116)，

46)N-(3，3-二苯基丙基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-24，KMJ-378)，

47)N-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-25，KMJ-724)，

48)N-[3，3-二(4-甲基苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-26，KMJ-908)，

49)N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-27，SH-135)，

50)N-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]亚环庚烯-5-基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-28，SH-199)，

51)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-1，CHK-512)，

52)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-2，CHK-514)，

53)2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺(5-3，SU-542)，

54)2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺(5-4，SU-564)，

55)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-5，CHK-479)，

56)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-6，CHK-499)，

57)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-7，KNJ-472)，

58)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-8，KMJ-690)，

59)N-[(1R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-1，SU-730)，

60)N-[(1S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-2，SU-634)，

61)N-[(1S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-3，SU-636)，

62)N-[(1R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-4，SU-728)，

63)N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-5，SU-826)，

64)N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-6，SU-830)，

65)N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-7，SU-838)，

66)N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-8，SU-818)，

67)N-[(2R)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-9，MK-271)，

68)N-[(2S)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-10，MK-272)，

69)N-[(2S)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-11，MK-450)，

70)N-[(2R)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-12，MK-452)，

71)N-[(2R)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-13，MK-453)，

72)N-[(2S)-2-(4-叔丁基)苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-14，MK-451)，

73)2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(propion acid)(7-4，CHK-624)，

74)2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11)，

75)2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-12)，

76)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-1，CHK-520)，

77)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-2，CHK-543)，

78)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-3，CHK-493)，

79)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-4，CHK-591)，

80)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-5，CHK-656)，

81)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-6，CHK-600)，

82)N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-7，CHK-715)，

83)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-8，CHK-655)，

84)N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-9)，

85)1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷(cycloprophan)甲酸(10-5)，

86)1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7，CHK-530)，

87)1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8)，

88)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-1，CHK-533)，

89)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-2，CHK-538)，

90)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-3，CHK-541)，

91)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-4，CHK-590)，

92)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-5)，

93)N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-6，CHK-632)，

94)N-(4-叔丁基苄基)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-7，CHK-719)，

95)N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-8，CHK-659)，

96)N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-9，CHK-718)。

以及本发明提供下式(III)代表的新化合物

其中，

R₁-R₄独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子、氰基、硝基、低级烷基胺、具有1-3个碳原子的低级烷氧基、羧酸、异羟肟酸、具有1-6个碳原子的烷基酯基、具有1-6个碳原子的烷基酰胺基、苄基酰胺基、5元或6元杂环，条件是所有的R₁-R₄不同时为氢原子；

R₅和R₆独立为至少一种选自以下的基团：氢、羟基、氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的环烷基和任选被至少一个选自卤原子、胺基和具有1-6个碳的烷基取代的苯基或苄基，条件是R₅和R₆两者不同时为氢原子；

B为选自通式(I)中定义的(I-1)-(I-6)基团的基团；

星号*表示手性碳原子。

在优选的通式(III)实施方案中，最优选的化合物为一个选自以下的化合物；

1)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-1，LJO-328)，

2)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-2，CHK-992)，

3)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-3，CHK-575)，

4)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-4，YHS-187)，

5)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-羧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-5，YHS-209)，

6)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-5，SU-388)，

7)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-6，SU-400)，

8)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1R)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(17-3，CJU-032)，

9)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1S)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(17-6，CJU-039)，

10)N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基(prophyl)]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-1，MK-229)，

11)N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-2，MK-202)，

12)N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-3，MK-230)，

13)N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-4，MK-228)，

14)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-5，LJO-388)，

15)N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-6，SU-472)，

16)N-[(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-7，SU-512)，

17)N-[(2S)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-8)，

18)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-9，LJO-401)，

19)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1(R)-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-10，MK-296)，

20)N-[2(R)-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1(R)-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-11，MK-334)，

21)N-[2(S)-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1(R)-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-12，MK-298)，

22)N-[2-(3，4-(二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-13，LJO-344)，

23)N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-14，LJO-366)，

24)N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-13，SU-692)，

25)N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-14，SU-704)，

26)N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-15，SU-720)，

27)N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-16，SU-710)，

28)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]丙基}硫脲(20-12，LJO-399)，

29)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-甲基丙基}硫脲(20-13，LJO-402)，

30)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基](苯基)甲基}硫脲(20-14，LJO-403)，

31)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-苯基乙基}硫脲(20-15，LJO-395)，

32)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-7，CHK-593)，

33)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-8，CHK-660)，

34)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-9，CHK-629)，

35)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-7，CHK-579)，

36)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-8)，

37)N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-9，CHK-631)。

以及，本发明提供下式(IV)代表的新化合物

其中，

R₁-R₄独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子、氰基、硝基、低级烷基胺、具有1-3个碳原子的低级烷氧基、羧酸、异羟肟酸、具有1-6个碳原子的烷基酯基、具有1-6个碳原子的烷基酰胺基、苄基酰胺基、5元或6元杂环；

R₅和R₆独立为至少一种选自以下的基团：氢、羟基、氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的环烷基和任选被至少一个选自卤原子、胺基和具有1-6个碳的烷基取代的苯基或苄基，条件是R₅和R₆两者不同时为氢原子；

B为选自通式(I)中定义的(I-1)至(I-6)基团的基团；

星号*表示手性碳原子。

在优选的通式(IV)实施方案中，最优选的化合物为一个选自以下的化合物；

N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-1，MK-82)，

N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-2，MK-205)。

以及本发明提供下式(V)代表的新化合物

其中，

R₁-R₄独立为至少一种选自以下的基团：氢、卤原子、氰基、硝基、低级烷基胺、具有1-3个碳原子的低级烷氧基、羧酸、异羟肟酸、具有1-6个碳原子的烷基酯基、具有1-6个碳原子的烷基酰胺基、苄基酰胺基、5元或6元杂环；

R₅和R₆独立为至少一种选自以下的基团：氢、羟基、氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的环烷基和任选被至少一个选自卤原子、胺基和具有1-6个碳的烷基取代的苯基或苄基，条件是R₅和R₆两者不同时为氢原子；

B为选自通式(I)中定义的(I-1)至(I-6)基团的基团；

星号*表示手性碳原子。

在优选的通式(V)实施方案中，最优选的化合物为一个选自以下的化合物；

1)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)乙酰胺(24-1，KMJ-586)，

2)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(prophanamide)(24-2，KMJ-552)，

3)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)-2-丙烯酰胺(prophenamide)(24-3，KMJ-570)，

4)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酰胺(24-4，CHK-602)，

5)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯酰胺(24-5，CHK-651)，

6)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(24-6，KMJ-534)，

7)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰胺(24-7，KMJ-558)，

8)N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丁酰胺(buthanamide)(24-8，CHK-647)。

本文中所用的术语“盐”包括所有本领域中熟知的药用盐。

可通过本领域中熟知的常规方法，将通式(I)-(V)代表的本发明化合物转化为它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。对于盐，由其药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐为有效的并可通过常规方法制备。例如，将化合物溶于过量的酸溶液后，通过水互溶性有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀盐制备其酸加成盐，此外，可加热等量的化合物和含水或醇例如乙二醇单甲醚的稀酸的混合物，随后通过蒸发干燥或减压过滤，得到其干燥的盐。

可使用有机酸或无机酸作为上述方法的游离酸。例如，本文中可使用有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、乳酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，和无机酸例如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。

另外，发明化合物的药学上可接受的金属盐可用碱制备。其碱金属或碱土金属盐可通过常规方法制备，例如将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液后，将不溶性盐过滤，蒸发剩余的滤液，干燥，得到其金属盐。作为本发明的金属盐，钠、钾或钙盐是药学上合适的，相应的银盐可通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐例如硝酸银反应制备。

如果未在本文中具体指出，通式(I)-(V)代表化合物的药学上可接受的盐包括可存在于化合物中的所有酸性或碱性盐。例如，可通过本领域熟知的常规方法制备的本发明药学上可接受的盐包括羟基的盐例如其钠、钙和钾盐；氨基的盐例如氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。

本文中使用的术语“异构体”包括所有异构体，例如本领域熟知的立体异构体、旋光异构体、外消旋混合物、对映体等。

可能存在不同的旋光非对映体，因为本发明化合物具有一个或多个不对称中心(*)，因此，本发明化合物包括所有旋光异构体，R或S立体异构体及其混合物。本发明还包括所有外消混合物、一种或多种旋光异构体及其混合物的用途，以及制备这些异构体的制备方法，例如不对称合成，和分离这些异构体的分离方法，例如本领域中熟知的分配重结晶法、色谱法或本文中公开的方法。

以及本发明提供制备本文中所述通式(I)-(V)代表的新化合物的方法，该方法包括通过以下优选的实施方案或实施例说明的方法。

本发明式(I)-(V)化合物可用以下反应流程说明的方法化学合成，这些流程仅为示例性，无意限制本发明。这些反应流程表示制备本发明代表性化合物的步骤，其它化合物也可用本领域技术人员设计适当改变的试剂和原料，通过以下步骤制备。

通用合成方法

流程1

如以上流程1所示，该反应由如下5步组成：第1步，在0℃至室温下，在3至30min内，优选10min，使具有各种R₁-R₄取代基的硝基苯和2-卤丙酸乙酯例如2-氯丙酸乙酯的混合物与金属醇盐溶液反应，例如滴加叔丁醇钾的DMF溶液。反应用酸例如1N-HCl终止，用水稀释，用乙醚反复萃取，得到有机溶剂层。该有机溶剂层用水和盐水洗涤，干燥，真空浓缩，残渣进一步用快速柱层析法纯化，经过将苯环的4位烷基化，得到2-(3-卤-4-硝基苯基)丙酸乙酯中间体化合物(1-1至1-12)；第2步，将该丙酸酯中间体化合物(1-1至1-12)用还原剂例如10％ Pd/C(氢化反应，方法A)还原或在乙酸的存在下，用Fe离子(方法B)还原。将得到的产物过滤，将滤液真空干燥，用快速柱层析法纯化，通过将硝基还原为氨基，得到2-(4-氨基-3-卤苯基)丙酸乙酯中间体化合物(1-13至1-25)；第3步，在搅拌下，将该丙酸酯化合物(1-13至1-25)与磺酰卤优选溶于吡啶溶剂的甲磺酰氯反应，得到的产物用水洗涤，用快速柱层析法纯化，通过磺酰化方法，得到2-(3-卤-4-(甲磺酰基氨基)苯基)丙酸乙酯中间体化合物(1-26至1-37)；第4步，在搅拌下，将溶于水和THF混和溶剂的该丙酸酯化合物(1-26至1-37)与金属氢氧化物例如滴加的氢氧化锂反应，用酸溶液例如1N-HCl溶液酸化，得到有机层。萃取有机层，干燥，通过水解方法，得到羧酸化合物(1-38至1-50)；笫5步，在0℃至室温下，将2-[3-卤-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸酯滴加到含胺化合物例如4-叔丁基苄基胺的EDC溶液中，搅拌，过滤，浓缩，将得到的残渣用快速柱层析法进一步纯化，通过酸与胺基偶合，得到目标终产物N-(4-叔丁基苄基)-2-[2或3-取代的-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺化合物(1-51至1-67)，其为具有B基团(I-2)的通式(II)代表的衍生物。

流程2

如以上流程2所示，具有A基团(NHCO)、R₅(甲基)和R₆(H)的通式(II)代表的化合物可通过以下方法制备：使常用的2-(4-硝基苯基)丙酸与胺(RNH₂)偶合，生成酰胺(2-1至2-3)，还原酰胺，得到胺化合物(2-4至2-6)。最后，使该胺经历甲磺酰基化，得到终产物(2-7至2-9)。

根据含手性碳的B部分，通式(II)代表的化合物可包括各种旋光异构体，例如对映体、立体异构体、非对映体等，可通过以下流程3和4说明的方法合成和分离各种异构体。

流程3

如以上流程3所示，在EDC的存在下，将在流程1中得到的羧酸(1-19)与L-苯丙氨醇反应，生成酰胺(3-1)。将该酰胺用强酸例如硫酸水解，得到特定的R型(3-3)或S型(3-4)异构体，再进一步与胺反应，生成具有B部分(I-1)的通式(II)代表的旋光性R型(3-5)或S型(3-6)对映体。

流程4

如以上流程4所示，在EDC存在下，使在流程1中得到的羧酸(1-38至1-40)与具有适当B取代基的胺反应，生成具有B部分(I-2)的通式(II)代表的目标酰胺化合物。

流程5

如以上流程5所示，在EDC存在下，使在流程1中得到的羧酸与具有适当B取代基的胺反应，生成具有B部分(I-2)的通式(II)代表的目标酰胺化合物。

流程6

如以上流程6所示，在EDC存在下，使在流程1中得到的羧酸与具有适当B取代基的胺反应，生成具有B部分(I-2)的含手性碳的通式(II)代表的目标旋光性酰胺化合物。

使因位于2位的手性碳而具有(R)型或(S)型对映体的B-NH₂部分(I-2)与在流程1中得到的(R)型或(S)型羧酸反应，生成各种旋光性立体异构体，即(1S，2R)、(1S，2S)、(1R，2R)和(1R，2S)。

R₅和R₆具有低级烷基的化合物可通过以下流程7和流程8所示方法制备：

流程7

例如，如以上流程7所示，R₁和R₄中任一基团具有卤原子的化合物可制备如下：

在DMF和金属氢化物例如NaH存在下，使酯(1-13)与适当的烷基化试剂即甲基碘反应，得到二甲基化合物(7-1)，再进行类似于流程1中的第2步至第4步的反应，得到具有二甲基的通式(II)代表的化合物(7-4)。

流程8

例如，R₁和R₄中任一基团具有低级烷氧基或氢原子，和R₅和R₆两者具有甲基的化合物可按以上流程8所示方法制备。

流程9

例如，A部分具有NHCO基团和R₅和R₆两者具有甲基的化合物可按以上流程9所示方法制备。

如以上流程9所示，在EDC存在下，使羧酸(8-11、7-4、8-12)与具有适当B取代基的胺反应，得到B部分具有NHCO基团的通式(II)代表的目标化合物。

流程10

R₅和R₆具有环烷基和R₁和R₄中任一基团具有卤原子的通式(II)代表的化合物可按流程10所示方法制备。

流程11

R₅和R₆具有环烷基，和R₁和R₄中任一基团具有甲氧基的通式(II)代表的化合物可按流程11所示方法制备。

例如，在金属氢化物例如NaH的存在下，使酯(8-3、8-4)与二卤代烷烃试剂例如1，2-二溴乙烷反应，生成环烷基中间体(11-1、11-2)，然后进行一系列包括还原、甲磺酰基化和烷基化反应的步骤，得到羧酸终产物(11-7、11-8)。

流程12

如流程12所示，在EDC的存在下，使羧酸产物(11-7、11-8)与具有合适B部分的胺反应，得到R₅和R₆具有环烷基的通式(II)代表的终化合物。

R₅和R₆具有甲基和氢的通式(III)和通式(IV)代表的化合物可按流程13至15所示方法制备。

流程13

如以上流程13所示，该反应由如下4个步骤组成：笫1步，搅拌下，使溶于吡啶的4-碘胺化合物(13-1至13-2)与磺酰化试剂例如甲磺酰氯反应。萃取得到的有机溶剂层，干燥，真空浓缩，再使残渣用快速柱层析法纯化，通过将胺还原为磺酰基得到磺酰胺化合物(13-3至13-4)；第2步，在DPPP(1，3-双二苯膦基丙烷)和丁基乙烯基醚的存在下，在60℃至110℃下，在5至24小时内，使溶于DMF的磺酰胺化合物(13-3至13-4)与金属乙酸盐优选乙酸钯(II)或乙酸钛(I)反应，在0℃至室温下冷却反应混合物。向其中加入酸性溶液例如10％-HCl，搅拌。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用氯化铵溶液洗涤，真空浓缩，用快速柱层析法纯化，得到酮化合物(13-5至13-7)；第3步，将该酮化合物和酸卤化物盐溶于吡啶，在40℃至90℃，优选70℃下加热30min至5小时。将反应混合物冷却，稀释，得到的有机层用快速柱层析法纯化，通过用肟基取代酮得到肟衍生物(13-8至13-10)；第4步，将该肟衍生物用还原剂例如溶于低级醇例如甲醇的10％ Pd/C氢化。将得到的物质过滤，滤液用快速柱层析法纯化，如流程13所示通过将硝基还原为胺基，得到胺中间体化合物(13-11至13-13)。

流程14

R₁-R₄中任一基团具有氯基或甲氧基的化合物可按流程14所示方法制备。

流程15

通式(III)代表的硫脲化合物和通式(IV)脲化合物可按流程15所示方法制备。

如流程15所示，将在流程14中得到的胺化合物和具有合适B部分的异硫氰酸酯化合物(B-NCS)或氰酸酯化合物(B-NCO)溶于DMF，在0℃至室温下搅拌30min至4小时，优选2小时。反应混合物用水稀释，萃取有机溶剂层，干燥，真空浓缩，用快速柱层析法纯化，通过偶合反应得到目标硫脲化合物或脲化合物(15-1至15-5、18-1至18-6、19-5至19-12、23-1至23-2)。

流程16

所有R₁-R₄具有氢原子的通式(III)和通式(IV)代表的化合物的立体异构体可按流程16所示方法制备。

流程17

R₁-R₄中任一基团具有卤原子的通式(III)和通式(IV)代表的化合物的立体异构体可按流程17和18所示方法制备。

如以上流程17所示，使3′-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯乙酮分别与旋光性R型或S型砜胺偶合，用还原剂例如NaBH₄还原，分别合成R型或S型砜胺异构体(17-1和17-4)。再将这些胺异构体在酸性条件下水解，得到旋光性胺(17-2、17-5)。

