二萜类化合物在制备对化疗药物具有协同作用的药物中的用途

摘要

本发明涉及下述通式(I)的二萜类化合物或其前药的制药用途，具体涉及通式(I)的化合物或其前药在制备对肿瘤化疗药物具有协同作用的药物中的用途，其中R

说明书

技术领域

本发明涉及一种二萜类化合物或其前药的制药用途，具体涉及鲁山冬凌草甲素、鲁山冬凌草乙素以及鲁山冬凌草戊素在制备对肿瘤化疗药物具有协同作用的药物中的用途。

背景技术

鲁山冬凌草素是由鲁山冬凌草(Rabdosia rubescens Hara f.lushanensisGao et Li)中提取得到的二萜类化合物。其中鲁山冬凌草甲素(Lushanrubescensin A，LuA)、鲁山冬凌草乙素(Lushanrubescensin B，LuB)和鲁山冬凌草戊素(Lushanrubescensin E，LuE)为其主要活性成分。三个化合物的化学结构如下：

  

鲁山冬凌草甲素                   鲁山冬凌草乙素               鲁山冬凌草戊素

     LuA                               LuB                          LuE

C₂₈H₃₈O₁₀；MW＝534           C₂₆H₃₆O₉；MW＝492        C₂₄H₃₄O₇；MW＝434

在临床上鲁山冬凌草被制成糖浆，用于治疗中晚期食管癌、贲门癌，取得了一定的疗效(陈绍棠等，中西医结合杂志，1988，8(1)：43-44)。药理学研究表明，鲁山冬凌草甲素、乙素和戊素均具有一定的抗肿瘤活性，如对P388，L1212，B16，ECA，S180及ARS等小鼠肿瘤的抑制作用(王庆瑞等，河南医科大学学报，1987，22(4)：372-376)。我们在研究中发现，鲁山冬凌草素(总二萜富集物)以及鲁山冬凌草甲素、乙素和戊素等单体化合物对多种人的肿瘤细胞，包括胃腺癌(AGS，BGC-823)、食管癌(Eca-109，TE-1)、非小细胞肺癌(SPC-A-1，A549)、乳腺癌(Bcap-37)等均具有显著的细胞毒性。

化疗是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”，即使用抗肿瘤化学药物，采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。然而，常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用；此外，由于化疗药物的毒性，化疗病人有时还会出现感染，出血等并发症。

为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，选择不同的药物联合使用，已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如，临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。

协同作用(Synergistic Effect)是指两个药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效。根据中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，Chemotherapy：Synergism and Antagonism，Encyclopedia ofCancer，1996，Academic Press，Inc.)，两药联合使用时的作用效果可通过联合指数CI(Combination Index)进行判断：

$>>CI>=>>>D>1>>>>(>Dx>)>>1>\; >+>>>D>2>>>>(>Dx>)>>2>\; >+>\alpha >\times >>>D>1>\times >D>2>>>>(>Dx>)>>1>\times >>(>Dx>)>>2>\; >$>

其中，D1，D2分别为鲁山冬凌草素(甲素、乙素或戊素)和化疗药物(如顺铂)单独使用时，细胞增殖抑制率达到X％时的药物浓度；(Dx)1，(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中鲁山冬凌草素(甲素、乙素或戊素)和化疗药物的浓度。

对相互独立的两种药物α＝0；而互不独立的药物α＝1

当CI＜1时，为协同作用；CI＝1时，为相加作用；CI＞1时，为拮抗作用

鲁山冬凌草素与化疗药物联合使用产生对肿瘤细胞的协同杀伤作用未见文献报道。

发明内容

本发明的问世是基于这样一个惊奇地发现：鲁山冬凌草甲素(LuA)、鲁山冬凌草乙素(LuB)、鲁山冬凌草戊素(LuE)对化疗药物具有协同作用，可明显提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤活性。

因此，本发明涉及下述通式(I)的二萜类化合物或其前药在制备对肿瘤化疗药物具有协同作用的药物中的用途：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地选自OC(O)CH₃、OH或H。

