利用基因表达图谱鉴定、监测和治疗传染病和表征传染病相关炎症

摘要

在多个实施方案中提供了一种方法用于测定患有传染病或传染病相关炎症的受试者的图谱数据组，所述方法以来自该受试者的样品为基础，其中的样品提供了RNA的来源。所述方法包括利用扩增检测相应于表1的至少2个组分的RNA的量。所述的图谱数据组包括各组分的测量值，而扩增是在基本上可重复的测量条件下进行的。

说明书

技术领域和背景

本发明涉及基因表达数据的应用，尤其是涉及在传染病鉴定、监测和治疗中以及由传染病引起或与其相关的受试者炎症的表征和评估中基因表达数据的应用。

现有技术已利用基因表达数据来确定特定病症诊断时特定标记物的存在或缺失，在某些情况下还描述了由于特定疾病标记物过表达而得分累计增加以使诊断的准确性或灵敏度提高。无论从卫生部门医疗实践的效率方面出发，还是就改善诊断结果有利于患者而言，有关特定患者任何症状以及患者对治疗剂或营养剂类型和剂量的反应的信息都已成为今日临床医学中的一个重要问题。

发明概述

在第一个实施方案中，提供了基于受试者样品测定患有传染病或传染病相关炎症的受试者的图谱(profile)数据组的方法，所述样品提供了RNA来源，所述方法包括通过扩增检测相应于表1中至少两个组分的RNA的量并获得各组分的测量值，其中图谱数据组包含各组分的测量值且其中扩增是在基本上可重复的测量条件下进行的。

此外，受试者可能具有全身感染的疑似症状(presumptive signs)，包括相对于医学标准白血球计数上升、温度升高、心律增加和血压升高或降低在内的至少一种症状，或者与传染病相关的炎症可能是由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗中的至少一种引起的。

在其它实施方案中，基本上可重复的测量条件可以是在可重复性高于5个百分点的程度内，或者是可重复性高于3个百分点且所有组分的的扩增效率基本相似，其中所述的所有组分扩增效率在两个百分点内或者备选地小于一个百分点。在该实施方案中，样品可选自受试者的血液、血液级分、体液、细胞群和组织。

在另一实施方案中，提供了基于受试者的样品对受试者中的传染病或传染病相关炎症进行表征的方法，所述样品提供了RNA的来源，所述方法包括评估多个成员的图谱数据组，每一成员是一组选定组分中某个独特RNA组分的量的定量测量值，从而使所述组分的测量值能表征全身感染的疑似症状，其中所述的各组分的该测量值是在基本上可重复的测量条件下获得的。

此外，受试者可能具有全身感染的疑似症状，包括出现相对于医学标准白血球计数增加、温度升高、心律加快以及血压升高或降低等症状之一，或者受试者可能具有与由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗中至少一种原因引起的炎症相关的全身感染的疑似迹象。在该实施方案中，评估可进一步包括将图谱数据组与对该组设定的基线图谱数据组进行比较，其中的基线图谱数据组与待表征的传染病或与传染病相关的炎症有关。

在其它实施方案中，所有组分的扩增效率基本上相似，且传染病或与传染病相关的炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，或真核寄生虫感染、或病毒感染、或真菌感染，或者涉及全身炎性反应综合征(SIRS)。更具体而言，传染病或与传染病有关的炎症可来自菌血症、病毒血症或真菌血症，或者由任何类别的微生物引起的败血病。此外，传染病或与传染病有关的炎症可涉及受试者的局部组织，且样品可来自与该局部组织截然不同类型的组织或流体。

其他实施方案包括将图谱数据组存储于数字存储介质中，其中存储图谱数据组可包括将其作为记录存储在数据库中。

还有另一实施方案提供了基于来自受试者的第一个样品评估受试者中传染病或传染病相关炎症的方法，所述样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品中获取第一个图谱数据组，图谱数据组包括多个成员，每个成员(member)是一组选定组分中独特RNA组分量的定量测量值，从而使得通过这些组分的检测能评估传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获得的。该方法还包括产生针对该组的校准图谱数据组，其中校准数据组各成员是第一个图谱数据组各相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中的基线图谱数据组是与待评估的传染病或该传染病相关炎症有关的，以校准的图谱数据组作为第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而对受试者的传染病或传染病相关炎症进行评估。

在相关的实施方案中，受试者具有全身感染的疑似症状，包括相对于医学标准白细胞计数增加、温度升高、心率加快及血压升高或降低等迹象中的至少一种，或者传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。

此外，基线图谱数据组可来自在不同于第一个样品的条件下获取的同一受试者的一个或多个其它样品，可选择的条件如下：(i)第一个样品获取的时间点，(ii)第一个样品获取的位点，(iii)第一个样品获取时受试者的生物学状况。

此外，所述的一个或多个其他样品可在一段时间间隔内，即在第一个样品和所述一个或多个其他样品之间至少一个月内获取，或者可在一段时间间隔内，即在第一个样品和所述一个或多个样品之间至少十二个月内获取，或者可以在治疗干预前或治疗干预后获取它们。在该实施方案中，第一个样品可来自血液而基线图谱数据组可来自除血液之外的受试者的组织或体液。或者第一个样品来自受试者的组织或体液，而基线图谱数据组来自血液。

在其它实施方案中，基线图谱数据组可来自同一受试者的一个或多个其它样品，在受试者处于与第一个样品取样时不同的生物学状况下获取，即就以下因素中至少一个而言：年龄、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重和环境的暴露，而基线图谱数据组可来自一个或多个不受试者的一个或多个其他样品。

此外，一个或多个不同的受试者可能在至少一种以下因素上具有共同之处：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重以及环境暴露等。在其它实施方案中，临床指征可用于评估一个或多个不同受试者的传染病或传染病相关炎症，也可包括说明上下文中至少一种其它临床指征的校准图谱数据组，其中所述的至少一种其它临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。

