一种定坤快速分散固体制剂的制备方法

摘要

本发明涉及一种定坤快速分散固体制剂，由以下重量配比的中药原料制成，西洋参60份，白术18份，茯苓30份，熟地黄30份，当归24份，白芍18份，川芎18份，黄芪24份，阿胶18份，五味子(醋炙)18份，鹿茸(去毛)30份，肉桂12份，艾叶(炒炭)60份，杜仲(炒炭)24份，续断18份，佛手12份，陈皮18份，厚朴(姜炙)6份，柴胡18份，香附(醋炙)12份，延胡索(醋炙)18份，牡丹皮18份，琥珀12份，龟板(沙烫醋淬)18份，地黄30份，麦冬18份，黄芩18份，其特征在于，所述快速分散固体制剂是将上述中药粉碎或者提取后，进行超微粉碎，得到主药，该主药与选自崩解剂、黏合剂、助悬剂、助流剂、矫味剂、矫色剂的辅料混合，用制剂学常规技术制成制剂，其中全部使用的主药和辅料的颗粒度均小于75μm粒径。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及一种中药成药定坤的快速分散固体制剂及其制备方法。

技术背景

《卫生部中成药标准》所载定坤丸(标准号WS3-B-0103-89)具有补气养血，舒郁调经之功效，用于充任虚损，气血两亏，身体瘦弱，月经不调，经期紊乱，行经腹痛，崩漏不止，腰酸腿软证。其组方和制备方法为：西洋参60g，白术18g，茯苓30g，熟地黄30g，当归24g，白芍18g，川芎18g，黄芪24g，阿胶18g，五味子(醋炙)18g，鹿茸(去毛)30g，肉桂12g，艾叶(炒炭)60g，杜仲(炒炭)24g，续断18g，佛手12g，陈皮18g，厚朴(姜炙)6g，柴胡18g，香附(醋炙)12g，延胡索(醋炙)18g，牡丹皮18g，琥珀12g，龟板(沙烫醋淬)18g，地黄30g，麦冬18g，黄芩18g，粉碎成细粉，过筛，混匀；每100g粉末加炼蜜130～150g，制成大蜜丸或小蜜丸，即得。

超微粉碎技术是指将3毫米以上的物料颗粒粉碎至100微米以下的过程。研究者认为，由于颗粒大小向微细化发展，所以会导致表面积和孔隙率极大幅度地增加，因此超微粉碎体具有独特的物理和化学性质。例如，具有良好的溶解性、分散性、吸附性、化学活性等，因此应用领域十分广泛。研究表明，许多可食动植物、微生物、药物等原料都可用超微粉碎设备加工成超微粉，微细化的药物具有很强的表面吸附力和亲和力，因此，具有很好的分散性和溶解性，容易吸收消化。

快速分散制剂是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的制剂。要求具有：①在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。快速分散制剂的特点是：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。

定坤丸在国内已经有产品上市销售，但实践中，定坤丸的不足之处在于制备工艺陈旧，剂型为水蜜丸，使用不便，给老、幼和吞咽困难的病人带来不少麻烦。本发明采用超微粉碎技术和快速分散技术对定坤丸制剂进行了改造，改造过程克服了中药制剂在剂型改造过程中面临的困难，特别是将超微粉碎技术和快速分散技术应用于中成药所面临的困难，如吸湿，不稳定，工艺繁琐等缺陷，经过筛选和工艺摸索，在中药配方不变的情况下，制备出了一种具有快速崩解特性的与定坤丸作用相似的固体制剂。

发明内容

本发明提供一种超微粉碎技术和快速分散技术结合用于中成药的新技术，特别是结合中成药定坤丸的制备技术制成的与定坤丸作用相似的快速分散制剂，取得了意想不到的效果。

本发明的快速分散制剂是将中药主药经过粉碎和/或提取加工后，与至少一种崩解剂和遇水形成高粘度的溶胀辅料配制而成，该制剂遇水可迅速崩解并形成均匀的粘性混悬液。

本发明快速分散制剂，其中药部分的配方组成如下：

西洋参60份，白术18份，茯苓30份，熟地黄30份，当归24份，白芍18份，川芎18份，黄芪24份，阿胶18份，五味子(醋炙)18份，鹿茸(去毛)30份，肉桂12份，艾叶(炒炭)60份，杜仲(炒炭)24份，续断18份，佛手12份，陈皮18份，厚朴(姜炙)6份，柴胡18份，香附(醋炙)12份，延胡索(醋炙)18份，牡丹皮18份，琥珀12份，龟板(沙烫醋淬)18份，地黄30份，麦冬18份，黄芩18份。

以上组成，份为重量份，是以生药计算的，若以克为单位，可制成1000剂药物制剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫份为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的配比，增加或减少不超过100％。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的快速分散制剂其辅料对本发明具有重要意义，本发明的辅料，选自崩解剂、黏合剂、助悬(增稠)剂、助流剂、矫味剂，矫色剂。其中助悬(增稠)剂、矫色剂根据制剂的需要添加，若制剂不需要，就不加。