特别是，本发明涉及一类通式(I)的二萜类化合物，其中R₁、R₂、R₃、和R₅各自独立地为OC(O)CH₃，R₄为OH；

本发明还涉及一类通式(I)的二萜类化合物，其中R₁、R₂、R₃各自独立地为OC(O)CH₃，且R₄和R₅各自独立地为OH；

本发明还涉及一类通式(I)的二萜类化合物，其中R₁、R₂、R₃各自独立地为OC(O)CH₃，R₄为OH，且R₅为OH；

本发明还涉及一类具有立体定向性(stereospecificity)的下述通式(II)的二萜类化合物：

特别是，本发明涉及以下三个典型的二萜类化合物：

  

可用于本发明的化疗药物包括，但不限于：顺铂(cisplatin)、丝裂霉素(mitomycin C)、依立替康(Irinotecan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、表鬼臼素(podophyllotoxin)、长春新碱(vincristine，VCR)、普卡霉素(plicamycin)、柔红霉素(daunorubicin，DNR)、放线菌素(dactinomycin，DACT)、阿霉素(doxorubicin，adriamycin，ADM)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、激素、激素拮抗剂以及细胞因子(如白介素-2和β转化生长因子)。

包含本发明的通式(I)的二萜类化合物、化疗药物、可药用载体的药物组合物亦在本发明的保护范围之内。

本发明的具体实施方式将在以下部分阐述。本发明的其他特点、目的和优势将通过以下阐述得以彰显。

具体实施方式

本发明人研究发现，当本发明的通式(I)的二萜类化合物或其前药与化疗药物同时给药时，可明显提高化疗药物的抗肿瘤活性，具有协同作用。从而可减少化疗药物的用量，降低其毒副作用。因此，本发明的通式(I)的二萜类化合物或其前药可用于制备对肿瘤化疗药物具有协同作用的药物。

本发明的通式(I)的二萜类化合物其中有些是自然存在的且可以从植物中分离得到。例如，LuA、LuB和LuE可从鲁山冬凌草(Rabdosia rubescensHara f.lushanensis Gao et Li)的叶子中提取得到。本发明的其他化合物可通过本领域的普通合成技术制得。用于分离或合成本发明的二萜类化合物的化学品包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团试剂、去保护基团试剂。所述分离与合成还可以包括加入或去除适宜的保护基团以最终得到所需二萜类化合物的步骤。用于制备本发明的二萜类化合物的合成化学转化和基团保护(去保护)的方法对本领域的普通技术来说是公知的，可参见R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greenand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wileyand Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及后续著作。

本发明的二萜类化合物可包含一个或多个“不对称中心”(asymmetriccenters)。因此，本发明的化合物可以外消旋体、单一对映体、单一非对映体、非对映体混合物等多种形式存在。上述各种异构体均在本发明的保护范围内。

本发明的化合物的前药包括含有该化合物的羧酸酯(可按本领域的常规方法用C_1-4的醇浓缩制得)、含有该化合物的羟基酯(可按本领域的常规方法用C_1-4的羧酸，C_3-6的二羧酸或其酸酐，如马来酸酐，富马酸酐等浓缩制得)、含有该化合物的烯胺(可按本领域的常规方法用C_1-4的醛或酮浓缩制得)或含有该化合物的缩醛或者缩酮(可按本领域的常规方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚浓缩制得)等(Albert S.Keamey Advanced Drug Reviews.19(1996)：229-234)。

可用于本发明的化疗药物已在《(发明内容)》部分做了阐述。亦可参见Isselbacher et al.，Harrison’s Principles of Internal Medicine 13th，McGraw-Hill，1994.。这些化疗药物均可通过商业途径获得或者经由本领域的公知技术制得。选择适宜的化疗药物的标准是基于，例如，肿瘤类型、肿瘤标记以及患者的年龄和一般健康状况。

本发明的二萜类化合物或其前药可以和化疗药物同时给药或者非同时给药；可通过肠道或者非肠道途径给药。肠道给药制剂包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮液或溶液。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、膏剂、贴剂或喷雾剂。非肠道给药途径包括皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、滑液、胸骨、鞘内、病灶内、颅内注射或滴注。其它给药途径可包括局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、粘膜、气管或尿道。此外，本发明的二萜类化合物还可以通过气雾吸入或植入蓄积或针刺等方式给药。