在所述实施方案中，传染病或与传染病有关的炎症可来自微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染，或者传染病或传染病相关炎症可来自全身炎性反应综合征(SIRS)，来自菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。

在其它实施方案中，函数关系是数学函数且不同于简单的差分，包括第一个图谱数据组相应成员与基线图谱数据组相应成员的比率的二次函数，或者是对数函数。在相关的实施方案中，如果校准后的图谱数据组各成员具有相差高于量D的数值，那么就认为它们具有生物学显著性，其中D＝F(1.1)-F(.9)，而F是二次函数。在该实施方案中，第一个样品的获得和第一个图谱数据组的定量都位于第一个位点处，通过网络进入存储于数字存储介质内第二个位置处的数据库来产生校准的图谱数据组，其中数据库可更新以反映定量自样品的第一个图谱数据组。此外，使用网络可包括进入全球计算机互联网。

在相关的实施方案中，定量测量值是通过扩增确定的，要求测量条件为所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者小于大约1个百分点。

还有另一实施方案是基于来自受试者的第一个样品提供了某种指标的方法，该指标是受试者患传染病或传染病相关炎症的指征，所述的第一个样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品获得一个图谱数据组，该图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的测定值，从而使这些组分的测量值成为全身感染疑似症状的指征，所述的组包括表1中基因表达组中的至少两种组分。在导出所述图谱数据组的过程中，所述的各组分检测是在基本上可重复的条件下完成的，来自图谱数据组的至少一个测量值被应用于一指标函数中，该函数提供了从所述图谱数据组的至少一个测量值对全身感染疑似症状的一个测量值的映射(mapping)，从而产生了与受试者的传染病或传染病相关炎症有关的指标。

此外，受试者可具有全身感染的疑似症状，至少包括以下症状之一：即相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快以及血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。

在相关的实施方案中，指标函数被构建成各项的线性总和，形式为： $>>I>=>\Sigma >>C>i>sup>>M>i>>P>>(>i>)>>sup>>>s>其中I是指标，M$_i是图谱数据组成员i的值，C_i是常数，P(i)是M_i升高的幂，总和为i的所有整数值相加形成，i可达数据组中成员的数目。此外，用诸如潜在组模型等统计学方法确定C_i和P(i)值与所给出的数据相关，包括临床、实验来源以及与全身感染疑似症状有关的任何其他数据。在备选的实施方案中，提供了指标函数的标准化值，其相对于受试者的相关组进行测定，从而使指标可相对于标准化值进行说明，其中标准化值可包括构建指标函数从而使标准化值大约为1，或者从而使标准化值大约为0，而从0开始的指标函数中的偏差表示为标准偏差单位。在其它实施方案中，受试者的相关组具有以下至少一种共同特性：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露，或者选择性的具有以下至少一种共同特性：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。

在其他实施方案中，临床指征可用于通过在至少一种另外的临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组来评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。此外，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，基本上可重复的测量条件是在优于5个百分点的重复性范围内，或优于3个百分点的重复性范围内。

在该实施方案中，被评估的传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体，其中的传染病或传染病相关炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，还更具体而言是真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染或来自全身炎性反应综合征(SIRS)。

87.提供按照权利要求61的指标的方法，进一步包括：

从至少一种另外的样品中导出至少一个另外的图谱数据组，所述的至少一种另外的图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中独特RNA组分量的定量测定值，从而使组分的测量值成为全身感染疑似症状的指征；

其中的至少一个另外的样品来自同一受试者，在至少就以下因素之一而言不同于第一个样品提取的境况下提取：时间、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体活动性、体重及环境暴露情况；和

将来自至少一个另外的图谱数据组的至少一个测量值应用于指标函数中，所述指标函数提供在不同情况下所述的至少一个另外的图谱数据组的至少一个测量值向传染病或传染病相关炎症的一个测量值的映射，从而产生在不同于第一个样品的情况下与受试者的传染病或传染病相关炎症有关的至少一个其它指标。

相关的实施方案包括提供了指标，其中的指标函数具有2、3、4或5个成份，包括疾病状况、疾病的严重性或发病的过程。此外，指标函数被构建成各项的线性总和，形式为： $>>I>=>\Sigma >>C>i>sup>>M>i>>P>>(>i>)>>sup>>>s>其中I是指标，M$_i是图谱数据组成员i的值，C_i是常数，P(i)是M_i升高的幂，总和为i的所有整数值相加形成，i可达为数据组中成员的数目。此外，用诸如潜在组模型等统计学方法确定C_i和P(i)值与所给出的数据相关，包括临床、实验来源以及与全身感染疑似症状有关的任何其他数据。

或者，提供了指标函数的标准化值，是相对于受试者的相关组进行的测定，从而使至少一种另外的指标可相对于标准化值进行说明，其中提供的标准化值包括构建指标函数从而使标准化值大约为1，或者从而使标准化值大约为0，而指标函数中从0开始的偏差表示为标准偏差单位。所述的实施方案还可包括用临床指征通过在至少一种另外的临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组来评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。

正如在其他实施方案中一样，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，基本上可重复的测量条件是在优于5个百分点的重复性范围内，或优于3个百分点的重复性范围内。

此外，传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体。

还有其他的实施方案包括用于提供指标的方法，其中的传染病或传染病相关炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，还更具体而言是真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染或来自全身炎性反应综合征(SIRS)且组分的组中包含表1中的至少两种组分。