按类似于流程13方法操作，得到旋光性(R)或(S)型通式(III)代表的硫脲或通式(IV)代表的脲(17-3和17-6)。

流程18

如流程18所示，在EDC的存在下，使胺与苄胺反应，得到B部分具有(I-2)基团的通式(II)代表的硫脲终化合物。

流程19

如以上流程19所示，在酸性条件下，使醇与新戊酰卤例如新戊酰氯(Me₃CCOCl)反应，得到胺(19-1和19-2)。在DMF溶剂的存在下，使该胺再与1，1-硫代羰基二咪唑(TCD)反应，生成异硫氰酸酯(19-3、19-4)。在碱例如TEA的存在下，使该异氰酸酯与(R)或(S)α-甲基-4-硝基苄胺HCl反应，用还原剂例如Al-Hg还原和甲磺酰基化，得到(1S，2R)、(1S，2S)、(1R，2R)和(1R，2S)型通式(III)代表的硫脲或通式(IV)代表的脲(19-13至19-16)。

胺中间体化合物(13-11至13-13)可按以下流程20所示方法制备。

流程20

如以上流程20所示，在催化量的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的存在下，使2-氟-4-碘苯胺与四(三苯膦)合钯和三丁基乙烯基锡反应，得到2-氟-4-乙烯基苯胺(21-1)。在吡啶溶剂存在下，使得到的化合物与磺酰基化试剂例如甲磺酰氯反应，生成N-(2-氟-4-乙烯基苯基)甲磺酰胺(20-2)，在丙酮-水混和溶剂的存在下，用氧化剂例如四氧化锇和高碘酸钠氧化为醛中间体(20-3)。使该醛化合物与格氏试剂反应，得到醇中间体(2-4至20-7)，再在甲苯溶剂的存在下，使其与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)反应，生成叠氮化合物(20-8至20-11)。最后，将该叠氮化物中间体用还原剂例如Pd/C还原，选择性得到目标胺衍生物(13-11至13-13)。

R₅和R₆两者具有甲基的通式(III)代表的硫脲化合物或通式(IV)代表的脲化合物可按以下流程21所示方法制备。

流程21

如流程21所示，在碱例如TEA和有机溶剂的存在下，使羧酸化合物(8-11、7-4、8-12)与DDDPA(叠氮磷酸二苯酯)和分子筛反应，将苯甲醇加入该反应混合物，通过Curtius反应得到氨基甲酸酯(21-1至21-3)。在H₂气中，将该氨基甲酸酯用还原剂例如Pd/C还原，得到胺中间体(21-4至21-6)，再使其经历流程15所示偶合反应，得到目标胺，在EDC的存在下，使目标胺与苄胺反应，得到通式(III)代表的硫脲终化合物或通式(IV)代表的脲化合物。

流程22

R₅和R₆具有环丙基的通式(III)代表的硫脲化合物或通式(IV)代表的脲化合物可按流程22所示方法制备。

如流程22所示，在碱例如TEA和有机溶剂的存在下，使羧酸化合物(8-11、7-4、8-12)与DDDPA(叠氮磷酸二苯酯)和分子筛反应，将苯甲醇加入该反应混合物，通过Curtius反应得到氨基甲酸酯(21-1至21-3)。在H₂气中，将该氨基甲酸酯用还原剂例如Pd/C还原，得到胺中间体(21-4至21-6)，再使其经历流程15所示偶合反应，得到目标胺，在EDC的存在下，使目标胺与苄胺反应，得到通式(III)代表的硫脲终化合物或通式(IV)代表的脲化合物。

流程23

通式(IV)代表的R₅和R₆具有甲基或氢的脲化合物可按流程23所示方法制备。

本发明还提供含式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的盐作为香草素受体拮抗剂活性成分的药用组合物。

本发明式(I)-(V)化合物具有有效的镇痛和抗炎活性，因此，本发明药用组合物可用于缓解或减轻急性、慢性或炎性疼痛或抑制炎症和治疗急迫性尿失禁。

本发明还提供用于预防和治疗疼痛疾病或炎性疾病的药用组合物，该组合物包含选自式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

疼痛疾病或炎性疾病包括至少一种选自以下的疾病：疼痛、急性痛、慢性痛、神经病性痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、过敏性肠综合征、呼吸性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病等。

本发明还提供用于预防和治疗急迫性尿失禁的药用组合物，该组合物包含选自式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

本发明药用组合物包含的本发明化合物占组合物总重0.0001-10％(重量)，优选0.0001-1％(重量)。

本发明还提供选自式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的盐的化合物作为香草素受体拮抗剂的用途。

按照本发明的另一方面，还提供(I)-(V)化合物在制备用于缓解或治疗以下疾病的药物中的用途：疼痛、急性痛、慢性痛、神经病性痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、过敏性肠综合征、呼吸性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、炎性病或急迫性尿失禁等。

按照本发明，可提供式(I)-(V)化合物的药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体、助剂或稀释剂。例如，可将本发明化合物溶于通常用于制备注射液的油、丙二醇或其它溶剂。这些载体的合适实例包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、十四烷酸异丙基酯等。为局部给药，可将本发明化合物配制成软膏剂和乳膏剂。

按照本发明的另一方面，还提供缓解或治疗以下疾病的方法：疼痛、急性痛、慢性痛、神经病性痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、过敏性肠综合征、呼吸性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、炎性病或急迫性尿失禁，其中该方法包括给予治疗有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的盐。

在下文中，以下配制方法和赋形剂仅为示例性，无意限制本发明。

在药物剂型中的本发明化合物可以其药学上可接受的盐形式使用，也可以单独使用或以合适的联合使用，和与其它药用活性化合物组合使用。

通过用水性溶剂例如标准盐水、5％葡萄糖或非水溶剂例如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇将其溶解、悬浮或乳化，可将本发明化合物配制成注射制剂。该制剂可包括常用添加剂例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

本发明化合物的理想剂量根据患者的状况和体重、严重程度、药物形式、给药途径和周期而定，可由本领域技术人员选择。但是，为得到理想的效果，通常推荐给药量为0.0001-100mg/kg重量/日，优选0.001-100mg/kg重量/日本发明化合物。剂量每日可一次或分为几次给予。对于组合物，所存在的化合物应占组合物总重0.0001-10％(重量)，优选0.0001-1％(重量)。

本发明药用组合物可通过各种途径给予动物患者例如哺乳动物(大鼠、小鼠、家畜或人)。包括所有给药方式，例如可经口、直肠给药或静脉内、肌内、皮下、鞘内、硬膜外或脑室内注射给药。

本发明的另一个目的是提供上述本发明化合物在制备通过在人或哺乳动物中显示香草素受体-拮抗活性来预防和治疗疼痛疾病或炎性疾病的治疗药物中的用途。

此外，提供通过在哺乳动物中显示香草素受体-拮抗活性来治疗或预防疼痛疾病和炎性疾病的方法是本发明的一个目的，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的上述本发明化合物和药学上可接受的载体。

本发明的组合物、用途和制备可进行各种修改和变化，而不偏离本发明的宗旨和范围，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

实施本发明的最佳方式

通过以下实施例更具体地说明本发明。但是，应理解本发明不以任何方式受这些实施例的限制。

注：以下实施例中“---of AB”表示“AB的---”；

实施例

实施例1：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-51，KMJ-372)

步骤1-1.制备2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(1-1，SU-654)

在0℃下，搅拌下，向叔丁醇钾(20mmol)的DMF(20mL)溶液中滴加入2-氟-硝基苯(10mmol)和2-氯丙酸乙酯(10mmol)的混合物。在0℃下搅拌10min后，混合物用1N HCl溶液猝灭，用水稀释，用乙醚萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶10)作洗脱液，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(1-1，SU-654)。

68％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.02(dd，1H，J＝7.8，8.0Hz)，7.2-7.3(m，2H)，4.14(m，2H)，3.78(q，1H，J＝7.1Hz)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.22(t，3H，J＝7.08Hz)

步骤1-2.制备2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(1-13，SU-656)

在氢气球下，将2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸酯(1-1，5mmol)和10％Pd-C(500mg)的EtOH(30mL)悬浮液氢化1h，经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)作洗脱液，得到2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸酯化合物(1-13，SU-656)。

94％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.96(dd，1H，J＝1.7Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.3，11.9Hz)，4.11(m，2H)，3.58(q，1H，J＝7.1Hz)，3.45(bs，2H)，1.43(d，3H，J＝7.1Hz)，1.20(t，3H，J＝7.05Hz)

步骤1-3.制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸乙酯化合物(1-26，SU-658)

用甲磺酰氯(6mM)解离(dissoluted)2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸酯(1-13，4mM)和吡啶(10ml)溶液，在0℃下搅拌10分钟。合并的有机层用H₂O洗涤，残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc/己烷(1∶2)作洗脱液，得到2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸乙酯化合物(1-26，SU-658)。

91％收率，白色固体mp＝81℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.0-7.1(m，2H)，6.55(bs，1H)，4.12(m，2H)，3.68(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.48(d，3H，J＝7.1Hz)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)

步骤1-4.制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸化合物(1-38，SU-660)

在室温下，将2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸乙酯(1-26，2mmol)的H₂O和THF(1∶2，30mL)溶液用氢氧化锂(6mmol)处理，搅拌4h。混合物用H₂O和CH₂Cl₂稀释，用1N HCl溶液酸化，用CH₂Cl₂萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩。残渣用乙醚和正己烷结晶，得到2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸化合物(1-38，SU-660)。

97％收率，白色固体，mp＝120℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.04Hz)，7.1-7.15(m，2H)，6.60(bs，1H)，3.73(q，1H，J＝7.1Hz)，3.03(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz)

步骤1-5.制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-51，KMJ-372)

在室温下，将2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38，10mmol)、4-叔丁基苄胺(12mmol)和EDC(12mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物搅拌12h。反应混合物过滤，将滤液浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-51，KMJ-372)，其具有下列物理化学性质：

78％收率，白色固体，mp＝52-54℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(t，1H，J＝8.3Hz，)，7.32(bd，2H)，7.1-7.2(m，4H)，6.73(bs，1H)，5.83(bt，1H)，4.36(ddd of AB，2H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例2：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-52，KMJ-470)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-氯-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

68％收率，白色固体，mp＝126-129℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.43(d，1H，J＝2Hz)，7.34(bd，2H)，7.24(dd，1H，J＝8.2，2Hz)，7.14(bd，2H)，6.75(bs，1H)，5.68(bt，1H)，4.38(ddd ofAB，2H)，3.50(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 423(MH⁺)

实施例3：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-53，SH-173)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-溴-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

76％收率，白色固体，mp＝66-67℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.55-7.6(m，2H)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.8，8.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.1Hz)，6.80(bs，1H)，5.91(bt，1H)，4.36(ddd of AB，2H)，3.50(q，1H，J＝7.1Hz)，2.98(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 467(MH⁺)

实施例4：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-碘-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-54，SH-168)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-碘-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-碘-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

75％收率，白色固体，mp＝71℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.80(d，1H，J＝2Hz)，7.59(d，1H，J＝8.3Hz)，7.3-7.37(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.1Hzr)，6.60(bs，1H)，5.67(bt，1H)，4.39(ddd of AB，2H)，3.48(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 515(MH⁺)

实施例5：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3，5-二氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-55，SH-285)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2，6-二氟-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3，5-二氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

70％收率，白色固体，mp＝80-81℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.35(dt，2H)，7.15(bd，2H)，6.99(dt，2H)，6.16(bs，1H)，5.76(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，4.12(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 425(MH⁺)

实施例6：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-56，SH-219)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-氰基-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

30％收率，白色固体，mp＝102-105℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝1.8Hz)，7.58(dd，1H)，7.35(bd，2H)，7.15(bd，2H)，5.73(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，3.51(q，1H，J＝7.1Hz)，3.11(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.31.(s，9H)

MS(FAB)m/z 414(MH⁺)

实施例7：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-57，KMJ-806)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-叔丁氧基羰基-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

53％收率，白色固体，mp＝75-77℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.33(bd，2H)，7.13(bd，2H)，5.74(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，3.55(q，1H，J＝7.1Hz)，3.04(s，3H)，1.60(s，9H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 489(MH⁺)

实施例8：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-羧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-58，KMJ-788)

通过三氟酸水解N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-57)制备化合物1-58。

74％收率，白色固体，mp＝180-183℃

¹H NMR(CD₃OD)δ8.45(bt，1H)，8.12(d，1H，J＝2.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.30(bd，2H)，7.11(bd，2H)，4.29(bs，2H)，3.69(q，1H，J＝7.1Hz)，3.04(s，3H)，1.46(d，3H，J＝7.1Hz)，1.27(s，9H)

MS(FAB)m/z 433(MH⁺)

实施例9：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-59，KMJ-838)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-甲氧基羰基-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-59)：

79％收率，白色固体，mp＝142-144℃

¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.33(bd，2H)，7.13(bd，2H)，5.69(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，3.94(s，3H)，3.53(q，1H，J＝7.1Hz)，3.05(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 447(MH⁺)

实施例10：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(苄基氨基)羰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-60，J-836)

一般通过使氨基与苄胺偶合，由1-58制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(苄基氨基)羰基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-60)。

88％收率，白色固体，mp＝79-81℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，7.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.3-7.38(m，8H)，7.11(bd；2H)，5.84(bt，1H)，4.60(d，2H，J＝6Hz)，4.35(ddd of AB，2H)，3.48(q，1H，J＝7.1Hz)，2.97(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 522(MH⁺)

实施例11：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌啶子基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-61，YS-65)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-哌啶-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌啶子基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

86％收率，白色固体，mp＝125℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.78(bs，1H，)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(bd，2H)，7.15(d，1H，J＝2Hz)，7.10(bd，2H)，7.05(dd，1H，J＝8.4，2Hz)，5.59(bt，1H)，4.38(d ofAB，2H，J＝5.7Hz)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.04(s，3H)，2.75(m，4H)，1.65-1.75(m，4H)，1.6(m，2H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 472(MH⁺)

实施例12：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-吗啉代-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-62，YS-49)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-吗啉-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-吗啉代-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

84％收率，白色固体，mp＝78℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.69(bs，1H)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(bd，2H)，7.18(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08-7.15(m，3H)，5.63(bt，1H)，4.38(d of AB，2H，J＝5.5Hz)，3.85(m，4H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.08(s，3H)，2.84(m，4H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 474(MH⁺)

实施例13：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(N-boc)哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-63，YS-76)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-(N-Boc)哌嗪-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-(N-boc)哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

88％收率，白色固体，mp＝103℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.66(bs，1H)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(bd，2H)，7.15(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08-7.13(m，3H)，5.60(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，3.58(m，4H)，3.49(q，1H，J＝7.1Hz)，3.08(s，3H)，2.79(m，4H)，1.55(d，3H，J＝7.1Hz)，1.49(s，9H)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 573(MH⁺)

实施例14：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-64，YS-79)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-哌嗪-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-哌嗪-1-基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝92℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(d，1H，J＝8.3Hz)，7.32(bd，2H)，7.18(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08-7.13(m，3H)，5.60(bt，1H)，4.38(d of AB，2H，J＝5Hz)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.06(s，3H)，3.03(m，4H)，2.80(m，4H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 473(MH⁺)

实施例15：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-65，CHK-717)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

83％收率，白色固体，mp＝74-76℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.1-7.5(m，5H)，6.85-6.9(m，2H)，6.75(bs，1H)，5.75(bt，1H)，4.39(ddd of AB，2H)，3.85(s，3H)，3.54(q，1H，J＝7.1Hz)，2.94(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 419(MH⁺)

实施例16：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-66，KMJ-708)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用3-氟-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

63％收率，白色固体，mp＝111-113℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.3-7.38(m，3H)，7.28(bs，1H)，7.15(bd，2H)，7.02(dd，1H，J＝11.4，2.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，5.88(bt，1H)，4.41(ddd of AB，2H)，3.84(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例17：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(1-67，KMJ-698)

通过类似于实施例1的方法，不同之处在于用3-氟-硝基苯作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[2-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

46％收率，白色固体，mp＝134-136℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(bd，2H)，7.29(d，1H，J＝2.2Hz)，7.15(bd，2H)，7.07(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，5.88(bt，1H)，4.40(ddd of AB，2H)，3.84(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 423(MH⁺)

实施例18：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-7，KMJ-750)

步骤18-1.制备N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺(2-1，KMJ-738)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-(4-硝基苯基)-丙酰胺作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺：

84％收率，白色固体，mp＝146-148℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.16(dt，2H)，7.49(dt，2H)，7.32(dt，2H)，7.10(dt，2H)，5.86(bt，1H)，4.37(ddd，2H)，3.64(q，1H，J＝7.1Hz)，1.55(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

步骤18-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-氨基苯基）丙酰胺(2-4，KMJ-740)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺：

95％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.31(dt，2H)，7.05-7.1(m，4H)，6.65(dt，2H)，5.66(bt，1H)，4.34(ddd，2H)，3.66(bs，2H)，3.49(q，1H，J＝7.1Hz)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，)，1.29(s，9H)

步骤18-3.制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-7，KMJ-750)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用N-(4-叔丁基苄基)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

93％收率，白色固体，mp＝77-79℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32(dt，2H)，7.27(dt，2H)，7.18(dt，2H)，7.11(dt，2H)，6.96(bs，1H)，5.73(bt，1H)，4.38(ddd，2H)，3.55(q，1H，J＝7.1Hz)，2.98(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，9H)

MS(EI)m/z 388(M⁺)

实施例19：制备N-(4-氯苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-8，YS-85)

通过类似于实施例18的方法，不同之处在于用4-氯苄胺作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-氯苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

94％收率，白色固体，mp＝164℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.24-7.32(m，4H)，7.18(dt，2H)，7.10(dt，2H)，6.59(bs，1H)，5.70(bt，1H)，4.37(ddd，2H)，3.56(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(EI)m/z 366(M⁺)

实施例20：制备N-(3，4-二氯苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(2-9，YS-97)