本发明的二萜类化合物或其前药的肠道给药制剂包括但不限于胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、胶体液、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时，二萜类化合物可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要，也可以加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。

本发明的二萜类化合物或其前药可被制成无菌注射剂，如无菌水相或油相悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法，使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。其还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的水溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。相关的可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外，无菌的固定油(blandfixed oil)常被作为溶剂或悬浮剂的媒介，因而包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的多种柔和的固定油均适用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制备所述注射剂。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的其他分散剂，此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等也同样可用于制备本制剂。

本发明的二萜类化合物或其前药可制成栓剂通过直肠给药，方法是将二萜类化合物或其前药与适宜的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因而该栓剂可溶解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于：可可油、蜂蜡和聚乙烯。本发明的二萜类化合物或其前药的局部给药制剂(如油膏)可直接用于患处。此类局部制剂含有活性成份及可药用载体，后者包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊或水。另外，本发明的二萜类化合物或其前药还可制成洗剂或油剂。适用的载体包括但不限于：矿物油、三梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本发明的二萜类化合物或其前药还可制成灌肠剂等用于直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的二萜类化合物或其前药亦可经鼻喷雾或者吸入给药，即按本领域的常规方法，使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。

本发明的二萜类化合物或其前药还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续，定时释放本发明的二萜类化合物或其前药的效果。另外，植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)：563，2001)定时释放技术亦可用于本发明二萜类化合物或其前药的给药中，如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。

贴剂同样包括在本发明的保护范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂，后者可以是一种自然的或者合成的物质，当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。

“可药用载体”不会破坏本发明的二萜类化合物或其前药的药学活性，同时其有效用量，即能够起到药物载体作用时的用量对人体无毒。“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的二萜类化合物或其前药的药物传递。

本发明的二萜类化合物或其前药与肿瘤化疗药物协同作用的有效性可通过适宜的体外试验(in vitro assay)以及体内试验(in vivo assay)得以验证，后者可以是对患有肿瘤的动物进行联合用药后评价其治疗效果。在此基础上，还可以确定出适宜的剂量范围和给药途径。

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。但并不意味着本发明仅限于此。

实施例1鲁山冬凌草甲素、鲁山冬凌草乙素、鲁山冬凌草戊素的分离与鉴定

将200克鲁山冬凌草碎段用95％的乙醇渗漉提取3次，每次3天。将3次的渗漉液合并，加热浓缩，完全去醇至适当体积的水溶液，然后分别用石油醚、乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层。乙酸乙酯层浓缩后，经正相硅胶柱(200～300目)，湿法上柱，以石油醚-丙酮(9∶1→8∶2→7∶3)梯度洗脱，分段收集。石油醚-丙酮9∶1洗脱部位、8∶2洗脱部位、7∶3洗脱部位各以一个在254nm处有较强紫外吸收的物质为主。石油醚-丙酮9∶1洗脱部位浓缩后经RP-18柱纯化，以50％甲醇洗脱，收集在254nm处有较强紫外吸收部分，浓缩干燥后得化合物鲁山冬凌草甲素37mg(产率：0.02％)。石油醚-丙酮8∶2洗脱部位浓缩后经RP-18柱纯化，以45％甲醇洗脱，收集在254nm处有较强紫外吸收部分，浓缩干燥后得化合物鲁山冬凌草乙素59mg(产率：0.03％)。石油醚-丙酮7∶3洗脱部位浓缩后经RP-18柱纯化，以40％甲醇洗脱，收集在254nm处有较强紫外吸收部分，浓缩干燥后得化合物鲁山冬凌草戊素81mg(产率：0.04％)。

鲁山冬凌草甲素理化常数及波谱数据

m.p.＝188～190℃ $>{}_{}^{}$>(c＝0.99，吡啶)