另一实施方案提供了基于来自受试者的第一个样品评估受试者的传染病或传染病相关炎症的方法，所述的第一个样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品获得第一个图谱数据组，所述的第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分的量的定量测定值，从而可以通过这些组分的测量值来评估传染病或传染病相关炎症，其中各组分检测是在基本上可重复的测量条件下完成的。该方法还包括产生针对该组的校准后的图谱数据组，其中校准图谱数据组各成员是第一个图谱数据组相应成员与该组基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是就相关组受试者而言测定的组中组分之一的量的标准化测量值，且所述的基线图谱数据组是与待评估的传染病或传染病相关炎症相应的，而校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受试者的传染病或传染病相关炎症。

在该实施方案中，受试者可具有全身感染的疑似症状，至少包括以下症状之一：即相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快以及血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。

此外，受试者的相关组是具有以下共同特征之一的健康受试者组：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。正如在其他实施方案中一样，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。

在该实施方案中，被评估的传染病或传染病相关炎症是对受试者的局部组织而言的，第一个样品来自于不同于所述局部组织类型的组织或流体，且图谱数据组可存储于数字存储介质中，包括将其作为记录存储在数据库中。此外，基线图谱数据组来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品，其中一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者一个或多个其它样品是在一定的时间间隔内获取的，该时间间隔是起始样品与该样品取样间隔至少一个月，或者间隔至少12个月。此外，若第一个样品来自血液则基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液，或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，则基线图谱数据组来自血液。

还有另一实施方案提供了一种方法用以评估受试者的传染病或传染病相关炎症，该方法以来自受试者的第一个样品和来自确定的指示细胞群的第二个样品为基础，所述样品提供了RNA来源，该方法包括将第一个样品或其一部分加到确定的指示细胞群上。所述方法还包括由第二个样品导出第一个图谱数据组，第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA或蛋白质组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够衡量全身感染的疑似症状，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还包括产生针对该组的校准过的图谱数据组，其中校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是对该组中所述组分之一的量进行测定得到的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受试者的传染病或传染病相关炎症。

在相关的实施方案中，受试者可具有至少包括以下症状之一在内的全身感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症，而受试者的相关组是一组健康受试者。

此外，受试者的相对组是具有以下共同特征之一的健康受试者组：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。另外，临床指征可通过在至少另一种临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组而被用于评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。

对于其他实施方案，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。此外，被评估的传染病是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体，且传染病或传染病相关炎症是微生物感染。

在相关的实施方案中，基线图谱数据组来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品，其中一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者是在一定的时间间隔内获取的，所述时间间隔为起始样品与该样品取样时间间隔至少一个月，或者间隔至少12个月。在该实施方案中，若第一个样品来自血液则基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液，或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，则基线图谱数据组来自血液。

在本发明的另一实施方案中，提供了以来自施用了第一种试剂的靶细胞群的样品为基础评估受所述的第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，所述样品提供了RNA来源。所述方法包括从样品中导出第一个图谱数据组，第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够评估受所述第一种试剂影响的传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还产生了针对该组的校准过的图谱数据组，其中校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是对该组中所述组分之一的量进行测定得到相关组靶细胞群的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症。靶细胞群可以具有至少包括以下症状之一在内的系统感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种引起的炎症。靶细胞群的相关组可以是一组健康的靶细胞群。或者，靶细胞群的相关组可具有以下共同特征之一：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。在所述情况下，临床指征可用于评估相关靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，且该方法进一步包括在至少一种另外的临床指征背景中解释校准过的图谱数据组，所述的至少一种另外的临床指征可选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点。测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。此外，被评估的传染病或与传染病相关的炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自显著不同于所述局部组织类型的组织或流体。传染病或传染病相关炎症可能是微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反应综合征(SIRS)、菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。所述方法的相关实施方案还可包括存储图谱数据组于数字存储介质中。存储图谱数据组可包括将其作为记录保存在数据库中。该实施方案可包括限制即第一个样品来自血液且基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液。或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，而基线图谱数据组来自血液。同样，基线图谱数据组可来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品。这样的一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者是在一定的时间间隔后获取的，起始样品与该样品取样间隔至少一个月。

本发明的其它实施方案针对评估涉及相对于受第二种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症的方法，它以来自施用了第一种试剂的靶细胞群的第一个样品和来自施用了第二种试剂的靶细胞群的第二个样品为基础，所述样品提供了RNA来源。这样的方法包括的步骤有，从第一个样品导出第一个图谱数据组，从第二个样品导出第二个图谱数据组，第一和第二个图谱数据组各自包括多个成员，各成员是一组选定组分中一个独特RNA组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够评估相对于第二种试剂，受所述第一种试剂影响的传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还产生了针对该组第一个校准过的图谱数据组和第二个校准过的图谱数据组，其中(i)第一个校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，且(ii)第二个校准过的图谱数据组的各成员是第二个图谱数据组的相应成员与基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是相对于相关组受试者测定的、该组中所述组分之一的量的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，第一个和第二个校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较以及第二个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估相对于第二种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症。靶细胞群可以具有至少包括以下症状之一在内的系统感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。同样，靶细胞群可能具有涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种所引起炎症的系统性感染的疑似症状。第一种试剂可以是第一种药物而第二种试剂可以是第二种药物。或者，第一种试剂是一种药物而第二种试剂是一种复合混合物或营养药物。定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点。测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。被评估的传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体。传染病或传染病相关炎症可能是微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反应综合征(SIRS)、菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。所述方法还可包括存储第一个和第二个图谱数据组于数字存储介质中的步骤。存储第一个和第二个图谱数据组可包括将其作为记录保存在数据库中。基线图谱数据组可来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件或不同于第二个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品。第一个样品来自血液而基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液。或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，而基线图谱数据组来自血液。