本发明所用的辅料是经过筛选得到的，其中崩解剂选自，超级羧甲基淀粉钠(立崩)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮，PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na，CCNa)、低取代羟丙纤维素(LHPC)等。对于溶胀度较小的淀粉、微晶纤维素等在能够保证制剂的快速崩解(＜3min)的情况下也可以使用，但优选的是溶胀度大于5ml/g的崩解剂。黏合剂选自聚维酮(PVP)、代羟丙纤维素钠(HPMC)；助悬剂选自黄原胶、卡伯姆(CARBOMER)、HPMC、瓜儿胶。助流剂选自微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。矫味剂选自各种香精，如蜜蜂香精、绿茶香精、橘子香精、苹果香精、菠萝香精、葡萄香精等。矫色剂为任意可药用的色素或者是使制剂最终的使用状态呈现一定色彩状态的符合药用标准的有色物质。

本发明还提供本发明的快速分散制剂的制备方法，该制备方法包括，将以上配比的中药药材粉碎和/或提取，粉碎物或提取物经干燥后得到产物，经过超微粉碎，得到粒径小于75μm的药材粉末或者提取物粉末，该粉末作为药物活性成分，与经过超微粉碎的辅料以适当的比例混和，用制剂学常规的制剂技术制成本发明的快速分散制剂。该方法中所述中药药材粉碎可以是按照传统方法如《卫生部中成药标准》中的方法：先将配方中各成分混和，粉碎成细粉，过筛，混匀得到。所述提取可以使用水煮提取，乙醇回流提取，乙醇渗滤提取，水煮醇沉提取，醇煮水沉提取等多种提取方法中的任意一种，根据需要选择使用，优选的是水煮提取。水煮采用加水10-15倍，水煎煮2-3次，第一次1-3小时，第二次1-3小时，第三次1-3小时，合并煎液，滤过，浓缩干燥得到提取物浸膏。

为了提供制剂良好的快速分散的能力，需要严格控制药物活性成分和辅料的粒度，也就是颗粒粒径要小。因此，本发明的制剂的工艺特点在于，制剂成型之前对药物活性成分和辅料都进行微粉化；其目的是增加粉末粒子表面的湿润性，促进药物溶出。本发明采用超微粉碎的方法，得到粒径小于75μm的中药药材粉末或者中药提取物，然后与粒径相当或更小的辅料混和均匀制成药物制剂。对于片剂，可以采用粉末直接成型、湿法制粒成型或者干法制粒成型来制备。

本发明所述的超微粉碎技术，是将本发明的主药和辅料通过现有的超微粉碎方法加工成粒径小于75μm的，优选为小于30μm的，最优选为小于10μm的微粉颗粒，目前，微粉化技术有化学法和机械法两种。化学合成法能够制得微米级、亚微米级甚至纳米级的粉体。机械粉碎法成本低、产量大，是制备超微粉体的主要手段，现已大规模应用于工业生产。超微粉碎可分为干法粉碎和湿法粉碎：根据粉碎过程中产生粉碎力的原理不同，干法粉碎有气流式、高频振动式、旋转球(棒)磨式、锤击式和自磨式等几种形式；湿法粉碎主要是胶体磨和均质机。本发明可以通过以上任意的方法得到粒径小于75μm的产品，优选使用气流干粉粉碎法。

因此，本发明在确保使用的物料主药和辅料中的崩解剂、黏合剂、助悬(增稠)剂、助流剂、矫味剂、矫色剂等全部具有小于75μm粒径的情况下混和均匀，制备固体制剂；该制剂在利于吸收的同时还具有高分散特性，可以更好的吸收，可以以固体形式服用，也可以在服用时加入液体后使制剂分散到液体中后服用，如用水冲服。

本发明的快速分散制剂，其主药与辅料的重量比例是100∶1～600，优选的是100∶50-400，更优选的是100∶100-200，其中主药与崩解剂的重量比例是100∶10～500，优选的是100∶100-400，更优选的是100∶200-300。

本发明的快速分散制剂包括但不限于速崩片剂如：口腔崩解片剂，它可以直接置于口腔，借助唾液进行分散，在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好，利于吞服。还可制成分散片剂，在水中快速分散，其分散液无沙砾感、口感良好，吸收迅速。

本发明的主药和辅料的重量配比，优选为以下配比：

主药          100份

崩解剂、      10-500份

黏合剂、      1-10份

助悬(增稠)剂、0-10份

助流剂、      0.5-5份

矫味剂，      0-2份

矫色剂。      0-2份

其中，优选的崩解剂是超级羧甲基淀粉钠(立崩)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、微晶纤维素。优选的黏合剂选自聚维酮(PVP)、代羟丙纤维素钠(HPMC)。优选的助流剂为微分硅胶。优选的矫味剂为蜜蜂香精、绿茶香精。

本发明的最优选的配方组成列在本发明实施例中。

本发明的快速分散制剂，其中药配方与定坤丸丸相同，成药具有补气养血，舒郁调经之功效，用于充任虚损，气血两亏，身体瘦弱，月经不调，经期紊乱，行经腹痛，崩漏不止，腰酸腿软证。对本发明实施例中的药物进行了实验研究，证明本发明的快速分散制剂在疗效上优于传统制剂定坤丸，可以以更小的剂量达到传统药物的效果，在使用上更得到患者的欢迎。