通过类似于实施例18的方法，不同之处在于用3，4-二氯苄基胺作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，4-二氯苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝130℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.18-7.38(m，5H)，7.01(d，1H)，6.38(bs，1H)，5.68(bt，1H)，4.35(d，2H，J＝5.8Hz)，3.58(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(EI)m/z 400(M⁺)

实施例21：制备N-(4-叔丁基苄基)-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-5，SU-834)

步骤21-1.N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-1，SU-632-H)

将2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(100mg，0.234mmol)和L-苯丙氨醇(71mg，0.468mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的混合物回流3h，真空浓缩。将残渣溶于MeOH(2mL)，经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(2∶1)至EtOAc∶MeOH(20∶1)作洗脱液，得到N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

mp＝150-153℃，[α]＝20.36(c1.00，MeOH)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.36(t，1H，J＝8.5Hz)，7.0-7.28(m，7H)，4.07(m，1H)，3.56(q，1H，J＝7.3Hz)，3.48(dd，2H，J＝1.2，5.1Hz)，2.9-3.0(m，4H)，2.71(dd，1H，J＝9，14Hz)，1.27(d，3H，J＝7.05Hz)

步骤21-2.(2S)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(3-3，SU-668)

将N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(100mg，0.234mmol)的3N H₂SO₄(1mL)和1，4-二烷(1mL)溶液加热至100℃，保持5h，冷却至室温。该溶液用水稀释，用CH₂Cl₂萃取几次。合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩，得到(2S)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸。

73％收率

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，7.1-7.2(m，2H)，6.68(bs，1H)，3.73(q，1H，J＝7.3Hz)，3.03(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.3Hz)

[α]＝+29.76(c1.00，CHCl₃)

步骤21-3.N-(4-叔丁基苄基)-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-5，SU-834)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用(2S)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

98％收率，白色固体，mp 52～54℃

[α]＝-15.5(c0.5，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.33(m，2H)，7.06-7.2(m，4H)，6.58(bs，1H)，5.73(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H，J＝5.5，14.6Hz)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例22：制备N-(4-叔丁基苄基)-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-6，SU-824)

步骤22-1.N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-2，SU-632-L)

通过类似于实施例10的方法，合成具有下列物理化学性质的N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

mp＝164～166℃，[α]＝-25.48(c1.00，MeOH)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.33(t，1H，J＝8.5Hz)，6.9-7.12(m，7H)，4.12(m，1H)，3.5-3.6(m，3H)，2.98(s，3H)，2.88(dd，1H，J＝5.1，14Hz)，2.71(dd，1H，J＝9.3，14Hz)，1.36(d，3H，J＝7.05Hz)

步骤22-2.(2R)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(3-4，SU-732)

通过类似于实施例10-2的方法，不同之处在于用(2R)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸作原料，合成具有下列物理化学性质的(2R)-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸：该化合物的光谱数据与3-3的相同。

[α]＝-29.25(c1.00，CHCl₃)

步骤22-3.N-(4-叔丁基苄基)-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(3-6，SU-824)

通过类似于实施例10-3的方法，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝52～54℃

[α]＝+18.4(c0.5，CHCl₃)

光谱数据与化合物3-5的相同

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例23：制备N-(4-氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-1，SH-291)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-39)和相应的4-氯苄基胺化合物作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

98％收率，白色固体，mp＝129-130℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.3(m，2H)，7.06-7.2(m，4H)，6.44(bs，1H)，5.67(bt，1H)，4.37(ddd of AB，2H)，3.53(q，1H，J＝7.1Hz)，3.03(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 385[M-H]⁺

实施例24：制备N-(4-氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-2，SH-290)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-39)和相应的4-氯苄基胺化合物作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

98％收率，白色固体，mp＝134-135℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.41(d，1H，J＝1.2Hz)，7.2-7.3(m，3H)，7.13(d，2H)，6.73(bs，1H)，5.68(bt，1H)，4.38(ddd of AB，2H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 402(MH⁺)

实施例25：制备N-(4-氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-3，SH-335)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-40)和相应的4-氯苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

88％收率，白色固体，mp＝147℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝1.2Hz)，7.24-7.32(m，3H)，7.13(d，2H)，6.74(bs，1H)，5.73(bt，1H)，4.36(ddd of AB，2H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 446(MH⁺)

实施例26：制备N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-4，SH-94)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3，4-二氯苄胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

76％收率，白色固体，mp＝130-133℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.10(bd，1H)，7.02(dd，1H)，6.51(bs，1H)，5.76(bt，1H)，4.36(d of AB，2H)，3.54(q，1H，J＝7.1Hz)，3.03(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 419(MH⁺)

实施例27：制备N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-5，SH-286)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-39)和相应的3，4-二氯苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

85％收率，白色固体，mp＝129-130℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.03(dd，1H)，6.78(bs，1H)，5.91(bt，1H)，4.35(d of AB，2H，J＝6Hz)，3.54(q，1H，J＝7.0Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.0Hz)

MS(FAB)m/z 435(M⁺)

实施例28：制备N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-6，SH-337)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-40)和相应的3，4-二氯苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，4-二氯苄基)-2-[3-溴-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

98％收率，白色固体，mp＝161-162℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝1.8&8.2Hz)，6.75(bs，1H)，5.75(bt，1H)，4.37(d of AB，2H，J＝6Hz)，3.53(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 481(MH⁺)

实施例29：制备N-(4-甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-7，SH-351)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-甲基苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝166℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.2(m，6H)，6.50(bs，1H)，5.66(bt，1H)，4.36(ddd of AB，2H)，3.51(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，2.32(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 365(MH⁺)

实施例30：制备N-(4-异丙基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-8，KMJ-928)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-异丙基苄胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-异丙基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

69％收率，白色固体，mp＝137-139℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.2(m，6H)，6.70(bs，1H)，5.80(bt，1H)，4.36(ddd of AB，2H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，2.88(m，2H)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz)，1.22(d，6H)

MS(FAB)m/z 393(MH⁺)

实施例31：制备N-(4-甲氧基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-9，SH-353)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-甲氧基苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-甲氧基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝138℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.2(m，4H)，6.82(d，2H)，6.69(bs，1H)，5.80(bt，1H)，4.33(ddd of AB，2H)，3.78(s，3H)，3.52(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 381(MH⁺)

实施例32：制备N-(4-三氟甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-10，SH-93)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-三氟甲基苄胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-三氟甲基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

81％收率，白色固体，mp＝150-152℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.5-7.6(m，3H)，7.26(d，2H)，7.05-7.2(m，2H)，5.86(bt，1H)，4.46(ddd of AB，2H)，3.56(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 419(MH⁺)

实施例33：制备N-(4-联苯甲基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-11，KMJ-498)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-苯基苄胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-联苯甲基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

78％收率，白色固体，mp＝155-157℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.1-7.58(m，12H)，6.45(bs，1H)，5.71(bt，1H)，4.45(ddd，2H)，3.55(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 427(MH⁺)

实施例34：制备N-(1-萘甲基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-12，SH-92)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的4-氯苄基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(1-萘甲基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

79％收率，白色固体，mp＝159-161℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.75-7.9(m，3H)，7.3-7.5(m，5H)，7.16(dd，1H)，7.04(bd，1H)，6.52(bs，1H)，5.69(bt，1H)，4.86(ddd，2H)，3.49(q，1H，J＝7.1Hz)，2.96(s，3H)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 401(MH⁺)

实施例35：制备N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-13，SH-112)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的1，2，3，4-四氢-1-萘胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

73％收率，白色固体，mp＝116-117℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(m，1H)，6.8-7.2(m，6H)，6.53(bs，1H)，5.62(bd，1H)，5.15(m，1H)，3.51(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，2.75(M，2H)，1.7-1.9(m，4H)，1.53(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 391(MH⁺)

实施例36：制备N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-14，KMJ-374)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的2-(4-叔丁基)乙胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

64％收率，白色固体，mp＝124-126℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.29(bd，2H)，6.95-7.15(m，4H)，6.52(bs，1H)，5.41(bt，1H)，3.47(m，3H)，3.03(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，1.47(d，3H，J＝7.3Hz)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 421(MH⁺)

实施例37：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-15，SU-770)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3-(3，4-二甲基苯基)丙胺外消旋化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

95％收率，白色固体，mp＝128～130℃，

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.95，11.2H)，7.0-7.07(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，6.57(bs，1H)，3.41(q，1H，J＝7.1Hz)，3.2-3.3(m，2H)，3.01(s，3H)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz)，2.22(s，6H)，1.7-1.8(m，2H)，1.45(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例38：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-16，SU-774)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的R-3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

96％收率，白色固体，mp＝128～130℃

化合物4-16的光谱数据与化合物4-15的相同。

[α]＝-4.23(c0.25，CHCl₃)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例39：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-17，SU-776)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的S-3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

95％收率，白色固体，mp＝128～130℃

化合物4-17的光谱数据与化合物4-15的相同。

[α]＝+4.34(c0.25，CHCl₃)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例40：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-18，KMJ-686)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

78％收率，白色固体，mp＝144-146℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，7.0-7.2(m，5H)，6.58(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝15.8Hz)，6.06(dt，1H，J＝6.2，15.8Hz)，5.57(bt，1H)，3.9-4.02(m，2H)，3.53(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，2.24(s，6H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 405(MH⁺)

实施例41：制备N-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-19，KMJ-518)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3-(4-氯苯基)丙胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

70％收率，白色固体，mp＝141-143℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.02-7.25(m，6H)，6.52(bs，1H)，5.38(bt，1H)，3.44(q，1H，J＝7.1Hz)，3.24(ddd，2H)，3.02(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.5Hz)，1.76(m，2H)，1.47(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 413(MH⁺)

实施例42：制备N-[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-20，KMJ-732)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3-(4-氯苯基)丙烯胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

72％收率，白色固体，mp＝151-153℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，7.08-7.3(m，6H)，6.60(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝15.8Hz)，6.10(dt，1H，J＝6.2，15.8Hz)，5.61(bt，1H)，3.9-4.1(m，2H)，3.54(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(EI)m/z 410(M⁺)

实施例43：制备N-苄氧基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-21，SH-109)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的苄氧基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-苄氧基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

76％收率，白色固体，mp＝182-183℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.94(s，1H)，7.49(t，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.35(m，5H)，7.12(dd，1H，J＝2，11.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，6.52(bs，1H)，4.87(s，2H)，3.35(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.46(d，3H， J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 367(MH⁺)

实施例44：制备N-二苯甲基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-22，SH-130)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的二苯甲胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-二苯甲基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

79％收率，白色固体，mp＝160-161℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.0-7.4(m，10H)，6.20(d，1H)，6.04(bt，1H)，3.58(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 427(MH⁺)

实施例45：制备N-(2，2-二苯基乙基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-23，SH-116)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的2，2-二苯基乙胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-二苯甲基-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

64％收率，白色固体，mp＝129℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42(t，1H，J＝8.3Hz)，7.1-7.3(m，10H)，6.95(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.50(bs，1H)，5.28(bt，1H)，4.12(t，1H)，3.75-3.95(m，2H)，3.37(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.40(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 441(MH⁺)

实施例46：制备N-(3，3-二苯基丙基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-24，KMJ-378)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的2，2-二苯基丙胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，3-二苯基丙基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

76％收率，白色固体，mp＝66-68℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.0-7.3(m，12H)，6.45(bs，1H)，5.27(bt，1H)，3.85(t，1H，J＝7.8Hz)，3.34(q，1H，J＝7.1Hz)，3.21(ddd，2H)，3.01(s，3H)，2.24(dd，2H)，1.43(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 455(MH⁺)

实施例47：制备N-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-25，KMJ-724)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3，3-二苯基-2-丙烯胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

78％收率，白色固体，mp＝155-157℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.4(m，12H)，6.50(bs，1H)，6.00(t，1H，J＝7.0Hz)，5.44(bt，1H)，3.85-4.0(m，2H)，3.46(q，1H，J＝7.1Hz)，3.01(s，3H)，1.48(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(EI)m/z 452(M⁺)

实施例48：制备N-[3，3-二(4-甲基苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-26，KMJ-908)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3，3-二(4-甲基苯基)-2-丙烯基胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3，3-二(4-甲基苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

72％收率，白色固体，mp＝163-165℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49(t，1H，J＝8.3Hz)，6.95-7.2(m，10H)，5.93(t，1H，J＝7.0Hz)，5.56(bt，1H)，3.8-4.0(m，2H)，3.47(q，1H，J＝7.1Hz)，3.00(s，3H)，2.34(d，6H)，1.47(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 481(MH⁺)

实施例49：制备N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-27，SH-135)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

78％收率，白色固体，mp＝57-60℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49(t，1H，J＝8.3Hz)，6.9-7.2(m，10H)，6.72(bs，1H)，5.92(t，1H，J＝7.0Hz)，5.58(bs，1H)，3.8-4.0(m，2H)，3.48(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(s，3H)，1.48(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 489(MH⁺)

实施例50：制备N-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]亚环庚烯-5-基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(4-28，SH-199)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酸(1-38)和相应的2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]亚环庚烯-5-基乙胺化合物为原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]亚环庚烯-5-基)乙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺：

76％收率，白色固体，mp＝67-69℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.25(m，10H)，6.49(bs，1H)，5.80(t，1H)，5.40(bt，1H)，4.13(m，1H)，3.71(m，1H)，3.43(q，1H，J＝7.1Hz)，3.2-3.4(m，4H)，3.01(s，3H)，1.46(d，3H，J＝7.1Hz)

MS(FAB)m/z 479(MH⁺)

实施例51：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-1，CHK-512)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

75％收率，白色固体，mp＝112-115℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，6.8-7.05(m，3H)，6.36(bs，1H)，5.77(bt，1H)，3.98(m，1H)，3.77(m，1H)，3.45(m，1H)，2.95-3.35(m，2H)，2.97(m，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.1-2.25(m，6H)，2.04(m，1H)，1.47(d，3)，1.20(s，9H)

MS(FAB)m/z 503(MH⁺)

实施例52：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-2，CHK-514)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

82％收率，白色固体，mp＝97-100℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.0-7.35(m，7H)，6.38(bs，1H)，5.81(bs，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.47(m，1H)，3.34(m，1H)，2.95-3.1(m，4H，)，2.45-2.55(m，2H)，2.09(m，1H)，1.47(d，3H)，1.30(s，9H)，1.21(s，9H)

MS(FAB)m/z 531(MH⁺)

实施例53：制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺(5-3，SU-542)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺。

67％收率，白色固体，mp＝46-48℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(dt，1H)，7.0-7.2(m，3H)，6.8-6.95(m，2H)，6.58(bs，1H)，5.91(bt，1H)，4.05(m，1H)，3.78(m，1H)，3.25-3.5(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.46(d，3H，J＝7.3Hz)，1.22(s，1H)

MS(FAB)m/z 521(MH⁺)

实施例54：制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺(5-4，SU-564)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]丙酰胺。

82％收率，白色固体，mp＝113-115℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(dt，1H)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(dt，1H)，7.02-7.1(m，3H)，6.82(bs，1H)，6.00(bt，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，2.95-3.1(m，4H)，2.5-2.6(m，2H)，2.11(m，1H)，1.46(d，3H，J＝7.3Hz)，1.30(s，1H)，1.22(s，1H)

MS(FAB)m/z 549(MH⁺)

实施例55：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-5，CHK-479)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

87％收率，白色固体，mp＝54-57℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(m，1H)，6.7-7.05(m，5H)，5.86(bt，1H)，3.98(m，1H)，3.85(m，3H)，3.78(m，1H)，3.46(m，1H)，2.95-3.35(m，2H)，2.90(m，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.1-2.25(m，6H)，2.04(m，1H)，1.47(d，3H)，1.19(s，9H)

MS(FAB)m/z 533(MH⁺)

实施例56：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-6，CHK-499)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

80％收率，白色固体，mp＝54-57℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(m，1H)，7.29(m，2H)，7.03(m，2H)，6.8-6.95(m，2H)，6.72(bs，1H)，5.83(bt，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，3H)，3.78(m，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92(m，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.05(m，1H)，1.48(d，3H)，1.30(s，9H)，1.21(s，9H)

MS(FAB)m/z 561(MH⁺)

实施例57：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-7，KMJ-472)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

62％收率，白色固体，mp＝127-129℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.60(m，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，1H)，6.8-7.05(m，3H)，6.72(bs，1H)，5.90(bt，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.42(m，1H)，3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，2.99(m，3H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.47(m，3H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 537(M⁺)

实施例58：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(5-8，KMJ-690)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

58％收率，白色固体，mp＝142-144℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(m，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，1H)，7.06(m，2H)，6.82(bd，1H)，5.98(bt，1H)，4.07(m，1H)，3.81(m，1H)，3.43(m，1H)，3.32(m，1H)，3.04(m，1H)，2.98(s，3H)，2.5-2.6(m，2H)，2.12(m，1H)，1.46(m，3H)，1.30(s，9H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 563(M⁺-1)

实施例59：制备N-[(R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-1，SU-730)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

96％收率，白色固体，mp＝115℃，[α]＝-1.75(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，6.95-7.25(m，7H)，6.60(bs，1H)，5.54(d，1H，J＝7.8Hz)，4.42(m，1H)，4.04(ddd of AB，2H)，3.43(q，1H，J＝7.1Hz)，3.04(s，3H)，2.75(dd of AB，2H)，1.43(d，3H，J＝7.1Hz)，1.19(s，9H)

MS(FAB)m/z 479(MH⁺)

实施例60：制备N-[(S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-2，SU-634)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

98％收率，白色固体，mp＝125～126℃，[α]＝-12.56(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.0-7.32(m，7H)，6.48(bs，1H)，5.60(d，1H，J＝7.8Hz)，4.38(m，1H)，4.00(ddd of AB，2H)，3.43(q，1H，J＝7.08Hz)，3.02(s，3H)，2.82(ddd of AB，2H)，1.44(d，3H，J＝7.08Hz)，1.13(s，9H)

MS(FAB)m/z 479(MH⁺)