UVλmax(EtOH)nm：239

IRυmax(KBr)cm-1：3440，1730，1703，1645，1248，1225

1H-NMR(C5D5N，400MHz)δ：5.56(1H，ddd，J＝12.5，4.0，2.6Hz，H2)，5.30(1H，d，J＝2.6Hz，H3)，2.64(1H，br，H5)，5.54(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz，H6)，4.02(1H，d，J＝3.4Hz，H7)，2.40(1H，br，H9)，5.36(1H，d，J＝4.3Hz，H11)，3.00(1H，br，H13)，2.55(1H，d，J＝12.5Hz，H14a)，1.48(1H，dd，J＝12.5，3.6Hz，H14b)，6.05(1H，br，H17a)，5.35(1H，br，H17b)，1.04(3H，s，H18)，1.12(3H，s，H19)，1.49(3H，s，H20)

13C-NMR(C5D5N，100MHz)δ：40.8t(C1)，67.6d(C2)，77.6d(C3)，38.3s(C4)，42.0d(C5)，71.0d(C6)，73.1d(C7)，50.0s(C8)，55.0d(C9)，39.8s(C10)，68.3d(C11)，38.3t(C12)，37.3d(C13)34.5t(C14)，212.7s(C15)，150.2s(C16)，114.6t(C17)，28.0q(C18)，23.2q(C19)，20.6q(C20)，170.6s(-OAc)，170.4s(-OAc)，169.8s(-OAc)，169.0s(-OAc)，21.2q(-OAc)，20.9q(-OAc)，20.6q(-OAc)，20.6q(-OAc)

EIMS m/z：535[M+1]+，474，414，354，312，294，279

鲁山冬凌草乙素理化常数及波谱数据

m.p.＝219～221℃ $>{}_{}^{}$>(c＝0.1，甲醇)

IRυmax(KBr)cm-1：3440，1740，1710，1646，1265～1220

1H-NMR(C5D5N，400MHz)δ：5.54(1H，ddd，J＝12.0，4.2，2.8Hz，H2)，5.20(1H，d，J＝2.8Hz，H3)，2.58(1H，br，H5)，5.45(1H，dd，J＝3.2，1.4Hz，H6)，4.00(1H，d，J＝3.2Hz，H7)，2.55(1H，br，H9)，4.34(1H，d，J＝4.3Hz，H11)，3.03(1H，br，H13)，2.58(1H，d，J＝12.6Hz，H14a)，1.46(1H，dd，J＝12.6，3.4Hz，H14b)，6.02(1H，br，H17a)，5.36(1H，br，H17b)，1.00(3H，s，H18)，1.13(3H，s，H19)，1.51(3H，s，H20)

13C-NMR(C5D5N，100MHz)δ：40.8t(C1)，67.9d(C2)，77.8d(C3)，38.3s(C4)，42.1d(C5)，71.5d(C6)，73.7d(C7)，49.9s(C8)，59.1d(C9)，39.4s(C10)，65.0d(C11)，40.8t(C12)，38.1d(C13)35.2t(C14)，213.6s(C15)，151.0s(C16)，112.9t(C17)，28.0q(C18)，23.3q(C19)，20.7q(C20)，170.6s(-OAc)，170.6s(-OAc)，169.9s(-OAc)，21.3q(-OAc)，21.3q(-OAc)，21.0q(-OAc)EIMSm/z：492[M]+，432，372，312，297，279，252，240

鲁山冬凌草戊素理化常数及波谱数据

m.p.＝215～217℃ $>{}_{}^{}$>(c＝0.1，甲醇)

UVλmax(EtOH)nm：238

IRυmax(KBr)cm-1：3550～3370，1740～1720，1710，1650，1265～1225

1H-NMR(C5D5N，400MHz)δ：5.74(1H，d，J＝3.0Hz，H3)，5.35(1H，m，H6)，4.68～4.46(1H，m，H11)，3.08(1H，br，H13)，6.03(1H，br，H17a)，5.29(1H，br，H17b)，1.13(3H，s，H18)，1.10(3H，s，H19)，1.55(3H，s，H20)