本发明的优点在于：本发明在疗效确切的定坤丸组方和制剂工艺的基础上，采用先进生产工艺技术如超微粉碎技术，有效地增加了药材的分散度，并使用快速崩解的辅料，使制剂同时具有快速分散和极大分散程度的特征，从而使药物较原剂型服用更加方便，通过快速崩解(＜3min)而达到提高生物利用度的目的。分散片使用时可放入水中分散后服用，或直接置于口中，快速地变为液体，而对于定坤制剂这类产品而言，特别适合于制成本发明的制剂，可以解决对如吞咽困难者(尤其是老人)，或特殊不能得到水的环境下的病人用药问题，提供了极大的便利。其中粒径小于75μm的药材粉末或者提取物粉末和粒径相同或更小的辅料混和是本发明的重要因素。

对快速崩解的固体制剂的质量评价相应药品标准以及药典制剂通则的要求外，制剂崩解时间重点考察内容，崩解时间＜3min。

它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应少，质量稳定，不吸湿，工艺简单等，特别适合老、幼和吞咽困难的患者服用，且能用普通片剂生产工艺和设备进行生产等特点，是一种优良的新剂型。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作详细说明。本发明所述的定坤分散片，以及衍生方的具有快速崩解特征的固体制剂是按如下实施例所表示的方法制造的，所涉及到的方法是本领域的技术人员能够掌握和运用的技术手段。以下实施例为本发明的实施举例，为本发明权利要求的部分体现，不得理解为任何意义上的对本发明权利要求的限制。

实施例1

取西洋参60g，白术18g，茯苓30g，熟地黄30g，当归24g，白芍18g，川芎18g，黄芪24g，阿胶18g，五味子(醋炙)18g，鹿茸(去毛)30g，肉桂12g，艾叶(炒炭)60g，杜仲(炒炭)24g，续断18g，佛手12g，陈皮18g，厚朴(姜炙)6g，柴胡18g，香附(醋炙)12g，延胡索(醋炙)18g，牡丹皮18g，琥珀12g，龟板(沙烫醋淬)18g，地黄30g，麦冬18g，黄芩18g，超微粉碎，过400目，每100份粉末与辅料混和均匀，粉末压片或制粒后压片，以新菲尔包衣料包衣，即得。见表1。

                             表1  制剂处方及其主要评价结果

   主药量¹   崩解剂/用量   黏合剂/用量   助流剂/用量   其它²  崩解时间   (min)  处方1  处方2  100  100  CMS-Na/15  CMS-Na/50  PVP/3  PVP/3  微分硅胶/1  微分硅胶/1  1  1  2.7  0.8  处方3  处方4  处方5  100  100  100  CMS-Na/90  CMS-Na/200  CMS-Na/500  PVP/3  PVP/4  PVP/5  微分硅胶/1  微分硅胶/1  微分硅胶/1  1  1  1  0.5  0.4  0.3

注：(1)以主药量为100份，其它辅料用量为相对量，份数。(下同)

    (2)其它为娇味剂等。(下同)

实施例2

取西洋参60g，白术18g，茯苓30g，熟地黄30g，当归24g，白芍18g，川芎18g，黄芪24g，阿胶18g，五味子(醋炙)18g，鹿茸(去毛)30g，肉桂12g，艾叶(炒炭)60g，杜仲(炒炭)24g，续断18g，佛手12g，陈皮18g，厚朴(姜炙)6g，柴胡18g，香附(醋炙)12g，延胡索(醋炙)18g，牡丹皮18g，琥珀12g，龟板(沙烫醋淬)18g，地黄30g，麦冬18g，黄芩18g，超微粉碎，过300目，每100份粉末与辅料混和均匀，制丸，即得。见表2。

                       表2  制剂处方及其主要评价结果

  主药量  崩解剂/用量  黏合剂/用量  其它  崩解时间/min  处方1  处方2  100  100  CMS-Na/20  CMS-Na/100  PVP/2  PVP/3  1  1  2.8  0.5

实施例3

取西洋参60g，白术18g，茯苓30g，熟地黄30g，当归24g，白芍18g，川芎18g，黄芪24g，阿胶18g，五味子(醋炙)18g，鹿茸(去毛)30g，肉桂12g，艾叶(炒炭)60g，杜仲(炒炭)24g，续断18g，佛手12g，陈皮18g，厚朴(姜炙)6g，柴胡18g，香附(醋炙)12g，延胡索(醋炙)18g，牡丹皮18g，琥珀12g，龟板(沙烫醋淬)18g，地黄30g，麦冬18g，黄芩18g，，以上各味加水煎煮二次，10倍、8倍，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩干燥，粉碎，过300目，每100份粉末与辅料混和均匀，粉末压片或制粒后压片，即得。见表4。

                               表4  制剂处方及其主要评价结果

  主药量  崩解剂/用量  黏合剂/用量  助流剂/用量  其它  崩解时间/min  100  CMS-Na/80  PVP/3  微分硅胶/1  1  0.5