实施例61：制备N-[(S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-3，SU-636)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(S)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

95％收率，白色固体，mp＝117～119℃，[α]＝+1.46(c1.00，CHCl₃)

化合物6-3的光谱数据与6-1的相同。

MS(FAB)m/z 479(MH⁺)

实施例62：制备N-[(R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-4，SU-728)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(R)-1-苄基-2-(新戊酰氧基)乙基]-(R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

93％收率，白色固体，mp 124-126℃，[α]＝+11.8(c1.00，CHCl₃)

化合物6-4的光谱数据与6-2的相同。

MS(FAB)m/z 479(MH⁺)

实施例63：制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-5，SU-826)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

87％收率，白色固体，mp＝40-42℃

[α]＝+8.2(c0.5，CHCl³)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.06-7.32(m，7H)，6.50(bs，1H)，5.93(bt，1H)，4.05(dd，1H，J＝4，11.5Hz)，3.76(dd，1H，J＝5，11.5Hz)，3.45(q，1H，J＝7.1Hz)，3.36(dt，1H)，2.9-3.05(m，4H)，2.58(d，2H，J＝7.5Hz)，2.09(m，1H，CH)，1.47(d，3H，J＝7.1Hz)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 493(MH⁺)

实施例64：制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-6，SU-830)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

86％收率，白色固体，mp＝92～94℃

[α]＝+5.8(c0.5，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.25Hz)，7.06-7.32(m，7H)，6.52(bs，1H)，5.92(bt，1H)，4.08(dd，1H，J＝4，11.5Hz)，3.79(dd，1H，J＝5，11.5Hz)，3.46(q，1H，J＝7.1Hz)，3.33(dt，1H)，3.03(dt，1H)，3.00(s，3H)，2.48-2.62(m，2H)，2.13(m，1H)，1.47(d，3H，J＝7.1Hz)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 493(MH⁺)

实施例65：制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-7，SU-838)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

88％收率，白色固体，mp＝40-42℃[α]＝-10.5(c0.5，CHCl₃)

化合物6-7的光谱数据与化合物6-5的相同。

实施例66：制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-8，SU-818)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

89％收率，白色固体，mp＝92～94℃

[α]＝-12.5(c0.5，CHCl₃)

化合物6-8的光谱数据与化合物6-6的相同。

实施例67：制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-9，MK-271)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

90％收率，白色固体，mp＝44-46℃

[α]＝+6.6(c1.0，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.25Hz)，7.31(d，2H)，7.16(dd，1H，J＝11.2，1.8Hz)，7.03-7.1(m，3H)，6.41(bs，1H)，5.91(bt，1H)，4.06(dd，1H，J＝4，11.5Hz)，3.78(dd，1H，J＝5，11.5Hz)，3.43(q，1H，J＝7Hz)，3.36(ddd，1H)，2.9-3.05(m，4H)，2.55(d，2H，J＝7.5Hz)，2.08(m，1H)，1.46(d，3H，J＝7Hz)，1.30(s，9H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 549(MH⁺)

实施例68：制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-10，MK-272)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

92％收率，白色固体，mp＝43-45℃

[α]＝+11.0(c1.0，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.25Hz)，7.30(d，2H)，7.17(dd，1H，J＝11.2，1.8Hz)，7.0-7.1(m，3H)，6.50(bs，1H)，5.90(bt，1H)，4.08(dd，1H，J＝4，11.5Hz)，3.81(dd，1H，J＝5，11.5Hz)，3.45(q，1H，J＝7Hz)，3.34(ddd，1H)，2.9-3.1(m，4H)，2.53(ddd of AB，2H)，2.12(m，1H)，1.47(d，3H，J＝7Hz)，1.30(s，9H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 549(MH⁺)

实施例69：制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-11，MK-450)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

87％收率，白色固体，mp＝44-46℃

[α]＝-8.1(c1.0，CHCl₃)

MS(FAB)m/z 549(MH⁺)

化合物6-11的光谱数据与化合物6-9的相同。

实施例70：制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-12，MK-452)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2R)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

90％收率，白色固体，mp＝43-45℃

[α]＝-6.7(c1.0，CHCl₃)

MS(FAB)m/z 549(MH⁺)

化合物6-12的光谱数据与化合物6-10的相同。

实施例71：制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-13，MK-453)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

92％收率，白色固体，mp＝61-63℃

[α]＝-3.18(c1.0，CHCl³)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(d，1H，J＝2Hz)，7.31(d，2H)7.22(dd，1H，J＝8.4，2Hz)，7.07(d，2H)，6.74(bs，1H)，5.93(bt，1H)，4.06(dd，1H，J＝4，11.3Hz)，3.79(dd，1H，J＝4.8，11.3Hz)，3.41(q，1H，J＝7.1Hz)，3.35(ddd，1H)，2.95-3.05(m，4H)，2.55(d，2H，J＝7.5Hz)，2.09(m，1H)，1.46(d，3H，J＝7.1Hz)，1.30(s，9H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 566(MH⁺)

实施例72：制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺(6-14，MK-451)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-(2S)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]丙酰胺。

90％收率，白色固体，mp＝55-57℃

[δ]＝+3.24(c1.0，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝2Hz)，7.30(d，2H)，7.23(dd，1H，J＝8.4，2Hz)，7.05(d，2H)，6.72(bs，1H)，5.91(bt，1H)，4.09(dd，1H，J＝4，11.3Hz)，3.81(dd，1H，J＝5，11.3Hz)，3.43(q，1H，J＝7.1Hz)，3.34(ddd，1H)，2.95-3.08(m，4H)，2.53(ddd of AB，2H)，2.12(m，1H)，1.47(d，3H，J＝7.1Hz，)，1.30(s，9H)，1.22(s，9H)

MS(FAB)m/z 566(MH⁺)

实施例73：制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(7-4，CHK-624)

步骤73-1.制备乙基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(7-1，CHK-623)

在0℃、搅拌下，向2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯化合物(1-13，10mmol，20mmol)和NaH(12mmol)的DMF(20mL)溶液中滴加CH₃I(15mmol)。在0℃下搅拌10min后，混合物用1N HCl溶液猝灭，用水稀释，用乙醚萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶10)作洗脱液，得到乙基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(7-1，CHK-623)。

84％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.04(dd，1H，J＝7.8，8.5Hz)，7.24-7.31(m，2H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，1.60(s，6H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz)

步骤73-2.制备乙基2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺(7-2，CHK-633)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用乙基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(7-1)，合成具有下列物理化学性质的乙基2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺：

98％收率，微红色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.01(dd，1H，J＝2.2，12.9Hz)，6.93(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，6.75(t，1H，J＝8.5Hz)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，3.62(bs，2H)，1.52(s，6H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)

步骤73-3.制备乙基2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(7-3，CHK-654)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用乙基2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺(7-2)，合成具有下列物理化学性质的乙基2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺：

88％收率，白色固体，mp＝71-72℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51(t，1H，J＝8.3Hz)，7.1-7.2(m，2H)，6.56(bs，1H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，3.04(s，1H)，1.56(s，6H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)

步骤73-4.制备2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(7-4，CHK-624)

通过类似于实施例1-4的方法，不同之处在于用乙基2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(7-3)，合成具有下列物理化学性质的2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸：

88％收率，白色固体，mp＝152-153℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.18-7.25(m，2H)，6.59(bs，1H)，3.04(s，1H)，1.59(s，6H)

实施例74：制备2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11，CHK-518)

步骤74-1.制备4-硝基苄腈(8-1)

4-硝基苄腈有市售(sigma Aldrich，编号N1，200-7)

步骤74-2.制备(4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-3，CHK-500)

搅拌下，向4-硝基苄腈(8-1)的MeOH溶液加入3-4滴HCl。回流10h后，将混合物真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶10)作洗脱液，得到(4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-3，CHK-500)。

82％收率，黄色固体，mp＝49-50℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(bd，2H)，7.43(bd，2H)，3.71(s，2H)，3.69(s，3H)

步骤74-3.制备甲基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-5，CHK-508)

通过类似于实施例38-1的方法，不同之处在于用乙基(4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-3)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-5，CHK-508)：

95％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.18(bd，2H)，7.50(bd，2H)，3.72(s，3H)，1.63(s，6H)

步骤74-4.制备甲基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-7，CHK-509)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用甲基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-5)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-7，CHK-509)：

80％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.12(bd，2H)，6.66(bd，2H)，3.62(s，3H)，1.52(s，6H)

步骤74-5.制备甲基2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(8-9，CHK-516)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用甲基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-7)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(8-9，CHK-516)：

96％收率，黄色固体，mp＝123-125℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(bd，2H)，7.18(bd，2H)，6.67(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.02(s，3H)，1.57(s，6H)

步骤74-6.制备2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11，CHK-518)

通过类似于实施例l-4的方法，不同之处在于用甲基2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(8-9)，合成具有下列物理化学性质的2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11，CHK-518)：

92％收率，黄色固体，mp＝148-151℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.39(bd，2H)，7.19(bd，2H)，6.44(bs，1H)，3.02(s，3H)，1.60(s，6H)

实施例75：制备2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12，CHK-491)

步骤75-1.制备3-甲氧基-4-硝基苄腈(8-2，CHK-78)

按以前文献方法(Gallacher等，Biogenic Amines，第49-62页，1995)由3-甲氧基苄腈(benzonitryl)制备市售的3-甲氧基-4-硝基苄腈(8-2)。

44％收率，黄色固体，mp＝87-89℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(d，1H，J＝1.7Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)

步骤75-2.制备(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-4，CHK-143)

通过类似于实施例74-2的方法，不同之处在于用3-甲氧基-4-硝基苄腈(8-2)，合成具有下列物理化学性质的(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-4，CHK-143)：

79％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝1.7H)，6.94(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，3.97(s，3H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)

步骤75-3.制备甲基2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-6，CHK-469)

通过类似于实施例73-1的方法，不同之处在于用(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-4)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-6，CHK-469)：

82％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(d，1H，J＝2Hz)，6.96(dd，1H，J＝2，8.5Hz)，3.93(s，3H)，3.65(s，3H)，1.58(s，6H)

步骤75-4.制备甲基2-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-8，CHK-481)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-6)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-8，CHK-481)：

82％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.75-6.80(m，2H)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，1.54(s，6H)

步骤75-5.制备甲基2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(8-10，CHK-489)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用甲基2-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(8-8)，合成具有下列物理化学性质的甲基2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(8-10，CHK-489)：

90％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝2，8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2Hz)，6.75(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.67(s，3H)，2.96(s，3H)，1.57(s，6H)

步骤75-6.制备2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12，CHK-491)

通过类似于实施例1-4的方法，不同之处在于用甲基2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺(8-10)的NaOH金属盐，合成具有下列物理化学性质的2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12，CHK-491)：

89％收率，白色固体，mp＝122-124℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，6.94(d，1H，J＝1.8Hz)，6.78(bs，1H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H)，1.60(s，6H)

实施例76：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-1，CHK-520)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11)，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-1，CHK-520)：

89％收率，黄色固体，mp＝126-130℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34(dd，2H，J＝8.3，1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3，1Hz)，6.8-7.05(m，3H)，6.44(bs，1H)，5.60(t，1H)，3.95(dt，1H)，3.76(ddd，1H)，3.27(m，1H)，3.08(m，1H)，3.00(d，3H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.53(s，6H)，1.19(d，9H)

MS(FAB)m/z 517(MH⁺)

实施例77：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-2，CHK-543)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(7-4)，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-2，CHK-543)：

82％收率，白色固体，mp＝53-55℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(dt，1H)，6.8-7.2(m，5H)，5.74(t，1H)，4.01(dt，1H)，3.77(ddd，1H)，3.28(m，1H)，2.95-3.15(m，4H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.52(s，6H)，1.20(d，9H)

MS(FAB)m/z 535(MH⁺)

实施例78：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-3，CHK-493)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-12)，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-3，CHK-493)：

84％收率，白色固体，mp＝100-103℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，6.8-7.05(m，5H)，6.74(bs，1H)，5.61(t，1H)，3.95(ddd，1H)，3.86(s，3H)，3.75(ddd，1H)，3.26(m，1H)，3.06(m，1H)，2.96(d，3H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.54(s，6H)，1.19(d，9H)

MS(FAB)m/z 547(MH⁺)

实施例79：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-4，CHK-591)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11)，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-4，CHK-591)：

83％收率，白色固体，mp＝138-139℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz)，6.8-6.88(m，2H)，5.17(bt，1H)，3.20(dd，2H)，3.01(s，3H)，2.47(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(s，6H)，1.71(m，2H)，1.51(s，6H)

MS(FAB)m/z 403(MH⁺)

实施例80：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-5，CHK-656)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(7-4)，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-5，CHK-656)：

89％收率，白色固体，mp＝145-146℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.3Hz)，7.1-7.17(m，2H)，7.02(d，1H)，6.8-6.9(m，2H)，6.46(bs，1H)，5.18(bt，1H)，3.23(dd，2H)，3.03(s，3H)，2.49(t，2H，J＝7.5Hz)，2.22(s，6H)，1.74(m，2H)，1.49(s，6H)

MS(FAB)m/z 421(MH⁺)

实施例81：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-6，CHK-600)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12)，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-6，CHK-600)：

86％收率，白色固体，mp＝93-95℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(d，1H)，6.75-7.05(m，6H)，5.18(bt，1H)，3.85(s，3H)，3.20(dd，2H)，2.96(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(s，6H)，1.71(m，2H)，1.52(s，6H)

MS(EI)m/z 432(M⁺)

实施例82：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-7，CHK-715)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12)，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-6，CHK-600)：

92％收率，白色固体，mp＝141-143℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝7.9Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，6.40(bs，1H)，5.46(bt，1H)，4.36(d，1H，J＝5.7Hz)，3.00(s，3H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 403(MH⁺)

实施例83：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-8，CHK-655)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11)，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-8，CHK-655)：

74％收率，白色固体，mp＝48-51℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H)，7.17(d，1H)，7.09(d，1H)，6.45(bs，1H)，5.50(bt，1H)，4.37(d，1H，J＝5.5Hz)，3.03(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 421(MH⁺)

实施例84：制备N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-9，CHK-1001)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12)，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-2-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9-9，CHK-1001)：

76％收率，白色固体，mp＝56-58℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(d，1H)，7.30(d，2H)，7.09(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.83(d，1H)，6.77(bs，1H)，5.55(bt，1H)，4.36(d，1H)，3.80(s，3H)，2.94(s，3H)，1.59(s，6)，1.29(s，9H)

实施例85：制备1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(10-5，CHK-996)

步骤85-1.制备2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10-1，CHK-947)

在0℃下，缓慢搅拌下，向硝酸溶液(11.48mM，0.49mL)中滴加市售乙酸3-氟苯基酯(11.48mM，1930mg)和H₂SO₄(3mmo1)的混合物。搅拌2h后，混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)作洗脱液，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10-1，CHK-947)。

76％收率，321mg

¹H NMR(CDCl₃)δ8.02(t，1H)，7.15-7.30(m，2H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)

步骤85-2.制备1-(3-氟-4-硝基苯基）环丙烷甲酸甲酯(cycloprophancarboxylate)(10-2，CHK-987)

搅拌下，向2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10-1，300mg，1.41mmol)的无水THF(6mL)溶液中缓慢加入NaH(14.1mM，338mg)。将混合物搅拌10min，然后加入二溴乙烷(7.05mM，0.6mL)。使反应混合物升温至室温，保持30min，用饱和NH₄Cl溶液猝灭。经水后处理后，残渣经快速柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶5)作洗脱液，得到1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-2，CHK-987)。

76％收率，白色固体，mp＝56-58℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(dt，1H)，7.15-7.30(m，2H)，3.66(s，3H)，1.68(dd，2H)，1.19(dd，2H)

步骤85-3.制备1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-3，CHK-993)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用1-(3-氟-4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-2)和相应的4-氯苄基胺化合物作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-3，CHK-993)：

¹H NMR(CDCl₃)δ6.9-7.0(m，2H)，6.64(m，1H)，3.89(bs，2H)，3.65(s，3H)，1.68(dd，2H)，1.18(dd，2H)

步骤85-4.制备1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-4)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-3)和相应的4-氯苄基胺化合物作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-4)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.05-7.23(m，3H)，6.51(bs，1H)，3.68(s，3H)，3.31(s，3H)，1.77(dd，2H)，1.34(dd，2H)

步骤85-5.制备1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(10-5)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-(4-氨基-3-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(10-4)和相应的4-氯苄基胺化合物作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(10-5)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.05-7.25(m，3H)，6.50(bs，1H)，3.30(s，3H)，1.76(dd，2H)，1.33(dd，2H)

MS(FAB)m/z 421(MH⁺)

实施例86：制备1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7，CHK-530)

步骤86-1.制备1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-1，CHK-521)

通过类似于实施例85-2的方法，不同之处在于用(4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-1，CHK-521)：

71％收率，黄色固体，mp＝89-91℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.18(bd，2H)，7.51(bd，2H)，3.65(s，3H)，1.71(dd，2H)，1.24(dd，2H)

步骤86-2.制备1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-3，CHK-525)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用1-(4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-1)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-3，CHK-525)：

93％收率，黄色固体，mp＝62-65℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.12(bd，2H)，6.63(bd，2H)，3.65(bs，2H)，3.61(s，3H)，1.54(dd，2H)，1.13(dd，2H)

步骤86-3.制备1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-5，CHK-527)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-5，CHK-527)：

88％收率，白色固体，mp＝118-120℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(bd，2)，7.15(bd，2H)，6.36(bs，1H)，3.63(s，2H)，3.03(s，3H)，1.62(dd，2H)，1.17(dd，2H)

步骤86-3.制备甲基1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7，CHK-530)

通过类似于实施例1-4的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-5)作原料，合成具有下列物理化学性质的甲基1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7，CHK-530)：