在本发明的另一实施方案中，以来自受试者的第一个样品为基础提供了作为具有全身感染疑似症状的受试者炎症指征的指标，所述的第一个样品提供了RNA来源。所述方法包括从第一个样品获得一个图谱数据组，该图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的测定值，从而使这些组分的测量值成为炎症的指征，所述的组包括表1中基因表达组中的至少两种组分，在导出所述图谱数据组的过程中，所述的各组分测量值是在基本上可重复的条件下获得的，来自图谱数据组的至少一个测量值被应用于一指标函数中，该函数提供了从所述图谱数据组的至少一个测量值对所述炎症的一个测量值的映射，从而产生了与样品的炎症有关的指标，其中指标函数使用了来自针对该组的基线图谱数据组的数据，基线图谱数据组的各成员是相对于相关组受试者测定的该组中所述组分之一的量的标准化测量值，其中的基线数据组涉及待评估的炎症。受试者可具有至少包括以下症状之一在内的全身感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。或者，全身感染的疑似症状涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种所引起的炎症。所述的应用于指标函数中的至少一个图谱数据组中的测量值可能是2、3、4或5。

还有其它的实施方案提供了用指标在传染病或传染病相关炎症患者中指导治疗干预的方法，该方法包括提供了依照上述实施方案中任一的指标，将该指标与对于相关受试者组进行测定所得的该指标的标准化值相比较以获得差异值，然后用所述指标和该指标标准化值之间的差异来指导治疗干预，其中的治疗干预是微生物特异性治疗，或细菌特异性治疗，或真菌特异性治疗，或病毒特异性治疗，或真核寄生虫特异性治疗。

另一实施方案提供了用于在一组目的病原体中区分出传染病或传染病相关炎症患者内病原体类型的方法，以至少一个来自受试者的样品为基础，该样品提供了RNA的来源，所述方法包括测定针对受试者的至少一个图谱数据组，将该图谱数据组与对目的种类病原体中至少一组相关组样品进行测定所获的至少一个基线图谱数据组进行比较以得到差异值，用此差异值从至少一组基线图谱数据组内的病原体种类中区分出针对受试者的至少一个图谱数据组中的病原体类型，其中所述的病原体种类是微生物。或者，病原体的种类是细菌，且该差异值用于将革兰氏阳性细菌病原体与革兰氏阴性细菌病原体区分开来。或者，病原体的种类是真菌，则所述差异值用于区分念珠菌属(Candida)病原体和慢性念珠菌属病原体。更特别的是，病原体的种类是病毒，则该差异值用于区分DNA病毒病原体和RNA病毒病原体，或者病原体的种类是病毒，而所述差异用于区分鼻病毒属(rhinovirus)病原体和流感病毒属(influenza)病原体。还更特别的是，该病原体种类是真核寄生虫，则所述差异用于区分疟原虫属(plasmodium)寄生虫病原体和锥虫属(trypanosomal)病原体。

还有另一实施方案提供了利用指标从一组目的病原体中区分出传染病或传染病相关炎症患者内病原体类型的方法，以至少一个来自受试者的样品为基础，所述方法包括提供了依照上述实施方案中任一个针对受试者的至少一个指标，将至少一个指标与对于至少一组相关受试者组进行测定所得的该指标的至少一个标准化值相比较以获得至少一个差异值，然后利用所述的至少一个指标和该指标的至少一个标准化值之间的至少一个差异值从一类病原体中区分出病原体的类型。

附图简述

前述的本发明特征参照以下详述及其附图将更易于理解，其中：

图1A显示了在单个男性受试者患视神经炎过程期间分别在8天检测来自原初炎性基因组(表1中所示)的24个基因的结果。

1B根据本发明的实施方案阐述了涉及图1A数据的炎性指标的应用。

图2是在9个不同的重要的临床重要事件中计算的相同炎性指标的图解。

图3显示了在单个供体中按所述指标表征的单剂量800mg布洛芬处理的效果。

图4说明了图示的五个不同状况的计算急性炎症指标。

图5显示了用于监测上呼吸道感染(URI)进程的病毒反应指标。

图6和7用基因表达图谱比较了两种不同的群体(涉及表1炎症基因表达组的48个位点)。

图8从纵向研究方向对正常群体和类风湿性关节炎群体进行了比较。

图9比较了两种正常群体，一种纵向，一种横向。

图10说明了针对正常群体中多个个体显示出的基因表达值。

图11显示了4个基因(表1炎症基因表达组)中每一个基因的表达水平，在8个月中每个月对单个受试者进行检测。

图12和13类似显示了在各情形中独特单独受试者(在每个情形中以感觉良好且不服药为基础进行选择)的48个基因(表1炎症基因表达组中的)中每一个的表达水平，在图12的情形中每周测量持续4周，在图13的情形中是每月测量持续6个月。

图14显示了在一定时间内施用抗炎症类固醇对单个人受试者中炎症基因表达的影响，用表1的炎症基因表达组进行检测。

图15以与图14类似的方式通过获自人受试者的全血样品显示了在一定时间内施用单剂量泼尼松对5个基因(表1的炎症基因表达组中的)表达的影响。

图16也显示了在一定时间内施用TNF抑制性化合物对单个类风湿性关节炎患者中炎症基因表达的影响，但在此所述的表达被表示为与预先测定(与图6和7有关)的正常(即，未确诊的、健康的)群体同类部位的平均水平进行的比较。

图17A进一步描述了在群体中炎症基因表达的一致性。

图17B显示了获自未确诊群体的指标值的正态分布。

图17C说明了与图17B相同的指标的应用，其中正常群体的炎症中值被设为0，对正常和患病受试者都进行相对于该中值的标准偏差单位作图。

图18以类似于图17A的方式作出了两组不同(反应者对无反应者)的患类风湿性关节炎的受试者群体(每组6人)的与图17A中相同的7个位点的基因表达图谱。

图19由此阐明炎症指标在评估患类风湿性关节炎的单个受试者中的应用，所述受试者对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良。