13C-NMR(C5D5N，100MHz)δ：44.5t(C1)，63.8d(C2)，81.4d(C3)，38.5s(C4)，49.2d(C5)，69.0d(C6)，38.5d(C7)，48.8s(C8)，63.6d(C9)，39.7s(C10)，65.0d(C11)，41.3t(C12)，37.9d(C13)37.9t(C14)，208.0s(C15)，150.8s(C16)，111.4t(C17)，28.2q(C18)，22.9q(C19)，20.2q(C20)，170.8s(-OAc)，169.9s(-OAc)，21.5q(-OAc)，20.9q(-OAc)

EIMS m/z：434[M]+，416，392，374，356，314，299，296，281，253，235实施例2在细胞水平上检测鲁山冬凌草甲素、鲁山冬凌草乙素及鲁山冬凌草戊素与顺铂联合使用时的协同效应。

实验材料：

人肿瘤细胞株及其培养：食管癌(Eca-109，TE-1)、胃腺癌(AGS和BGC-823)、乳腺癌细胞(Bcap-37)、肺癌(A549)、肺腺癌(SPC-A-1)等细胞均购自中科院生化细胞研究所。细胞于含10％胎牛血清(Gibco)的IMDM(Gibco)培养基中，在37℃，5％CO₂条件下培养。

其他试剂：MTT及DMSO均为Sigma公司产品。

样品：自制鲁山冬凌草单体化合物均溶解在DMSO中，得到10mg/ml贮存液。

实验方法：

鲁山冬凌草单体化合物对上述肿瘤细胞株的细胞毒性通过MTT法测得。具体步骤如下：

1.细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％胎牛血清的IMDM培养基中，经胎盘蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮液密度至1×10⁵细胞/ml。

2.在平底96孔板中，每孔加入100微升细胞，每孔中细胞总数为1×10⁴。于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养过夜。

3.将10mg/ml样品贮存液以细胞生长培养基稀释为1000μg/ml，将该浓度溶液进行1/3梯度稀释，分别得到333.3，111.1，37.0，12.3，4.11μg/ml。每孔加入10μl稀释后的样品。将相应量的DMSO加入不加药的细胞中作为对照，不加药物及DMSO的含细胞孔作为背景。每点作三个平行测试。

4.将加药细胞在37℃，5％CO₂细胞培养箱中保温48小时。

5.每孔中加入10μl 5mg/ml MTT溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。

6.将细胞板于1000rpm离心15分钟，真空吸去培养液，加入150μl PBS洗涤后离心并小心地吸去溶液。

7.每孔加入150μl DMSO，置于摇床上以150rpm摇动15分钟，使生成的甲簪晶体充分溶解。测定492nm光吸收值。

8.根据光吸收值计算鲁山冬凌草素处理后细胞相对存活率。计算公式如下：

9.

10.通过Xlfit(ID Business Solutions)软件计算鲁山冬凌草素对各肿瘤细胞的IC₅₀。

鲁山冬凌草单体化合物与顺铂的协同作用实验：

按照上述药物细胞毒性分析方法，将待测药物与顺铂以一定比例混和加入到细胞中，以代替单独用药。其他操作相同。

实验结果：

表1.鲁山冬凌草素与顺铂联用对肿瘤细胞的增殖抑制(或杀伤)的联合指数CI

    药物  临床  药物  用药比例  (w/w)  临床药物/  测试药物  细胞株           联合指数(CI)    结论  α＝0  α＝1  鲁山冬凌  草乙素  顺铂  1∶1  BGC-823  0.46～0.64  0.49～0.75  协同作用  Eca-109  0.84～1.11  0.98～1.50  加和作用  AGS  0.24～0.65  0.25～0.74  协同作用  TE-1  0.53～1.18  0.61～1.26  协同-加  和作用  鲁山冬凌  草甲素  顺铂  1∶1  BGC-823  0.55～0.64  0.62～0.70  协同作用  SPC-A-1  0.31～1.00  0.33～1.24  协同-加  和作用  AGS  0.25～0.84  0.26～1.01  协同作用  TE-1  0.40～1.47  0.44～1.62  协同-加  和作用  鲁山冬凌  草戊素  顺铂  1∶1  BGC-823  0.55～0.64  0.62～0.74  协同作用  Eca-109  0.58～0.80  0.65～0.95  协同-加  和作用  AGS  0.39～0.57  0.42～0.64  协同作用