98％收率，黄色固体，mp＝220-224℃

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.69(bs，1H，CO₂H)，7.26(bd，2H)，7.10(bd，2H)，2.96(s，3H)，1.41(dd，2H)，1.08(dd，2H)

实施例87：制备1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8，CHK-539)

步骤87-1.制备1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-2，CHK-528)

通过类似于实施例85-2的方法，不同之处在于用(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(8-4)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-2，CHK-528)：

70％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，3.97(s，3H)，3.65(s，3H)，1.68(dd，2H)，1.23(dd，2H)

步骤87-2.制备1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-4，CHK-531)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-4，CHK-531)：

92％收率，微红色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.6-6.8(m，3H)，3.85(s，3H)，3.77(bs，2H)，3.62(s，3H)，1.55(dd，2H)，1.15(dd，2H)

步骤87-3.制备1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-6，CHK-534)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸甲酯(11-4)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-6，CHK-534)：

92％收率，微红色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.6-6.8(m，3H)，3.85(s，3H)，3.77(bs，2H)，3.62(s，3H)，1.55(dd，2H)，1.15(dd，2H)

步骤87-4.制备1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8，CHK-539)

通过类似于实施例1-3的方法，不同之处在于用1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(11-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8，CHK-539)：

92％收率，微红色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.6-6.8(m，3H)，3.85(s，3H)，3.77(bs，2H)，3.62(s，3H)，1.55(dd，2H)，1.15(dd，2H)

实施例88：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-1，CHK-533)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-1，CHK-533)：

80％收率，白色固体，mp＝54-56℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，6.75-7.05(m，3H)，6.37(bs，1H)，5.56(bs，1H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.27(m，1H)，2.95-3.1(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.58(m，2H)，1.17(s，9H)，1.00(m，2H)

MS(FAB)m/z 515(MH⁺)

实施例89：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-2，CHK-538)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(10-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-2，CHK-538)：

白色固体，mp＝55-56℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(t，1H)，7.1-7.2(m，2H)，6.75-7.05(m，3H)，6.39(bs，1H)，5.58(bs，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.25(m，1H)，2.9-3.1(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.07(m，1H)，1.58(m，2H)，1.18(s，9H)，1.02(m，2H)

MS(FAB)m/z 533(MH⁺)

实施例90：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-3，CHK-541)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(10-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-3，CHK-541)：

82％收率，白色固体，mp＝66-68℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，6.75-7.05(m，6H)，5.65(bt，1H)，3.94(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76(m，1H)，3.29(m，1H)，2.9-3.1(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.15-2.3(m，6H)，2.05(m，1H)，1.58(m，2H)，1.16(d，9H)，1.02(m，2H)

MS(FAB)m/z 545(MH⁺)

实施例91：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-4，CHK-590)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-4，CHK-590)：

81％收率，白色固体，mp＝127-128℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.37(m，2H，J＝8.3Hz)，7.19(m，2H，J＝8.3Hz)，6.75-7.05(m，3H)，6.40(bs，1H)，5.25(bs，1H)，3.17(dd，2H)，3.06(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.3Hz)，2.21(s，6H)，1.68(m，2H)，1.59(dd，2H)，0.99(dd，2H)

MS(FAB)m/z 401(MH⁺)

实施例92：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-5)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(10-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-5)：

81％收率，白色固体，mp＝127-128℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H)，7.1-7.2(m，2H)，6.8-7.1(m，3H)，6.40(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.16(dd，2H)，3.05(s，3H)，2.48(t，2H)，2.25(s，6H)，1.69(m，2H)，1.60 (m，2H)，1.00(dd，2H)

MS(FAB)m/z 419(MH⁺)

实施例93：制备N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-6，CHK-632)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-6，CHK-632)：

87％收率，白色固体，mp＝88-89℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.75-7.05(m，6H)，5.34(t，1H)，3.88(s，3H)，3.18(dd，2H)，3.00(s，3H)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，2.21(s，6H)，1.69(m，2H)，1.59(dd，2H)，1.01(dd，2H)

MS(FAB)m/z 431(MH⁺)

实施例94：制备N-(4-叔丁基苄基)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-7，CHK-719)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-7，CHK-719)：

90％收率，白色固体，mp＝200-203℃

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.75(bs，1H)，4.15(d，2H，J＝6Hz)，2.98(s，3H)，1.32(dd，2H)，1.25(s，9H)，0.94(dd，2H)

MS(FAB)m/z 401(MH⁺)

实施例95：制备N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-8，CHK-998)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(10-5)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-8，CHK-998)：

90％收率，白色固体，mp＝200-203℃

¹H NMR(CDCl₃)δ9.75(bs，1H)，4.15(d，2H，J＝6Hz)，2.98(s，3H)，1.32(dd，2H)，1.25(s，9H)，0.94(dd，2H)

MS(FAB)m/z 401(MH⁺)

实施例96：制备N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-9，CHK-718)

通过类似于实施例1-5的方法，不同之处在于用1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酰胺(12-9，CHK-718)：

90％收率，白色固体，mp＝200-203℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(d，1H)，7.31(bd，2H)，7.09(bd，2H)，7.03(dd，1H)，6.94(bs，1H)，6.80(bs，1H)，5.67(bt，1H)，4.36(d，2H)，3.86(s，3H)，2.97(s，3H)，1.65(dd，2H)，1.29(s，9H)，1.06(dd，2H)

MS(FAB)m/z 431(MH⁺)

实施例97：制备1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-11，LJO-302)

步骤97-1.制备4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-5，LJO-298)

在0℃下，用甲磺酰氯(15mmol)处理4′-氨基苯乙酮(10mmol)的吡啶(10mL)冷溶液，在室温下搅拌2h。反应混合物用H₂O稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷洗脱，得到4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-5，LJO-298)。

95％收率，mp＝161℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.97(dd，2H，J＝2，6.8Hz，)，7.26(dd，2H，J＝2，6.8Hz)，6.87(bs，1H)，3.10(s，3H)，2.59(s，3H)

步骤97-2.制备4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-8，LJO-299)

将4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-5，5mmol)和盐酸羟胺(0.695g，10mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在70℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用H₂O稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)作洗脱液，得到4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-8，LJO-299)。

91％收率，白色固体，mp＝180℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.65(dd，2H，J＝2，6.6Hz，)，7.29(s，1H)，7.20(dd，2H，J＝2，6.8Hz)，6.43(bs，1H)，3.03(s，3H)，2.26(s，3H)

步骤97-3.制备1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-11，LJO-302)

用浓盐酸(10滴)处理4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-8，5mmol)和10％披钯碳(150mg)的MeOH(25mL)悬浮液，在氢气球下氢化6h。反应混合物用固体NaHCO₃中和，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用CH₂Cl₂∶MeOH作洗脱液，得到1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-11，LJO-302)。

99％收率，白色固体，mp＝211℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.35(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，4.13(q，1H，J＝7Hz)，3.00(s，3H)，1.37(d，3H，J＝7Hz)

实施例98：制备1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-12，MK-232)

步骤98-1.制备N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3，SH-14)

通过类似于实施例97-1的方法，不同之处在于用2-氟-4-碘苯胺(anylin)(13-1)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3，SH-14)：

96％收率，白色固体，mp＝123℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.43(bd，2H)，7.26(t，1H，J＝8.3Hz)，6.58(bs，1H)，2.97(s，3H)

步骤98-2.制备3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基）苯乙酮(13-6，LJO-363)

将N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3，5mmol)、乙酸钯(II)(0.15nM，0.034g)、1，3-双二苯膦基丙烷(prophan)(0.3mM，0.124g)、乙酸铊(I)(5.5mM，1.450g)和丁基乙烯基醚(10mM，1.3mL)在DMF(10mL)中的混合物在95℃下加热19h。将反应混合物冷却至室温，用THF稀释，用10％HCl(10mL)处理，在室温下搅拌。混合物用EtOAc稀释，用氯化铵溶液洗涤三次，真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-6，LJO-363)。

78％收率，黄色固体，mp＝141℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.65-7.80(m，3H)，6.89(bs，1H)，3.12(s，3H)，2.59(s，3H)

步骤98-3.制备3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-9，LJO-327)

通过类似于实施例97-2的方法，不同之处在于用3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-9，LJO-327)：

87％收率，白色固体，mp＝173℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(t，1H，J＝8.3Hz)，7.4-7.52(m，2H)，6.60(bs，1H)，3.05(s，3H)，2.25(s，3H)

步骤98-4.制备1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-12，MK-232)

通过类似于实施例97-3的方法，不同之处在于用3′-氟-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-9)作原料，合成具有下列物理化学性质的3′-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-12，MK-232)：

98％收率，白色固体，mp＝160-167℃

¹H NMR(CD₃OD)δ7.45(t，2H，J＝8.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝11.5，2Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，4.15(q，1H，J＝7Hz)，2.97(s，3H)，1.43(d，3H，J＝7Hz)

实施例99：制备1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-13，YHS-181)

步骤99-1.制备N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3，SH-14)

向2-氨基-4-碘苯甲酸(11mM)的MeOH(50mL)溶液中加入HCl(20mmol)和H₂SO₄(2mmol)。将反应混合物回流并浓缩一夜，用NaHCO₃稀释，用MgSO₄过滤几次。合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷洗脱，得到N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3，SH-14)。

50％收率

(13-2)¹H NMR(CDCl₃)δ8.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，3.93(s，3H)，3.04(s，3H)

(13-4)¹H NMR(CDCl₃)δ8.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，3.93(s，3H)，3.04(s，3H)

步骤99-2.制备3-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-7，YHS-176)

通过类似于实施例98-2的方法，不同之处在于用N-[4-碘-2-(甲氧基羰基)苯基]甲磺酰胺(13-4，YHS-27)作原料，合成具有下列物理化学性质的3-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-7，YHS-176)：

60％收率，浅黄色固体，mp＝112-115℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(d，1H，J＝2Hz)，8.14(dd，1H，J＝2，8.6Hz)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，3.99(s，3H)，3.15(s，3H)，2.61(s，3H)

步骤99-3.制备3′-(甲氧基羰基）-4′-(甲磺酰基氨基）苯乙酮肟(13-10，YHS-180)

通过类似于实施例97-2的方法，不同之处在于用3-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮(13-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的3′-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-10，YHS-180)：

82％收率，白色固体，mp＝136-137℃

¹H NMR(CDCl₃)δ10.54(bs，1H)，8.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，3.96(s，3H)，3.09(s，3H)，2.29(s，3H)

步骤99-4.制备1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-13，YHS-181)

通过类似于实施例97-3的方法，不同之处在于用3′-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-10)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-13，YHS-181)：

65％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.07(d，1H，J＝2.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.58(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，4.18(q，1H，J＝6.6Hz)，3.94(s，3H)，3.05(s，3H)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)

实施例100：制备1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-3，CHK-570)

步骤100-1.制备N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-1，CHK-567)

向2-(3-甲氧基-4-甲磺酰基氨基)丙酸(260mg)的甲苯(4mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.25mL)、三乙胺(0.33mmol)，回流30min，用苯甲醇(1.5mL)处理。将反应混合物回流5h。将合并的有机层真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷洗脱，得到N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-1，CHK-567)。

72％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(d，1H，J＝8.3)，7.34(bs，5H)，6.90(bd，1H，J＝8.3)，6.85(bs，1H)，6.73(bs，1H)，5.08(dd of AB，2H)，5.02(bs，1H)，4.81(m，1H)，3.86(s，3H)，2.94(s，3H)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)

步骤100-2.制备1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-3，CHK-570)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-1)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-3，CHK-570)：

97％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.45(d，1H，J＝8.3)，6.97(d，1H，J＝1.7Hz)，6.90(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，4.13(q，1H，J＝6.8Hz)，3.90(s，3H)， 2.94(s，3H)，1.38(d，3H，J＝6.8Hz)

实施例101：制备1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-4)

步骤101-1.制备N-{1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-2)

按类似于以上实施例100-1的方法制备N-{1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-2)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(d，1H)，7.34(bs，5H)，6.90(bd，1H)，6.85(bs，1H)，6.73(bs，1H)，5.08(dd of AB，2H)，5.02(bs，1H)，4.81(m，1H)，3.86(s，3H)，2.94(s，3H)，1.47(d，3H)

步骤101-2.制备1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-4)

通过类似于实施例1-2的方法，不同之处在于用N-{1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(14-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的1-[3-氯-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-4)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(d，1H)，7.00(d，1H)，6.92(dd，1H)，4.15(q，1H)，2.96(s，3H)，1.40(d，3H)

实施例102：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-1，LJO-328)

在室温下，将1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-11，1mmol)和异硫氰酸酯(1mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2h。反应混合物用H₂O稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣用快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-1，LJO-328)。

93％收率，白色固体，mp＝175℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.04Hz)，7.36(d，2H)，7.14(d，2H)，7.0-7.05(m，2H)，6.48(s，1H)，5.95(bs，2H)，5.17(bs，1H)，4.56(d，2H，J＝5.1Hz)，3.02(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 438(MH⁺)

实施例103：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-2，CHK-992)

通过类似于实施例102的方法，不同之处在于用2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(13-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-2，CHK-992)：

92％收率，白色固体，mp＝165℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H)，7.36(d，2H)，7.32(d，1H)，7.1-7.18(m，3H)，6.75(s，1H)，5.93(bs，1H)，5.16(bs，1H)，4.57(bs，1H)，3.00(s，3H)，1.46(d，3H)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 455(MH⁺)

实施例104：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-3，CHK-575)

通过类似于实施例67的方法，不同之处在于用1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(14-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-3，CHK-575)：

91％收率，白色固体，mp＝80-82℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(d，1H，J＝8.04Hz)，7.31(d，2H)，7.03(d，2H)，6.75-6.85(m，3H)，6.14(bs，2H)，5.80(bs，2H)，4.93(bs，1H)，4.58(ddd of AB，2H)，3.83(s，3H)，2.94(s，3H)，1.49(d，3H，J＝6.6Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 450(MH⁺)

实施例105：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-4，YHS-187)

通过类似于实施例102的方法，不同之处在于用N-(2-氟-4-碘苯基)甲磺酰胺(13-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-4，YHS-187)：

70％收率，白色固体，mp＝132-135℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.99(d，1H，J＝2.2Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.33(d，2H)，7.11(d，2H)，6.04(bs，1H)，5.90(bs，1H)，5.15(bs，1H)，4.58(s，2H)，3.94(s，3H)，3.05(s，3H)，1.48(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 478(MH⁺)

实施例106：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-羧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-5，YHS-209)

通过类似于实施例1-4的方法，不同之处在于用N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-(甲氧基羰基)-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-4)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-羧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(15-5，YHS-209)：

72％收率，白色固体，mp＝189-192℃

¹H NMR(CD₃OD)δ8.00(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.22(d，2H)，7.04(d，2H)，6.78(bs，1H)，5.34(bs，1H)，4.64(d，1H，J＝14Hz)，4.47(d，1H，J＝15Hz)，2.88(s，3H)，1.38(d，3H，J＝7Hz)，1.19(s，9H)

MS(FAB)m/z 464(MH⁺)

实施例107：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-5，SU-388)

步骤107-1.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1R)1-(4-硝基苯基)乙基]硫脲(16-1，SU-354)

搅拌下，在室温下，向(R或S)-α-甲基-4-硝基苄胺盐酸盐(203mg，1mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入三乙胺(0.28mL，2mmol)。当反应混合物澄清后，加入异硫氰酸酯(1mmol)，在室温下搅拌过夜。使混合物经旋转蒸发仪蒸发，残渣用快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-5，SU-388)。

98％收率，粘稠无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.12(d，2H，J＝8.76Hz)，7.34(bd，4H)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，6.21(bs，2H)，5.37(bs，1H)，4.54(m，2H)，1.47(d，3H，J＝7.05Hz)，1.30(s，9H)

步骤107-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1R)-1-(4-氨基苯基)乙基]硫脲(16-3，SU-358)

用沙纸使铝箔(0.05mm厚，406mg，15mmol)粗糙，将其剪成0.5cm方片，在反应烧瓶中称重。用5％KOH溶液浸蚀铝片直至剧烈产生H₂，然后倾去碱液。Al片用H₂冲洗，在0.5％HgCl₂溶液中浸泡2min。倾去HgCl₂溶液，Al片用H₂O洗涤。再在HgCl₂溶液中浸泡2min，倾去溶液。Al片用H₂O洗涤，随后用乙醇和乙醚洗涤几次。将硝基(0.5mmol)的乙醚(5mL)溶液加入新制汞齐，然后加入1滴H₂O，将混合物回流10分钟。经TLC证实反应完成后，将混合物真空浓缩。残渣用快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1R)-1-(4-氨基苯基)乙基]硫脲(16-3，SU-358)。

67％收率，淡黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)□7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.3Hz)，6.99(d，2H，J＝8.04Hz)，6.63(d，2H，J＝8.3Hz)，6.16(bs，1H)，5.73(bs，1H)，4.69(bs，1H)，4.60(d，2H，J＝4.86Hz)，3.69(bs，2H)，1.45(d，3H，J＝6.84Hz)，1.30(s，9H)

步骤107-3.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-5，SU-388)

在0℃下，用甲磺酰氯(0.3mmol)处理N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1R)-1-(4-氨基苯基)乙基]硫脲(16-3，0.25mmol)的吡啶(2mL)冷溶液，在0℃下搅拌10min。经水后处理后，残渣用快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液

75％收率，白色固体，mp＝101℃

化合物16-5的光谱数据与化合物15-1的相同。

[α]＝-13.34(CHCl₃，c＝1.075)

实施例108：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-6，SU-400)

步骤108-1.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]硫脲(16-2，SU-366)

按类似于以上实施例107-1的方法制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]硫脲(16-2，SU-366)。

粘稠白色油状物

化合物16-2的光谱数据与化合物16-1的相同。

步骤108-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]硫脲(16-4，SU-394)

按类似于以上实施例107-1的方法制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]硫脲(16-4，SU-394)。

淡黄色油状物

化合物16-4的光谱数据与化合物16-3的相同。

步骤108-3.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-6，SU-400)

按类似于以上实施例107-1的方法制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(16-6，SU-400)。

75％收率，白色固体，mp＝101℃

化合物16-6的光谱数据与化合物15-1的相同。

[α]＝+10.60(CHCl₃，c＝1.075)

实施例109：制备(R)-N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(17-3，CJU-032)

步骤109-1.制备(R)-磺酰胺(17-1)

在N₂气氛下，向0.5M Ti(OEt)₄(0.3mL，1.44mmol)和N-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺(0.2g，0.87mmol)的THF(5mL)溶液加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.087g，0.72mmol)，加热(70℃)该混合物。经TLC检测反应完成后，将混合物冷却至室温，然后冷却至-40℃，然后用导管滴加入-40℃的NaBH₄(0.109g，2.88mmol)溶液中。将混合物在-40℃下搅拌12h，然后滴加MeOH直至不再产生气体。使得到的悬浮液通过硅藻土塞过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用盐水洗涤，盐水层用EtOAc萃取。将合并的的有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc)后，分离(R)-磺酰胺(0.105g，0.31mmol，36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，1H)，7.15(m，1H)，6.97(bs，1H)，4.53(m，1H)，3.50(d，1H，J＝3.8Hz)，3.04(s，3H)，1.75(bs，1H)，1.51(d，3H，J＝6.5Hz)，1.25(s，9H).