图20类似描述了所述的炎症指标在评估3名类风湿性关节炎患者中的应用，所述患者对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良。

图21-23分别显示了经历三种独立的疗法后国际组类风湿性关节炎患者的炎症指标。

图24描述了炎症指标对评估单一的炎性肠病患者的应用。

图25显示了参照其它非甾体抗炎药(NSAIDs)，在体外用布洛芬处理的全血的24个位点(表1的炎症基因表达组中的)的基因表达图谱。

图26显示了如何客观、定量、准确且可重复的比较两种竞争性抗炎化合物的作用。

图27至41阐明了在传染病早期鉴定和监测中基因表达组的应用。

图27利用研发的24个基因的新细菌基因表达组区别宿主生物学体系中不同的细菌状况。

图28显示了来自三种独立来源：酿脓链球菌(S.pyogenes)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和金色链球菌(S.aureus)的LTA在单个位点IFNG的差异表达。

图29和30分别显示了全血中炎症48A和48B位点(分别涉及上述图6和7)在两小时后对施加革兰氏阳性和革兰氏阴性生物的反应。

图31和32分别相应于图29和30并且与它们相似，除了此处的监测是在施用6小时后进行的之外。

图33比较了由大肠杆菌诱发和由无生物体的大肠杆菌滤出液诱发的基因表达反应。

图34与图33类似，但此处所比较的反应是对来自单独的大肠杆菌滤出液的刺激和对来自已加入多粘菌素B的大肠杆菌滤出液的刺激的反应。

图35描述了在金色链球菌加入2、6和24小时后诱发的基因表达反应。

图36至41比较了在不同浓度和时间大肠杆菌和金色链球菌诱发的基因表达。

图42描述了将统计学T检测应用于鉴别能区分正常受试者和不稳定类风湿性关节炎患者之间的信号基因表达组的潜在成员。

图43描述了对于17个基因的组而言8名疑似患菌血症的患者的表达水平。

图44描述了将统计学T检测应用于鉴别能区分正常受试者和菌血症患者之间的信号基因表达组的有效成员。

图45描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的类风湿性关节炎(RA)的相关指标。

图46描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的菌血症相关指标。

特定实施方案的详述

定义

除非上下文中有另外的需要，否则以下术语应具有下文所指出的含义：

“算法”是用于描述生物学状况的一个规则。所述的规则可以是代数上专门定义的，也可以包括需要专门领域知识的备选的或多个判定点、专业的说明或其它临床指征。

根据此处所定义的其它术语，“试剂”是“组合物”或“刺激物”，或组合物和刺激物的组合。

“扩增”在定量RT-PCR试验中是DNA复制数目的函数，由此可以对其浓度进行定量。“扩增”在此指定量检测技术的灵敏度和特异性。因此，扩增是在对于检测的所有组分而言扩增效率及由此而来的灵敏度和重复性基本上相似的条件下提供了组分浓度的测量值。

“基线图谱数据组”是与用于算术标准化目的的预期生物学状况下对生物学样品(或群体和一个样品)进行评估所产生的基因表达组组分相关的一个数值。预期的生物学条件可以是，例如，在暴露于某试剂之前或在未治疗疾病存在或未患病的条件下受试者(或群体或一组受试者)的状况。备选地，或附加的，预期的生物学状况可以是受试者或群体或一组受试者的健康状况。备选地，或附加的，预期的生物学状况可以是与基于以下因素之一选定的群体或受试者组相关的状况：年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重和环境暴露情况。

一“组”或一“群”样品或受试者指限定或选定的样品或受试者组，其中在该组或该群样品或受试者中所包括的成员之间具有根本的共性或关联。

一“细胞群”指任何的细胞组，其中在细胞群的成员之间存在根本的共性和关联，例如，包括一组细胞来自一个生物体或来自一批培养细胞或来自一个活组织切片检查样品。

受试者的“生物学状况”是在有关领域内处于观察下的受试者状况，所述领域可能包括能监测其状况变化的受试者的任何方面，诸如健康状况、包括癌症在内的疾病、外伤、衰老、感染、组织退化、发育进程、身体健康、肥胖和心情。正如可观察到的，在此范围内的状况可能是慢性的或急性的或仅仅是瞬时的。此外，目标的生物学状况可通过生物体或细胞群来表明或可局限于特定的器官内(诸如皮肤、心脏、眼睛或血液)，但在任一情况下，所述状况都可通过被影响的细胞群的一个样品而被直接监测，或通过来自受试者其它部位的样品进行间接监测。术语“生物学状况”包括“生理学状况”。

受试者的“体液”包括受试者的血液、尿液、脊髓液、淋巴液、粘膜分泌液、前列腺液、精液、血淋巴或本领域已知的其它任何体液。

“校准的图谱数据组”是针对组中给定组分而言的第一个图谱数据组成员与基线图谱数据组相应成员的函数。

“临床指征”是单独或与其它数据结合用于评估细胞群或生物体生理学状况的任何生理学数据。此术语包括临床前指征。

“组合物”包括处于任何物理状态或在组合的物理状态情况下的化学化合物、营养药物、药物、顺势疗法制剂、对抗疗法制剂、自然疗法制剂、化合物的组合、毒素、食物、食品添加剂、矿物以及物质的复杂混合物。

从样品中“导出”图谱数据组包括通过以下两种方式测定与基因表达组的组分相关的一组数值：(i)通过直接检测生物学样品中的所述组分或(ii)通过检测已暴露于原始样品中或来源于原始样品的物质中的第二种生物学样品中的所述组分。

在一组组分中的“独特的RNA或蛋白质组分”是独特表达的基因产物，或者RNA或者蛋白质。基因的“表达”产物包括由信使RNA的翻译产生的基因产物，或者是RNA或者是蛋白质。