步骤109-2.制备(R)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺盐酸盐(17-2)

向(R)-磺酰胺(0.105g，0.31mmol)中加入1∶1(v/v)的MeOH和HCl二烷溶液(4.0M，0.22mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至近干。加入乙醚，使胺盐酸盐沉淀。然后将沉淀滤出，用乙醚洗涤，得到分析纯的(R)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺盐酸盐(17-2，0.059g，0.22mmol，70％，96.11％对映体过量)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.71(bs，1H)，8.60(bs，3H)，7.52(dd，1H，J＝1.9，11.8Hz)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，4.39(m，1H)，3.62(m，1H)，3.05(s，3H)，1.49(d，3H，J＝6.5Hz).

步骤109-3.制备N-{4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-硫脲基(thioreido)]-乙基}-2-氟-苯基}-甲磺酰胺(17-3，CJU-032)

搅拌下，向4-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐(0.020g，0.075mmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入Et₃N(13μL，0.09mmol)、1-叔丁基-4-异硫氰酰基甲基苯(15mg，0.075mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应溶液用EtOAc萃取，有机相用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc)后，分离N-{4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-硫脲基]-乙基}-2-氟-苯基}-甲磺酰胺(26mg，0.06mmol，85％)。

[α]-19.24(c0.7，CHCl₃)，ee％98.41％

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.42(t，1H，J＝9.0Hz)，7.35(m，1H)，7.33(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(m，2H)，6.90(bs，1H)，6.45-6.10(bs，2H)，5.18(bs，1H)，4.54(m，2H)，2.98(s，3H)，1.43(d，3H，J＝3.0Hz)，1.29(s，9H).

实施例110：制备(S)-N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(17-6，CJU-039)

步骤110-1.制备(S)-磺酰胺(17-4)

按实施例109-1中所述类似方法，由(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺制备化合物17-4。

31％收率

¹H-NMR(CDCl³)δ7.47(m，1H)，7.26(bs，1H)，7.17-7.08(m，2H)，4.48(m，1H)，3.54(d，1H，J＝3.8Hz)，2.99(s，3H)，1.47(d，3H，J＝6.5Hz)，1.21(s，9H).

步骤110-2.制备(S)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺盐酸盐(17-5)

按实施例109-2中所述类似方法，由(S)-磺酰胺(17-4)制备化合物17-5。

88％收率，97.9％对映体过量

光谱数据与化合物17-2的相同。

步骤110-3.制备(S)-N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(17-6，CJU-039)

按实施例1-5中所述类似方法，由(S)-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺盐酸盐(17-5)制备化合物17-6。

80％收率，[α]＝16.04(c0.7，CHCl₃)，97.76％对映体过量

光谱数据与化合物17-3的相同。

实施例111：制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-1，MK-229)

按实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-1)。

84％收率，白色固体，mp＝62-64℃

[δ]＝-10.8(CHCl₃，c1.0)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.1-7.35(m，9H)，6.61(bs，1H)，6.26(bs，1H)，6.15(bt，1H)，4.82(bs，1H)，4.10(dd，1H，J＝11.7，3.3Hz)，3.6-3.75(m，2H)，3.24(m，1H)，2.96(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.54(dd，1H)，2.36(dd，1H)，2.29(bs，1H)，1.49(d，3H，J＝6.6Hz)，1.21(m，9H)

MS(EI)m/z 505(M⁺)

实施例112：制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-2，MK-202)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-2)。

76％收率，白色固体，mp＝58-62℃

[δ]＝+2.04(CHCl₃，c1.0)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.1-7.35(m，9H)，6.37(bs，1H)，6.11(bs，1H)，4.80(bs，1H)，3.7-3-9(m，2H)，3.58(m，1H)，3.12(m，1H)，2.94(s，3H)，2.54(ddd，2H)，2.17(bs，1H)，1.47(d，3H，J＝6.6Hz)，1.21(m，9H)

MS(FAB)m/z 506(MH⁺)

实施例113：制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-3，MK-230)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-3)。

81％收率，白色固体，mp＝58-62℃

[α]＝-2.48(CHCl₃，c1.0)

化合物18-3的光谱数据与化合物18-2的相同。

实施例114：制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-4，MK-228)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-苄基-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1S)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-4)。

88％收率，白色固体，mp＝62-64℃

[α]＝+11.61(CHCl₃，c1.0)

化合物18-3的光谱数据与化合物18-1的相同。

MS(FAB)m/z 506(MH⁺)

实施例115：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-5，LJO-388)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-5)。

87％收率，白色固体，mp＝77℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.15-7.35(m，4H)，6.8-7.05(m，4H)，6.36(bs，1H)，6.18(bs，1H)，4.79(bs，1H)，3.55-3.75(bs，3H)，3.12(m，1H)，2.95-3.0(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.1-2.3(m，7H)，1.4-1.5(m，3H)，1.20(m，9H)

MS(FAB)m/z 534(MH⁺)

实施例116：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-6，SU-472)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-6)。

白色固体，

化合物18-6的光谱数据与化合物18-5的相同。

实施例117：制备N-[(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-7，SU-512)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-7)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34(bd，2H)，7.19(bd，2H)，6.7-7.05(m，3H)，6.29(bs，1H)，6.15(bs，1H)，4.81(bs，1H)，4.12(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，3.18(m，1H)，2.96(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.1-2.3(m，7H)，1.4-1.5(d，3H)，1.21(m，9H)

实施例118：制备N-[(2S)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-8)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-8)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(bd，2H)，7.18(bd，2H)，6.72-7.05(m，3H)，6.28(bs，1H)，6.12(bs，1H)，4.80(bs，1H)，4.11(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，3.19(m，1H)，2.98(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.1-2.3(m，7H)，1.4-1.5(d，3H)，1.22(m，9H)

MS(FAB)m/z 534(MH⁺)

实施例119：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-9，LJO-401)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-9)。

84％收率，白色固体，mp＝87℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.0-7.35(m，8H)，6.43(bs，1H)，6.19(bs，1H)，4.83(bs，1H)，3.55-3.75(bs，3H)，3.1-3.3(m，1H)，2.93(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.25(m，1H)，1.4-1.5(m，3H)，1.28(s，9H)，1.20(s，9H)

MS(FAB)m/z 562(MH⁺)

实施例120：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-10，MK-296)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-10)。

88％收率，白色固体，mp＝88-90℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.25-7.35(m，4H)， 7.15-7.23(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.36(bs，1H)，6.15(bs，1H)，4.84(bs，1H)，3.5-3.9(m，3H)，3.1-3.3(m，1H)，2.94(s，3H)，2.3-2.55(m，2H)，2.15(m，1H)，1.48(m，3H，J＝6.8Hz)，1.29(s，9H)，1.21(s，9H)

MS(FAB)m/z 562(MH⁺)

实施例121：制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-11，MK-334)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2R)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-11)。

88％收率，白色固体，mp＝85-87℃

[α]＝-17.3(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.36(dd，4H)，7.19(d，2H)，7.03(d，2H)，6.80(bs，1H)，6.34(bs，1H)，6.15(bt，1H)，4.84(bs，1H)，4.08(dd，1H，J＝3.8，11.7Hz)，3.55-3.7(m，2H)，3.24(ddd，1H)，2.95(s，3H)，2.50(dd，1H)，2.34(dd，1H)，2.26(m，1H)，1.48(d，3H，J＝6.8Hz)，1.29(s，9H)，1.21(s，9H)

MS(FAB)m/z 562(MH⁺)

实施例122：制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-12，MK-298)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[(2S)-2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{(1R)-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-12)。

86％收率，白色固体，mp＝88-90℃

[α]＝-3.77(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.25-7.35(dd，4H)，7.18(d，2H)，7.05(d，2H)，6.47(bs，1H)，6.15(bs，1H)，4.84(bs，1H)，3.55-3.9(m，3H)，3.14(ddd，1H)，2.94(s，3H)，2.52(ddd of AB，2H)，2.16(m，1H) 1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.29(s，9H)，1.21(s，9H)

MS(FAB)m/z 562(MH⁺)

实施例123：制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-13，LJO-344)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-13)。

76％收率，白色固体，mp＝73℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(m，1H)，6.8-7.2(m，5H)，6.75(bs，1H)，6.30(bs，1HH)，6.22(bs，1H)，4.89(bs，1H)，4.16(m，1H)，3.6-3.9(m，2H)，3.10(m，1H)，3.0(m，3H)，2.45-2.65(m，2H)，2.15-2.3(m，7H)，1.4-1.5(m，3H)，1.22(m，9H)

MS(FAB)m/z 552(MH⁺)

实施例124：制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-14，LJO-366)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(18-14)。

73％收率，白色固体，mp＝78℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53 (m，1H)，7.0-7.35(m，6H)，6.53(bs，1H)，6.24(bt，1H)，6.17(bs，1H)，4.92(bs，1H)，4.15(m，1H)，3.6-3.9(m，2H)，3.10(m，1H)，3.0(m，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.24(m，1H)，1.4-1.5(m，3H)，1.29(m，9H)，1.22(m，9H)

MS(FAB)m/z 580(MH⁺)

实施例125：制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-13，SU-692)

步骤125-1.制备(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-1，YHS-43)

向市售(2R)-N-(叔丁氧基羰基)苯丙氨醇(3.323g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(7.4mL)和新戊酰氯(2.4mL)。将混合物在室温50℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌10min。混合物直接经柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)作洗脱液，得到酯化合物。然后，反应化合物用二氯甲烷(10mL)稀释，加入三氟乙酸(2.5mL)搅拌。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩，得到(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-1，YHS-43)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.15-7.38(m，5H)，4.22(dd of AB，2H)，3.73(bs，1H)，3.03(ddd of AB，2H)，1.22(s，9H)

步骤125-2.制备异硫氰酸(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基酯(19-3，SU-684)

在50℃下，1min内，将(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-1，1mmol)和Et₃N(1mmol)的DMF(1mL)溶液滴加到预制的1，1-硫代羰基二咪唑(1.2mmol)的DMF(2mL)溶液中。在50℃下，将混合物搅拌1min，然后在室温搅拌10min。混合物直接经柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶5)作洗脱液，得到异硫氰酸(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基酯(19-3，SU-684)。

89％收率，无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.15-7.35(m，5H)，4.22(dd，1H，J＝2.7，10Hz)，4.02-4.12(m，2H)，2.94(d，2H，J＝6.3Hz)，1.25(s，9H)

步骤125-3.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-5，SU-688)

在室温下，向搅拌下的(R或S)-α-甲基-4-硝基苄胺盐酸盐(1.1mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入Et₃N(1.1mmol)。将混合物搅拌10分钟。当反应混合物变澄清后，加入异硫氰酸酯(1mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶2至1∶1)洗脱。

81％收率，黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(m，5H)，6.60(bs，1H)，6.08(bs，1H)，5.22(bs，1H)，4.47(bs，1H)，4.13(dd，1H，J＝3，11.8Hz)，3.86(dd，2H，J＝5.6，11.8Hz)，2.96(dd，1H，J＝5.85，13.5Hz)，2.80(dd，1H，J＝7.3，13.5Hz)，1.49(d，3H，J＝7.1Hz)，1.16(s，9H)

步骤125-4.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-9，SU-690)

用沙棒使铝箔(0.05mm厚，328mg，12.174mmol)粗糙，将其剪成0.5cm方片，用5％KOH溶液浸蚀直至剧烈产生H₂。倾去碱性溶液。Al片用H₂O冲洗两次，在0.5％HgCl₂溶液中浸泡2min。倾去HgCl₂溶液，Al片用H₂O洗涤两次，再在HgCl₂溶液中浸泡2min，再倾去HgCl₂溶液。Al片用H₂O洗涤几次，随后用乙醇和乙醚洗涤几次。将N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-5，180mg，0.406mmol)的乙醚10mL溶液加入新制汞齐中，然后加入H₂O(3滴)，将混合物回流30分钟。经TLC证实反应完成后，将混合物冷却至室温，使其通过硅藻土545(0.7cm)上涂布MgSO₄(0.7cm)的玻璃漏斗过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸发，通过真空泵干燥。

96％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.15-7.35(m，5H)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，6.63(d，2H，J＝8.3Hz)，6.30(bs，1H)，5.70(bs，1H)，4.75(bs，1H)，4.52(bs，1H)，3.96(dd，1H，J＝3，11.2Hz)，3.79(dd，2H，J＝4.6，11.2Hz)，2.97(dd，1H，J＝5.85，13.9Hz)，2.77(dd，1H，J＝8，13.9Hz)，1.41(d，3H，J＝7.1Hz)，1.16(s，9H)

步骤125-5.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-13，SU-692)

在0℃下，滴加甲磺酰氯(0.75mmol)处理N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-9，0.5mmol)的吡啶(2mL)冷溶液，在0℃下搅拌10分钟。混合物直接经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)作洗脱液，得到N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-13，SU-692)。

92％收率，浅黄色固体，mp＝59-61℃，[α]＝+18.1(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.1-7.35(m，9H)，6.62(bs，1H)，5.88(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.65(bs，1H)，4.00(bd，1H)，3.76(dd，2H，J＝4.6，11.2Hz)，2.9-3.05(m，4H)，2.80(dd，1H，J＝7.1，13.4Hz)，1.46(d，3H，Ｊ＝7.1Hz)，1.18(s，9H)

MS(FAB)m/z 492(MH⁺)

实施例126：制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-14，SU-704)

步骤126-1.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-6，SU-698)

按以上实施例125-1、125-2和125-3中所述类似方法制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-6)。

94％收率，浅黄色固体，mp＝99-100℃

该化合物的光谱数据与化合物19-5的相同。

步骤126-2.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-10，SU-702)

通过类似于实施例125-4的方法，不同之处在于用N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-10，SU-702)：

97％收率，黄色油状物

该化合物的光谱数据与化合物19-9的相同。

步骤126-3.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-14，SU-704)

通过类似于实施例125-5的方法，不同之处在于用3′-(甲氧基羰基)-4′-(甲磺酰基氨基)苯乙酮肟(13-10)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(R)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-14，SU-704)：

51％收率，黄色固体，mp＝61-64℃，[α]＝-10.9(c1.00，CHCl₃)

该化合物的光谱数据与化合物19-13的相同。

MS(FAB)m/z 492(MH⁺)

实施例127：制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-15，SU-720)

步骤127-1.制备(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-2，YHS-45)

按以上实施例125-1中所述类似方法制备(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-2，YHS-45)。

94％收率，浅黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.15-7.38(m，5H)，4.22(dd of AB，2H)，3.73(bs，1H)，3.03(ddd of AB，2H)，1.22(s，9H)

步骤127-2.制备异硫氰酸(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基酯(19-4，SU-686)

通过类似于实施例92-2的方法，不同之处在于用(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的异硫氰酸(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基酯(19-4，SU-686)：

89％收率，无色油状物

化合物19-4的光谱数据与化合物19-3的相同。

步骤127-3.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-7，SU-714)

通过类似于实施例125-3的方法，不同之处在于用(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基胺(19-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-7，SU-714)：

78％收率，白色固体，mp＝100-101℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05-7.3(m，5H)，6.64(bs，1H)，6.12(bs，1H)，5.12(bs，1H)，4.62(bs，1H)，4.19(dd，1H，J＝4.9，11.6Hz)，4.00(dd，2H，J＝4.1，11.6Hz)，2.94(dd，1H，J＝5.34，13.4Hz)，2.64(bs，1H)，1.55(d，3H，J＝7.1Hz)，1.19(s，9H)

步骤127-4.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S）-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-11，SU-716)

通过类似于实施例92-4的方法，不同之处在于用N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]N′-[(S)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-11，SU-716)：

86％收率，浅黄色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ6.95-7.25(m，7H)，6.67(d，2H，J＝8.3Hz)，6.42(d，1H，J＝5.1Hz)，5.80(d，1H，J＝8.3Hz)，4.83(bs，1H)，4.53(bs，1H)，4.07(dd，1H，J＝5.1，11.7Hz)，3.94(dd，2H，J＝3.9，11.7Hz)，3.60(bs，2H)，2.84(dd，1H，J＝5.4，13.7Hz)，2.49(dd，1H，J＝8.3，13.7Hz)，1.44(d，3H，J＝7.1Hz)，1.20(s，9H)

步骤127-5.制备N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-15，SU-720)

通过类似于实施例125-5的方法，不同之处在于用N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-11)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2R)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-15，SU-720)：