“基因表达组(gene expression panel)”是经实验核实的一组组分，各组分是基因独特表达的产物，或为RNA或为蛋白质，其中该组组分的选择是通过它们的检测能检测目标生物学状况。

“基因表达图谱”是由评估生物学样品(样品群或样品组)产生的与基因表达组组分相关的一组数值。

“基因表达图谱炎性指标”是提供了基因表达图谱的情形对单值炎症测量值的映射的指标函数的值。

受试者的“健康状况”包括受试者的智力、情绪、身体、精神、对抗疗法、自然疗法和顺势疗法的状况。

“指标”是为了帮助简化或显示或告知更复杂的数量信息分析而进行的算术或数学推导的数字特征。疾病或群体的指标可通过应用特定的算法针对具有共同生物学状态的数个受试者或样品来确定。

“炎症”用于此处的意思与该词的普通医学意义一样，且可以是急性或慢性的、简单的或化脓性的、局部的或散布的、细胞的或组织的反应，由任何数量的化学、物理或生物学试剂或试剂组合引起或维持。

“炎性状态”用于指由炎症产生的受试者相应的生物学状况，或者通过发炎的程度对其表征。

基于基因共同组的数据组的“大数量”是指数据组的数目大到足以得到相对于以同一组为基础的例数据组而言的统计学显著性结果。

待施用组合物的受试者的“标准”状态指施用前的受试者状态，即使受试者碰巧患病也可。

基因“组”是至少包括两个组分的一组基因。

来自受试者的“样品”可包括取自受试者的单个细胞或多个细胞或细胞片段或体液的等分试样，所用方式包括静脉穿刺、排泄、射精、按摩、活组织切片、针头吸取、灌洗采样、刮取、外科手术切开或干预或本领域已知的其它方式。

“特征图谱(signature profile)”是为了区别生物学状态、试剂或作用的生理学机制而选择的基因表达图谱中经实验证实的子集。

“特征组”是基因表达组的子集，其组分的选择是为了辨别生物学状态、试剂或作用的生理学机制。

“受试者”是处于观察下的细胞、组织或者人或非人生物体，无论是体内的、离体的或体外的。当我们提到基于来自受试者的样品评估受试者的生物学状况时，不仅包括了利用来自人受试者的血液或其它组织样品来评估人受试者的状况，还包括了使用血液样品本身作为受试品评估例如疗法或某试剂对该样品的作用。

“刺激”包括(i)被监测的与受试者的物理相互作用，例如紫外线A或B，或针对季节性情绪失调的光疗法，或者用补骨脂素治疗牛皮癣或用植入的放射性物质治疗黑素瘤，其它放射性暴露，以及(ii)受试者的任何被监测的身体、智力、情绪或精神活跃性或不活跃性。

“治疗”包括意图维持或改变受试者被监测的生物学状况的所有干预，无论是生物学的、化学的、物理的、超自然的的方法或这些前述方法的组合。

结合于此作为参考的、本文发明人提出的发明申请且在2001年4月12日公布、题为“用校准的基因表达图谱表征生物学状态或试剂的体系和方法”的PCT专利申请公开号WO01/25473公布了基因表达组在以下评估中的应用：(i)生物学状态(包括健康和疾病)和(ii)一种或多种试剂对生物学状态的影响(包括健康状况、毒性、治疗剂处理和药物作用)。

尤其是，基因表达组可用于检测天然或合成组合物或刺激物的治疗功效，它们可针对一定范围的目标生物学状态单独配制或组合或混合；预期组合物或组合物的混合物对某个体或一群或一组个体或一群细胞的毒理学作用和剂量效力，确定在单一治疗中施用的两种或多种不同试剂可能如何相互作用从而检测任何增效、增加、负面、中性或有毒的活性，进行临床前或临床试验以便为揭示疾病状况而依照信息化的图谱数据组进行的受试者预选择提供新标准，在进行1期和2期试验之前进行针对这些患者的预备剂量试验。这些基因表达组可用于来自受试者的样品以评估它们的生物学状态。

基因表达组的选择方式是使得由组中RNA或蛋白质组分的定量检测构成了对受试者生物学状态的检测。在一种排列中应用了校准过的图谱数据组。校准过的图谱数据组的各成员是(i)基因表达组中独特组分的测量值和(ii)基线量的函数。

我们已发现在可重复条件下(检测的重复度优于20％，优选高5个百分点或更高，更优选高3个百分点或更高)进行组分的定量检测可获得有价值的和意外的结果。为了此项目的以及下述的权利要求，我们将检测的重复度高于20％当作提供了“基本上可重复”的测量条件。具体而言，希望每一次获得相应于具体样品中某组分表达水平的测量值，对于基本上相同水平的表达应获得基本上相同的测量值。以此方式，基因表达组在某组分的表达水平可有意义的在样品和样品之间进行比较。即使针对某具体组分的表达水平测量值是不准确的(例如，比方说，低了30％)，重复性的标准意味着对于此组分而言，如果有偏离，将仍然是系统性的偏离，并因此该组分的表达水平测量值可进行有意义的比较。以此方式可在变化的情形中获得有价值的信息和比较组分的相关表达。

除了重复性的标准之外，还希望第二个标准也能满足，即，在所有组分扩增效率基本上相似(在1至2个百分点内，通常少于1个百分点)的条件下进行组分的定量检测。当这两个标准都被满足时，给定样品中组分的表达水平测量值可有意义的与另一组分的表达水平测量值相比较或在样品之间进行比较。