93％收率，浅黄色固体，mp＝61-64℃，[α]＝+11.5(c1.00，CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.45(bs，1H)，7.15-7.3(m，7H)，7.05(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(bs，1H)，6.02(bs，1H)，4.76(bs，2H)，4.14(dd，1H，J＝5.1，11.7Hz)，3.97(dd，2H，J＝4.1，11.7Hz)，3.01(s，3H)，2.89(dd，1H，J＝5.4，13.6Hz)，2.55(bs，1H)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz)，1.19(s，9H)

MS(FAB)m/z 492(MH⁺)

实施例128：制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-16，SU-710)

步骤128-1.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-8，SU-700)

按以上实施例127-1、127-2和127-3中所述类似方法制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-8，SU-700)。

82％收率，黄色油状物

该化合物的光谱数据与化合物19-7的相同。

步骤128-2.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-12，SU-706)

通过类似于实施例125-4的方法，不同之处在于用N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-硝基苄基]硫脲(19-8)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-12，SU-706)：

93％收率，黄色油状物

该化合物的光谱数据与化合物19-11的相同。

步骤128-3.制备N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-16，SU-710)

通过类似于实施例125-5的方法，不同之处在于用N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-氨基苄基]硫脲(19-12)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[(2S)-3-苯基-1-新戊酰氧基-2-丙基]-N′-[(S)-α-甲基-4-(甲磺酰基氨基)苄基]硫脲(19-16，SU-710)：

85％收率，白色固体，mp＝59-61℃，[α]＝-18.2(c1.00，CHCl₃)

该化合物的光谱数据与化合物19-15的相同。

MS(FAB)m/z 492(MH⁺)

实施例129：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]丙基}硫脲(20-12，LJO-399)

步骤129-1.制备2-氟-4-乙烯基苯胺(20-1，LJO-324)

用四(三苯膦)合钯(0.578g，0.5mmol)、三丁基乙烯基锡(3.5mL，12mmol)和催化量的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚处理2-氟-4-碘苯胺(2.37g，10mmol)的甲苯(50mL)溶液。在100℃下加热1h后，使反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶5)作洗脱液，得到2-氟-4-乙烯基苯胺(20-1，LJO-324，1.275g，93％)，为黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.08(dd，1H，J＝1.95，12.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.47Hz，8.04Hz)，6.71(t，1H，J＝9Hz)，6.57(dd，1H，J＝10.8，17.5Hz)，5.55(d，1H，J＝17.5Hz)，5.09(dd，1H，J＝10.8Hz)，3.75(bs，2H)

步骤129-2.制备N-(2-氟-4-乙烯基苯基)甲磺酰胺(20-2，LJO-325)

在0℃下，用甲磺酰氯(0.644mL，8.4mmol)处理2-氟-4-乙烯基苯胺(20-1，0.96g，7mmol)的吡啶(10mL)冷溶液，在室温下搅拌30min。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶3)作洗脱液，得到N-(2-氟-4-乙烯基苯基)甲磺酰胺(20-2，LJO-325，1.372g，91％)，为白色固体。

mp＝82℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8Hz)，7.15-7.25(m，2H)，64(dd，1H，J＝10.7，17.5Hz)，6.50(bs，1H)，5.72(d，1H，J＝17.5Hz)，5.32(dd，1H，J＝10.7Hz)，3.03(s，3H)

步骤129-3.制备N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3，LJO-326)

用催化量的四氧化锇(4％重量的氢过氧化物(hydroxyperoxide)溶液)和高碘酸钠(2.139g，10mmol)处理N-(2-氟-4-乙烯基苯基)甲磺酰胺(20-2，1.076g，5mmol)的丙酮和水(1∶1，20mL)溶液。在室温下搅拌1h后，将混合物真空浓缩为小体积。残渣用硫代硫酸钠水溶液处理，然后用EtOAc萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶2)作洗脱液，得到N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3，LJO-326，0.521g，48％)，为白色固体。

mp＝151℃

¹H NMR(CDCl₃)δ9.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.78(t，1H，J＝8.6Hz)，7.65-7.74(m，2H)，6.92(bs，1H)，3.15(s，3H)

步骤129-4.制备N-[2-氟-4-(1-羟基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-4，LJO-337)

在0℃下，用格氏试剂(4mmol)处理N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3，0.424g，2mmol)的THF(20mL)冷溶液，在0℃下搅拌30min。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用水稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)作洗脱液，得到N-[2-氟-4-(1-羟基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-4，LJO-337)。

92％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H，J＝8.22Hz)，7.19(dd，1H，J＝1.8，11.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.8Hz，8Hz)，6.45(bs，1H)，4.61(m，1H)，3.02(s，3H)，1.87(m，1H)，1.7-1.8(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz)

步骤129-5.制备N-[2-氟-4-(1-叠氮基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-8，LJO-397)

在0℃下，用叠氮磷酸二苯酯(0.26mL，1.2mmol)处理醇(1mmol)的甲苯(10mL)冷溶液，随后用1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.18mL，1.2mmol)处理，在0℃下搅拌2h。再在室温下搅拌20h后，反应混合物用EtOAc稀释。有机层用5％ HCl(10mL)、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶3)作洗脱液，得到N-[2-氟-4-(1-叠氮基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-8，LJO-397)。

91％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.56(t，1H，J＝8.04Hz)，7.0-7.1(m，2H)，6.70(bs，1H)，4.34(t，1H，J＝7.32Hz)，3.03(s，3H)，1.7-1.8(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz)

步骤129-6.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]丙基}硫脲(20-12，LJO-399)

将该叠氮化物(1mmol)和10％披钯碳(50mg)的MeOH(10mL)悬浮液在氢气球下氢化1h。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。将残渣溶于DMF(3mL)，然后加入异硫氰酸4-叔丁基苄基酯(0.205g，1mmol)。在室温下搅拌3h后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣经快速硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]丙基}硫脲(20-12，LJO-399)

82％收率，白色固体，mp＝85℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.45(t，1H，J＝8.04Hz)，7.34(d，2H，J＝8.04Hz)，7.12(d，2H，J＝8.04Hz)，6.9-7.0(m，2H)，6.76(bs，1H)，6.24(bs，2H)，4.88(bs，1H)，4.55(bs，2H)，3.00(s，3H)，1.7-1.8(m，2H)，1.30(s，9H)，0.82(t，3H，J＝7.05Hz)

MS(FAB)m/z 452(MH⁺)

实施例130：制备N′-(4-叔丁基苄基)-N-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-甲基丙基}硫脲(20-13，LJO-402)

步骤130-1.制备N-[2-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-5，LJO-396)

通过类似于实施例129-5的方法，不同之处在于用N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-5，LJO-396)：

90％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.28Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.95，11.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.8Hz，8Hz)，6.62(bs，1H)，4.38(d，1H，J＝6.36Hz)，3.01(s，3H)，1.80(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)

步骤130-2.制备N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-9，LJO-398)

通过类似于实施例129-5的方法，不同之处在于用N-[2-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-5)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-9，LJO-398)：

85％收率，无色油状物

¹H NMR(CDCl₃)δ7.57(t，1H，J＝8.07Hz)，7.05-7.15(m，2H)，6.64(bs，1H)，4.15(d，1H，J＝7.56Hz)，3.05(s，3H)，1.93(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，0.81(d，3H，J＝6.8Hz)

步骤130-3.制备N′-(4-叔丁基苄基)-N-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-甲基丙基}硫脲(20-13，LJO-402)

通过类似于实施例129-6的方法，不同之处在于用N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-甲基丙基)苯基]甲磺酰胺(20-9)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-甲基丙基}硫脲(20-13，LJO-402)：

87％收率，白色固体，mp＝84℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.45(t，1H，J＝8.04Hz)，7.36(d，2H，J＝8.04Hz)，7.14(d，2H，J＝8.04Hz)，6.85-6.95(m，2H)，6.78(bs，1H)，6.25(bs，2H)，4.81(bs，1H，4.53(bs，2H)，3.01(s，3H)，1.92(m，1H)，1.30(s，9H)，0.77(m，6H)

MS(FAB)m/z 466(MH⁺)

实施例131：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基](苯基)甲基}硫脲(20-14，LJO-403)

步骤131-1.制备N-{2-氟-4-[羟基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-6，LJO-330)

通过类似于实施例129-4的方法，不同之处在于用N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3)的格氏试剂(R＝Ph)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{2-氟-4-[羟基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-6，LJO-330)：

100％收率，白色固体，mp＝91℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.25Hz)，7.3-7.38(m，5H)，7.22(dd，1H，J＝1.6，11.2Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.6Hz，8Hz)，6.46(bs，1H)，5.81(s，1H)，3.00(s，3H)，1.99(bs，1H)

步骤131-2.制备N-{2-氟-4-[叠氮基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-10，LJO-335)

通过类似于实施例129-5的方法，不同之处在于用N-{2-氟-4-[羟基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{2-氟-4-[叠氮基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-10，LJO-335)：

84％收率，白色固体，mp＝60℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.56(t，1H，J＝8.25Hz)，7.25-7.45(m，5H)，7.1-7.15(m，2H)，6.48(bs，1H)，5.68(s，1H)，3.03(s，3H)

步骤131-3.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基](苯基)甲基}硫脲(20-14，LJO-403)

通过类似于实施例129-6的方法，不同之处在于用N-{2-氟4-[羟基(苯基)甲基]苯基}甲磺酰胺(20-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基](苯基)甲基}硫脲(20-14，LJO-403)：

92％收率，白色固体，mp＝191℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.55Hz)，7.25-7.4(m，7H)，7.13(d，2H，J＝8.04Hz)，6.9-7.0(m，2H)，6.51(bs，1H)，6.30(bs，1H)，6.23(bs，1H)，4.58(bs，2H)，3.02(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 500(MH⁺)

实施例132：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-苯基乙基}硫脲(20-15，LJO-395)

步骤132-1.制备N-[2-氟-4-(1-羟基-2-苯乙基)苯基]甲磺酰胺(20-7，LJO-336)

通过类似于实施例129-4的方法，不同之处在于用N-(2-氟-4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(20-3)的格氏试剂(R＝Ph)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-氟-4-(1-羟基-2-苯乙基)苯基]甲磺酰胺(20-7，LJO-336)：

94％收率，黄色固体，mp＝123℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.54(t，1H，J＝8.22Hz)，7.1-7.35(m，7H)，6.44(bs，1H)，4.89(m，1H)，3.02(s，3H)，2.98(ddd of AB，2H)，1.98(d，1H，J＝2.9Hz)

步骤132-2.制备N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-苯乙基)苯基]甲磺酰胺(20-11，LJO-394)

通过类似于实施例129-5的方法，不同之处在于用N-[2-氟-4-(1-羟基-2-苯乙基)苯基]甲磺酰胺(20-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-苯基乙基)苯基]甲磺酰胺(20-11，LJO-394)：

94％收率，白色固体，mp＝74℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.55(t，1H，J＝8.04Hz)，7.0-7.3(m，7H)，6.62(bs，1H)，4.66(t，1H，J＝6.84Hz)，3.04(s，3H)，3.00(ddd of AB，2H)

步骤132-3.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-苯乙基}硫脲(20-15，LJO-395)

通过类似于实施例129-6的方法，不同之处在于用N-[2-氟-4-(1-叠氮基-2-苯乙基)苯基]甲磺酰胺(20-11)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)-3-氟苯基]-2-苯基乙基}硫脲(20-15，LJO-395)：

93％收率，白色固体，mp＝116℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.43(t，1H，J＝8.04Hz)，7.33(d，2H，J＝8.04Hz)，7.2-7.3(m，5H)，7.06(d，2H，J＝8.04Hz)，6.9-7.0(m，2H)，6.63(bs，1H)，6.11(bs，1H)，5.45(bs，1H)，4.43(bs，2H)，3.06(d，2H，J＝5.6Hz)，3.00(s，3H)，1.31(s，9H)

MS(FAB)m/z 514(MH⁺)

实施例133：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-7，CHK-593)

步骤133-1.制备N-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-1，CHK-582)

用4分子筛(200mg)、Et₃N(1.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.3mmol)处理2-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(8-11，1mmol)的甲苯(6mL)溶液，在110℃下加热1h。将混合物冷却至室温，加入BnOH(20mmol)。将混合物加热至110℃，保持12小时，真空浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到N-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-1，CHK-582)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.25-7.4(m，7H)，7.12(bd，2H)，6.60(bs，1H)，5.22(bs，1H)，5.02(s，2H)，2.98(s，3H)，1.65(s，6H)

步骤133-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-｛1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-7，CHK-593)

在氢气橡皮气球下，使N-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-1，0.5mmo1)和5％披钯碳(100mg)的MeOH(10mL)悬浮液氢化1h。溶剂经旋转蒸发仪蒸发后，将残渣溶于DMF(5mL)，用异硫氰酸4-叔丁基苄基酯(0.5mmo1)处理。搅拌过夜后，将混合物进行水后处理，残渣经硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶己烷作洗脱液，得到N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-7，CHK-593)

94％收率，白色固体，mp＝161-164℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42(d，2H)，7.22(dd，4H)，6.83(bs，1H)，6.80(d，2H)，6.63(bs，1H)，5.23(bt，1H)，4.58(d，2H，J＝4.9Hz)，2.97(s，3H)，1.65(s，6H)，1.28(s，9H)

MS(FAB)m/z 434(MH⁺)

实施例134：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-8，CHK-660)

步骤134-1.制备N-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-2，CHK-657)

通过类似于实施例133-1的方法，不同之处在于用2-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]-2-甲基丙酸(7-4)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-2，CHK-657)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.34(bs，5H)，7.15-7.2(m，2H)，6.45(bs，1H)，5.18(bs，1H)，5.02(s，2H)，3.02(s，3H)，1.63(s，6H)

步骤134-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-8，CHK-660)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用N-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{1-甲基-1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-2，CHK-657)：

80％收率，白色固体，mp＝83-85℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8.2Hz)，7.18-7.3(m，4H)，6.86(d，2H，J＝7.9Hz)，6.50(bs，1H)，5.20(bs，1H)，4.59(d，2H，J＝4.8Hz)，2.98(s，3H)，1.65(s，6H)，1.29(s，9H)

MSm/z 486(MNa⁺)

实施例135：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-9，CHK-629)

步骤135-1.制备N-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-3，CHK-646)

通过类似于实施例133-1的方法，不同之处在于用2-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基)-2-甲基丙酸(8-12)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-3，CHK-646)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(bs，5H)，6.98(dd，1H，J＝2，8.3Hz)，6.91(d，1H，J＝2Hz)，6.74(bs，1H)，5.21(bs，1H)，5.02(s，2H)，3.79(s，3H)，2.93(s，3H)，1.65(s，6H)

步骤135-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-9，CHK-629)

通过类似于实施例135-1的方法，不同之处在于用N-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸苄基酯(21-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-9，CHK-629)：

69％收率，白色固体，mp＝148-150℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23(d，1H)，6.94-7.0(m，2H)，6.80(d，3H)，6.50(bs，1H)，5.31(t，1H)，4.57(d，2H，J＝5.1Hz)，3.77(s，3H)，2.89(s，3H)，1.65(s，6H)，1.29(s，9H)

MS(FAB)m/z 464(MH⁺)

实施例136：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-7，CHK-579)

步骤136-1.制备N-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-1，CHK-577)

通过类似于实施例135-1的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7，CHK-530)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-甲基-1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}硫脲(21-9，CHK-629)：

77％收率，白色固体，mp＝142-143℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.35(bs，5H)，7.24(bd，2H)，7.13(bd，2H)，6.32(bs，1H)，5.46(bs，1H)，5.09(s，2H)，2.98(s，3H)，1.2-1.35(m，4H)

步骤136-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-7，CHK-579)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-7)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-7，CHK-579)：

78％收率，白色固体，mp＝110-113℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(d，2H)，7.17(m，4H)，7.05(d，2H)，4.58(m，2H)，3.01(s，3H)，1.7-1.9(m，2H)，0.85(t，2H，J＝7.5Hz)

MS(FAB)m/z 433(M⁺+2)

实施例137：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-8)

步骤137-1.制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-2)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(10-6)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-2)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(t，1H)，7.35(bs，5H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.68(bs，1H，NHSD₂)，5.48(bs，1H)，5.12(s，2H)，2.93(s，3H)，1.2-1.3(m，4H)

步骤137-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-8)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-2)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-8)：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53(t，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，2H)，6.75-6.90(m，3H)，6.23(bs，1H)，5.80(bs，1H)，4.58(ddd，2H)，2.95(s，3H)，1.7-1.9(m，2H)，1.30(s，9H)，0.88(t，2H)

MS(FAB)m/z450 (MH⁺)

实施例138：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-9，CHK-631)

步骤138-1.制备N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-3，CHK-627)

通过类似于实施例133-1的方法，不同之处在于用1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙烷甲酸(11-8)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-3，CHK-627)：

86％收率，白色固体，mp＝100-103℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(bs，5H)，6.88(d，1H，J＝1.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，6.68(bs，1H)，5.46(bs，1H)，5.09(s，2H)，3.79(s，3H)，2.91(s，3H)，1.2-1.3(m，4H)

步骤138-2.制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-9，CHK-631)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用N-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}氨基甲酸苄基酯(22-3)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-甲氧基-4-(甲磺酰基氨基)苯基]环丙基}硫脲(22-9，CHK-631)：

86％收率，白色固体，mp＝100-103℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.46(d，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，2H)，6.7-6.85(m，3H)，6.20(bs，1H)，5.78(bs，1H)，4.58(ddd，2H)，3.83(s，3H)，2.94(s，3H)，1.7-1.9(m，2H)，1.30(s，9H)，0.88(t， 2H，J＝7.5Hz)

MS(FAB)m/z 463(M⁺+2)

实施例139：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-1，MK-82)

通过类似于实施例133-2的方法，不同之处在于用1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-11)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-1，MK-82)：

83％收率，白色固体，mp＝95-98℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34(d， 2H，J＝8.3Hz)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，2H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，4.82(m，1H)，4.63(m，2H，)，431(d，2H，J＝4.4Hz)，2.97(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.8Hz)，130(s，9H)