本实施方案涉及某指标或算法在以下方面的应用，所述的指标和算法产生自组分的定量检测，且可另外来源于专家分析或计算生物学：(a)在复杂的数据组分析中；(b)控制或标准化样品或受试者之间基因表达值中不提供信息的或其它方面微小变化的影响；(c)简化复杂数据组的表征以便与其它复杂数据组、数据库或来自复杂数据组的指标或算法进行比较；(d)监测受试者的生物学状态；(e)检测针对一定范围目标生物学状况且可个别配制或联合配制的天然或合成的组合物或刺激物或混合物的治疗功效；(f)预计针对个体或一群或一组个体或细胞群的组合物或组合物的混合物的毒理学作用和剂量效力；(g)确定在单一治疗中施用的两种或多种不同试剂如何可能相互影响从而检测任何增效、增加、负面、中性或有毒的活性；(h)进行临床前和临床试验以便为揭示疾病状况而依照信息化的图谱数据组进行的受试者预选择提供新标准并在进行1期和2期试验之前进行针对这些患者的预备剂量研究。

基因表达图谱以及针对具体状况或试剂或二者的指标表征的应用可用于降低3期临床试验的费用并可在3期临床之外使用，为已批准的药物作标注，在一类药物中为具体患者选择直接针对其独特的生理学状况的适当药物，诊断或确定可能在症状发作之前的医学病症或感染的预后，或诊断与某治疗剂施用相关的的不利负作用，管理患者的身体保健，控制不同批次试剂或试剂混合物的质量。

受试者

此处公布的方法可应用于人、哺乳动物或其它生物体的细胞而无需本领域普通技术人员进行过度的实验，因为所有的细胞都转录RNA且在本领域中已知如何从所有类型细胞中提取RNA。

选择基因表达组的组分

选择基因表达组组分的通用方法已参阅PCT申请公开号WO01/25473。我们已设计并实验证实了范围广泛的一系列基因表达组，各组提供了来自血液或其它组织样品的生物学状况的定量测量值。对于各组而言，实验已证实了利用该组的组分得到的基因表达图谱提供了生物学状况的信息(我们在别的文章中还证明了在提供生物学状况信息的同时，基因表达组还可用于其它方面，如检测治疗效力以及为治疗干预提供目标)。基因表达组的例子以及各组组分的简述参见如下所附表格：

表1.炎症基因表达组

表2.糖尿病基因表达组

表3.前列腺基因表达组

表4.皮肤反应基因表达组

表5.肝脏代谢和疾病基因表达组

表6.内皮基因表达组

表7.细胞健康和细胞调亡基因表达组

表8.细胞因子基因表达组

表9.TNF/IL1抑制基因表达组

表10.趋化因子基因表达组

表11.乳腺癌基因表达组

表12.传染病基因表达组

其它组可由本领域普通技术人员根据本申请的相关原理进行构建并实验核实。

试验设计

我们通常将一样品在组上一式四份的进行实验，即，将样品分成等份试样并针对每一份等份试样检测基因表达组中各组分的浓度。总共超过了900个组分的试验，每一试验为一式四份的进行，我们发现在各试验的结果中平均变异系数(标准偏差/平均值)*100小于2个百分点，通常小于1个百分点。此图是我们所谓的“测定间变异性”的测量值。我们已用同一样品材料针对不同情况进行了试验。通过72个试验，产生自含24个成员的组的组分浓度测量值且所述的浓度测量值是在三种不同的情况下测定的，我们发现平均变异系数小于5个百分点，通常小于2个百分点。我们将此称为所谓的“测定间变异性”。

我们已发现利用一式四份检测结果来鉴定和消除统计学所谓“离群值”的数据点是有意义的，所述的数据点是相差百分率大于所有四个值的平均值的例如3％且不是由大于例如1％的任何系统偏离所产生的。此外，如果在一组四个值中有一个以上的数据点通过此步骤排除，那么针对相关组分的所有数据就都被去除。

组中组分的基因表达检测

为了检测样品中具体RNA的量，我们已使用了本领域普通技术人员已知的方法来提取并定量样品中有关基因表达组的组分的转录RNA(详细的流程如下。也可参阅在此结合作为RNA分析方法参考的PCT申请公开号WO98/24935)。简而言之，RNA提取自诸如组织、体液或受试者细胞群可能生长的培养基等样品中。例如，裂解细胞并在适于进行DNAse反应的溶液中洗脱RNA。第一条链的合成可利用逆转录酶完成。然后可进行基因扩增、更明确的定量PCR试验并针对诸如18S rRNA等标记物校准目的基因的大小(Hirayama等，Blood 92，1998：46-52)。在多重双份试样，例如4份重复试样中检测样品。通过内部控制和目的基因之间的极限循环中的差异来确定mRNA的相对量。在本发明的实施方案中，用扩增、报导试剂和购自Applied Biosystems(Foster City，CA)的设备进行定量PCR。得到了确定的目的转录物扩增效率，来自被扩增目标模板的信号可检测的点(如，循环数)可直接与被检测样品中特定信使转录物的量相关。类似的，诸如荧光、酶活、每分钟降解率、吸光度等其它可定量信号在与已知目标模板浓度(例如，参照标准曲线)相关或由于有限的可变性而针对标准被归一化时，可用于定量未知样品中目标模板的数目。

尽管并不局限于扩增方法，但定量基因表达技术可利用目标转录物的扩增。备选地或与目标转录物的扩增联合，还可以利用报导信号的扩增。目标模板的扩增可通过等温基因扩增策略或通过PCR等热循环基因扩增完成。