MS(EI)m/z 403(M⁺)

实施例140：制备N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-2，MK-205)

通过类似于实施例102的方法，不同之处在于用1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙胺(13-12)作原料，合成具有下列物理化学性质的N-(4-叔丁基苄基)-N′-{1-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}脲(23-1，MK-82)：

70％收率，白色固体，mp＝152-154℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34(bd，2H，J＝8.5Hz)，7.18(bd，2H，J＝8.3Hz)，7.0-7.08(m，2H)，6.66(s，1H)，4.84(m，1H)，4.75(m，2H)，4.30(ddd，2H)，2.99(s，3H)，1.38(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 422(MH⁺)

实施例141；制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)乙酰胺(24-1，KMJ-586)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)乙酰胺(24-1)。

36％收率，白色固体，mp＝134-136℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(t，1H，J＝8.8Hz)，7.39(bd，2H，J＝8.3Hz)，7.18(bd，2H，J＝8.3Hz)，6.92-7.02(m，2H)，6.44(bs，1H)，5.58(d，1H，J＝7.8Hz)，5.06(m，1H)，3.56(s，2H)，3.00(s，3H)，1.37(d，3H，J＝7Hz)，1.33(s，9H)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实施例142：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(24-2，KMJ-552)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(24-2)。

29％收率，白色固体，mp＝152-154℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.31(bd，2H，J＝8.3Hz)，7.11(bd，2H，J＝8.3Hz)，6.95-7.02(m，2H)，6.82(bs，1H)，5.72(d，1H，J＝7.1Hz)，5.02(m，1H)，3.00(s，3H)，2.93(t，2H，J＝7.1Hz)，2.50(m，2H)，1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.30(s，9H)

MS(FAB)m/z 421(MH⁺)

实施例143：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)-2-丙烯酰胺(24-3，KMJ-570)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-叔丁基苯基)-2-丙烯酰胺(24-3)。

67％收率，白色固体，mp＝154-156℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.62(d，1H，J＝15.5Hz)，7.52(t，1H，J＝8Hz)，7.41(dd，4H)，7.12-7.18(m，2H)，6.54(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝15.5Hz)，5.88(d，1H，J＝7.1Hz)，5.21(m，1H)，3.02(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.32(s，9H)

MS(FAB)m/z 419(MH⁺)

实施例144：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酰胺(24-4，CHK-602)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酰胺(24-4)。

70％收率，白色固体，mp＝176-177℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47(t，1H，J＝8Hz)，6.9-7.1(m，5H)，6.43(bs，1H)，5.46(d，1H)，5.03(m，1H)，3.01(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.3Hz)，2.49(dt，2H)，2.23(d，6H，J＝3.8Hz)，1.37(d，3H，J＝7Hz)

MS(FAB)m/z 393(MH⁺)

实施例145：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯酰胺(24-5，CHK-651)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)-2-丙烯酰胺(24-5)。

74％收率，白色固体，mp＝212-213℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.1-7.26(m，5H)，6.46(bs，1H)，6.35(d，1H，J＝15.6Hz)，5.77(d，1H，J＝7.7Hz)，5.22(m，1H)，3.02(s，3H)，2.27(bs，6H)，1.53(d，3H，J＝7Hz)

MS(FAB)m/z 391(MH⁺)

实施例146：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(24-6，KMJ-534)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(24-6)。

65％收率，白色固体，mp＝170-172℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(t，1H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，6.92-7.0(m，2H)，6.44(bs，1H)，5.47(d，1H)，5.03(m，1H)，3.03(s，3H)，2.94(t，2H，J＝7.3Hz)，2.48(m，2H)，1.38(d，3H，J＝7Hz)

MS(FAB)m/z 399(MH⁺)

实施例147：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰胺(24-7，KMJ-558)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰胺(24-7)。

57％收率，白色固体，mp＝219-221℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(d，1H，J＝15.7Hz)，7.56(t，1H，J＝8Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12-7.18(m，2H)，6.44(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝15.7Hz，)，5.77(d，1H)，5.22(m，1H)，3.02(s，3H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)

MS(FAB)m/z 397(MH⁺)

实施例148：制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丁酰胺(24-8，CHK-647)

按以上实施例1-5中所述类似方法制备N-{1-[3-氟-4-(甲磺酰基氨基)苯基]乙基}-3-(3，4-二甲基苯基)丁酰胺(24-8)。

81％收率，mp＝152-154℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝8Hz)，6.85-7.1(m，5H)，6.46(bs，1H)，5.56(d，1H，J＝7Hz)，5.08(m，1H)，3.01(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7.3Hz)，2.23(s，6H)，2.19(t，2H，J＝7.9Hz)，1.94(m，2H)，1.44(d，3H，J＝7Hz)

MS(FAB)m/z 407(MH⁺)

实验实施例1：受体结合亲和力测定香草素受体1结合试验

细胞培养

将pUHG102 VR1质粒转染到含pTet闭调节(Off regulatory)质粒(Clontech)的CHO细胞。在这些细胞中，在四环素的存在下抑制表达VR1，但除去抗生素后可诱导表达。在含嘌呤霉素(10μg/mL)的培养基中分离稳定的克隆，保持在加有四环素(1μg/mL)、5μg/mlgeniticin、25mM HEPES、10％ FBS的HAM F12培养基中。临用前，使测定使用的细胞在无抗生素的培养基中生长48h。在T75细胞培养瓶中，将细胞接种在无抗生素的培养基中，使其生长至约90％融合。然后用PBS洗涤该瓶，用0.25％胰蛋白酶、1mM EDTA收获。通过温和离心使细胞沉淀，在-20℃下保存待用。

竞争结合测定

按略微修改的前述方法(Szallasi等，1992)，用[³H]树脂毒素(RTX)进行结合研究。在冰上放置结合测定混合物，其中含有50-100pM[³H]RTX、各种浓度的竞争性配体、0.25mg/mL BSA(Cohn组分V)和约5×10⁵ VR1-转染细胞。用含Ca²⁺、Mg²⁺和0.25mg/mL牛血清白蛋白的DPBS将终体积调节至350μL。在100nM非放射性RTX的存在下测定非特异性结合。通过将测定混合物移入37℃水浴中引发结合反应，60min温育后，通过在冰上冷却试管终止反应。为减少非特异性结合，加入200μg/ml α-糖蛋白。然后，通过在Beckman 12台式离心机中使膜沉淀(15min，最大速度)，将膜结合RTX与游离RTX分离，切下含沉淀的管尖端，通过闪烁计数测定放射活性。通过将测量值代入Hill方程，借助MicroCal Origin 6.0程序测定结合平衡参数(K_i和协同性)。

制备化合物

将初始储备液溶于DMSO。对于结合测定，用含有Ca²⁺、Mg²⁺和0.25mg/mL牛血清白蛋白的DPBS稀释化合物。对于钙摄取测定，用含0.25mg/mL牛血清白蛋白的DMEM稀释化合物。

实验实施例2：激动剂/拮抗剂活性功能表征

⁴⁵Ca²⁺-摄取测定

表征分子，以确定其是完全激动剂、部分激动剂还是拮抗剂。在通过CHO/VR1细胞(Tet-off细胞)研究⁴⁵Ca²⁺摄取时，将细胞接种在24孔板上，得到产生融合所需的细胞密度20-40％。次日，改变培养基，除去四环素，诱导VR1表达。诱导后约36-40小时，进行实验。对于⁴⁵Ca²⁺摄取测定，在37℃下，在0.25mg/mL BSA(Sigma)、1μCi/mL ⁴⁵Ca²⁺(5-30Ci/g来自ICN，CA)和浓度递增的待测化合物存在下，将细胞在总体积400μL无血清的DMEM(含1.8mM CaCl₂)中温育5min。温育后，立即用冷DPBS(含1.8mM CaCl₂)洗涤细胞3次，除去胞外⁴⁵Ca²⁺。然后将400μl RIPA缓冲液(50mM Tris pH 7.4；150mM NaCl；1％Triton X-100；0.1％SDS；1％脱氧胆酸钠)加入各孔中以溶解细胞。缓慢振动各板20min；然后将300μL细胞溶胞产物从各孔移入闪烁瓶，通过闪烁计数测定放射活性。对于每个实验中的各个数据点，测定4孔。将这些试验数据代入Hill方程，用计算机分析。每个化合物进行至少3个独立实验。为测定拮抗剂活性，除向测定混合物中加入50nM辣椒素刺激⁴⁵Ca²⁺摄取外，其余按完全相同方式进行研究。

实验实施例3：镇痛测定

乙酸诱导的扭体试验

由汉城国立大学药学院动物管理和使用委员会按NIH指南(NIH出版号85-23，1985修订)的“实验室动物管理原则”评价在该研究中涉及动物的实验方案。使重～25g雄性ICR小鼠(Bio Genomics，Korea)处于12h光照-黑暗循环中(下午6:00至早晨6:00光照)，并允许自由进食和饮水。将动物房的温度和湿度分别保持在22±2℃和50±5％。在进行实验的当天，使小鼠在实验室适应～30min。然后给动物腹膜内注射0.3mL乙酸溶液(1.2％，用0.9％盐水稀释)，将其放入透明的丙烯酸笼中。5min后，统计20min内的扭体次数(异常伸展)。在注射乙酸前30min，用测试化合物或溶媒(0.2mL，腹膜内注射)预处理动物(10只动物/剂量)。测试化合物溶于乙醇/吐温-80/盐水(10/10/80)混合物或Cremophor EL/DMSO/蒸馏水(10/10/80)混合物。用4-7个不同的剂量测试每个化合物的效果。与溶媒处理组(该组的平均扭体次数是35)相比，扭体次数减少可认为表示化合物具有抗感受伤害作用。抗感受伤害效力百分率(eff)计算如下：％eff＝100-[(扭体#/对照扭体#)×100]。

数据以ED₅₀值表示，ED₅₀值表示与溶媒处理组相比，给定化合物减少扭体次数50％时的浓度。根据用平均数据和在PC上通过非线性回归分析(Winnonlin 3.1版，Pharsight Corp.，Mountainview，CA)拟合的剂量-反应曲线，得到ED₅₀值。

表1列出在CHO/VR1细胞中香草素配体与大鼠VR1结合以及诱导钙流入的效能。

[表1]

化合物#  K_i(nM)  结合亲合力  K_i(nM)  拮抗作用  capsazepine  1-51  1-52  1-53  1-54  1-55  1-56  1-57  1-58  1-59  1-60  1-61  1-62  1-63  1-64  1-65  1-66  1-67  2-7  2-8  2-9  3-5 KMJ-372KMJ-470SH-173SH-168SH-285SH-219KMJ-806KMJ-788KMJ-838KMJ-836YS-65YS-49YS-76YS-79CHK-717KMJ-708KMJ-698KMJ-750YS-85YS-97SU-834  1300  58.4  30.7  7.41  23.3  19.9  344  6731  NE  1606  3712  WE  WE  WE  NE  536  358  1423  105  3500  1652  43.9  520  5.47  29.5  24.9  29.9  7.38  467  NE  NE  951  WE  WE  WE  WE  NE  232  120  4480  17.5  1089  253  6.87    3-6    4-1    4-2    4-3    4-4    4-5    4-6    4-7    4-8    4-9    4-10    4-11    4-12    4-13    4-14    4-15    4-16    4-17    4-18    4-19    4-20    4-21    4-22    4-23    4-24    4-25    4-26    4-27    4-28    5-1    5-2    5-3    5-4    5-5    5-6    5-7    SU-824    SH-291    SH-290    SH-335    SH-94    SH-286    SH-337    SH-351    KMJ-928    SH-353    SH-93    KMJ-498    SH-92    SH-112    KMJ-374    SU-770    SU-774(R)    SU-776(S)    KMJ-686    KMJ-518    KMJ-732    SH-109    SH-130    SH-116    KMJ-78    KMJ-724    KMJ-908    SH-135    SH-199    CHK-512    CHK-514    SU-542    SU-564    CHK-479    CHK-499    KMJ-472    458    1055    729    541    199    289    226     127    WE    657    1746    959    NE    553    412    944    236    277    466    897    9417    5859    1697    128    21.5    36.0    43.3    141    119    55.2    33.1    13.6    71.2    24.0    11.3    102    367    447    296    115    176    89.6     143    1350    274    261    239    NE    42.6    97.4    204    33.7    152    135    384    WE    WE    2487    36.6    14.2    8.03    29.3    121    38.0    52.0    10.78    3.24    13.6    NE    35.7    5-8    6-1    6-2    6-3    6-4    6-5    6-6    6-7    6-8    6-9    6-10    6-11    6-12    6-13    6-14    9-1    9-2    9-3    9-4    9-5    9-6    9-7    9-8    9-9    12-1    12-2    12-3    12-4    12-5    12-6    12-7    12-8    12-9    15-1    15-2    15-3    KMJ-690    SU-730    SU-634    SU-636    SU-728    SU-826    SU-830    SU-838    SU-818    MK-271    MK-272    MK-450    MK-452    MK-453    MK-451    CHK-520    CHK-543    CHK-493    CHK-591    CHK-656    CHK-600    CHK1    CHK-655    CHK-    CHK-533    CHK-538    CHK-541    CHK-590     CHK-632    CHK-719    CHK-659    CHK-718    LJO-303    LJO-328    CHK-575    3.62    12792    WE    WE    NE    43.4    20.3    372    297    4.24    6.58    63.8    53.0    1.83    3.29    372    276    152    1696    960    838    425    1069     396    1577    238    1735     1699    608     745    59.3    54    66.5    12.3    1468    WE    WE    NE    8.55    10.0    205    98.3    0.58    10.9    142    30.3    5.23    12.1    103    65.4    133    573    418    366    2552    467     197    567    117    1103     1242    1763     2252    14.7    9.16    28.6    15-4    15-5    16-5    16-6    17-7    17-8    18-1    18-2    18-3    18-4    18-5    18-6    18-7    18-8    18-9    18-10    18-11    18-12    18-13    18-14    19-13    19-14    19-15    19-16    20-12    20-13    20-14    20-15    21-7    21-8    21-9    22-7    22-8    22-9    23-1    23-2    YHS-187    YHS-209    SU-388    SU-400    CJU-032    CJU-039    MK-229    MK-202    MK-230    MK-228    LJO-388    SU-472    SU-512     LJO-401    MK-296    MK-334    MK-298    LJO-344    LJO-366    SU-692    SU-704    SU-720    SU-710    LJO-399    LJO-402    LJO-403    LJO-395    CHK-593    CHK-660    CHK-629    CHK-579     CHK-631    MK-82    MK-205    163    2769    40.8    3594    32.8    2579    22.7    19.4    1138    706    37.2    6.1    15.2     42.7    9.95    15.7    8.09    37    37    420    272    NE    NE    230    338    100    1741    WE    7741    2888    171     372    1193    447    65.8    NE    4.52    NE    39.4    4314    44.5    89    3474    133    25.9    6.86    7.14     28.7    23.9    53.0    30.6    7.09    9.34    193    290    WE    WE    54.3    223    861    695    1827    983    663    60.3     243    544    298    24-1    24-2    24-3    24-4    24-5    24-6    24-7    24-8  KMJ-586  KMJ-552  KMJ-570  CHK-602  CHK-651  KMJ-534  KMJ-558  CHK-647    2129    376    104    NE    2525    WE    773    3529    2216    103    23.9    4129    1354    5651    938    988

NE：无效，WE：弱效

实验实施例4：毒性试验

在ICR小鼠(平均体重25±5g)和Sprague-Dawley大鼠(235±10g)中，用化合物35和37进行急性毒性试验。3只小鼠或大鼠组成一组，分别腹膜内给予20mg/kg、10mg/kg和1mg/kg测试化合物或溶剂(0.2ml，腹膜内注射)，观察24h。

在任何组或任一性别的死亡率、临床体征、体重改变和总体发现中，没有与治疗有关的作用。这些结果表明本发明制备的化合物是有效和安全的。

配制方法和赋形剂种类将在下文中描述，但本发明并不限于它们。代表性制剂实施例描述如下。

散剂制剂

化合物35        500mg

玉米淀粉        100mg

乳糖            100mg

滑石粉          10mg

通过将以上组分混合并填充到密封包装中制备散剂制剂。

片剂制剂

化合物37        100mg

玉米淀粉        100mg

乳糖            100mg

硬脂酸镁        2mg

通过将以上组分混合并压片制备片剂制剂。

胶囊制剂

化合物35        50mg

乳糖            50mg

硬脂酸镁        1mg

通过按常规明胶制剂方法混合以上组分，并填充明胶胶囊，制备胶囊(Tablet)制剂。

注射制剂

化合物37          100mg

注射用蒸馏水      最佳量

PH调节剂          最佳量

通过按常规注射制剂方法将活性组分溶解，控制pH至约7.5，然后将所有组分装入2ml安瓿，并灭菌，制备注射制剂。

液体制剂

化合物35        1g

糖              10g

柠檬酸          0.05～0.3％

维生素C         0.1-1％

柠檬调味剂      最佳量

蒸馏水          最佳量

按常规液体制剂方法，通过将活性组分溶解，加入柠檬调味剂和蒸馏水，然后将所有组分装入100ml棕色瓶中，灭菌，制备液体制剂。

如此描述本发明，很明显可用多种方法改变本发明。认为此类改变并未偏离本发明的宗旨和范围，所有此类修改将包括在权利要求书的范围内，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

工业适用性

本发明新的香草素拮抗剂4-(甲磺酰基氨基)苯基类似物和含有该类似物的药用组合物起香草素受体-1拮抗剂和镇痛药作用，所以本发明化合物可用于预防、缓解或治疗疼痛、急性痛、慢性痛、神经病性痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、膀胱过敏、过敏性肠综合征、呼吸性疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，发热、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、炎性病或急迫性尿失禁等。