希望获得被扩增的目标或报导基因与起始模板浓度之间可定义且可重复的相关性。我们发现通过小心注意诸如恒定的引物—模板的比率并将实验扩增效率严格控制在狭窄的可允许水平内(例如99.0-100％的相对效率，通常是99.8-100％的相对效率)可以达到上述目的。例如，在测定有关单一基因表达图谱的基因表达水平时，必须使组的所有组分的引物模板比率(例如，在10倍的范围内)和扩增效率(例如，小于1％)保持在相似和有限的范围内以便可以进行准确且精准的各组分的相对测定。针对此描述和以下权利要求的目的而言，如果扩增效率相差不超过大约10％，我们就认为扩增效率“基本上相似”。优选它们相差应少于大约2％，更优选少于大约1％。在与相应生物学状况有关的整个待检测浓度水平范围内都应遵守这些约束条件。虽然本文的各种实施方案因此必须满足检测在基本上可重复且其中所有组分的特异性和扩增效率基本相似的测量条件下完成这一标准，但是，通过校准未直接满足这些准则的试验结果来达到所述的测量条件也仍然在本文所要求的本发明范围内，以此方式补偿误差，从而在适当的校准检测结果后满足了所述的标准。

在实践中，我们进行试验以保证这些条件满足。例如，我们通常设计和制造许多引物—探针对，实验测定哪一对的效果最好。即使用本领域已知的计算机技术和尽管通用的惯例可改进引物—探针的设计和制备，但我们仍然发现实验的确认是非常有用的。此外，在实验确认的过程中，我们将选定的引物—探针组合与一系列特性联系在一起了。

反向引物应与DNA编码链互补。在一个实施方案中，引物定位应跨越内含子—外显子接合点，反向引物的三引发末端不超过3个碱基与近端外显子互补(如果超过三个以上的碱基是互补的，则会趋向于竞争性扩增基因组DNA)。

在本发明的实施方案中，引物探针应扩增长度小于110个碱基的cDNA，且应不从相关但在生物学上无关的基因座上扩增基因组DNA或转录物或cDNA。

选定引物探针的适当目标是cDNA的第一条链，在一个实施方案中，它应制备如下：

(a)利用全血离体评估受试剂影响的生物学状态。

静脉穿刺获得人血并将样品分成至少三个时间点的基线、无刺激物和有足够量刺激物以供实验。通常的刺激物包括脂多糖(LPS)、植物血球凝集素(PHA)和热灭活葡萄球菌(HKS)或角叉胶且可个别使用(通常)或联合使用。将肝素化的全血等分试样在无刺激物的情况下混合并在含5％CO2的空气中37℃保温30分钟。加入不同浓度的刺激物，混合并在管帽透气的情况下37℃放置30分钟。此时可加入另外的试验化合物并放置不同的时间，该时间取决于所测化合物预期的药物动力学。在指定的时间，离心收集细胞，去除血浆并用各种标准方法提取RNA。

从待测试细胞群或作为指示剂的细胞系的细胞、组织或流体中纯化核酸，RNA和/或DNA。优选用各种标准方法从核酸混合物中获取RNA(或RNA分离方法RNA Isolation Strategies，第55-104页，RNA方法学，分离和表征的实验室指南RNA Methodologies，A laboratory guide for isolationand characterization，第二版，1998，Robert E.Farrell，Jr.，Ed.，AcademicPress)，目前利用的是来自Ambion(RNAqueous^TM，无酚总RNA分离试剂盒Phenol-free Total RNA Isolation Kit，Catalog #1912，version 9908；Austin，Texas)的以过滤为基础的RNA分离体系。

依照一种方法，针对基因表达图谱测定的全血试验进行如下：将人的全血抽到含肝磷脂钠的10mL Vacutainer管中。将管温和颠倒4-5次混合血样。该血液在滴入后10-15分钟内使用。在实验中，血液被稀释2倍，即，每份样品在每个时间点为，0.6mL全血+0.6mL刺激物。准备检测的溶液并加入适当的刺激物。

然后将一定量(0.6mL)的全血加入各个12×75mm的聚丙烯试管中。在LPS管中加入0.6mL的2X LPS(来自大肠杆菌血清型0127：B8，Sigma#L3880或血清型055，Sigma#L4005，10ng/ml，随不同批次变化)。随后，在“对照”管中加入0.6mL检测液，对每一种情况都准备重复的两份试样。将试管帽盖紧。颠倒试管2-3次以混合样品。将管帽松开至第一格并将试管在37℃，5％CO2保温6小时。在6小时的时候，将样品轻轻混合以悬浮血细胞，从各管中取走1mL(用具有带挡板的枪头的微量移液枪)，并转移至2mL的“dolphin”微量离心管(Costar #3213)中。

然后将样品在500xg室温离心5分钟(IEC离心机或类似机器，有适合各种微量离心管的转子)，从各管中去除尽可能多的血清并弃之。将细胞沉淀置于冰上，用Ambion RNAqueous试剂盒尽可能快的提取RNA。

(b)扩增策略

用信息特异引物或随机引物扩增特异RNA。根据获自公共数据库(如，Unigene，国家生物工程信息中心，国家医学图书馆，Bethesda，MD)的资料合成特异的引物，包括获自人或其它动物的基因组和cDNA文库的信息。选择引物优先扩增来自试验组或指示组样品的特异RNA，参阅，例如，RNA方法学，有关分离和表征的实验室指南RNA Methodologies，Alaboratory guide for isolation and characterization的第15章，RT-PCR，第二版，1998，Robert E.Farrell，Jr.，Ed.，Academic Press，或RNA分离和鉴定方法RNA isolation and characterization protocols一书的第22章第143-151页，分子生物学方法Methods in molecular biology，卷86，1998，R.Rapley和D.L.Manning编辑，Human Press，或者引物设计参数的统计学改进Statistical refinement of primer design parameters一书中的第14章，PCR应用：用于功能基因组学的方法PCR applications：protocols for functionalgenomics中的第5章第55-72页，M.A.Innis，D.H.Gelfand和J.J.Sninsky编辑，1999，Academic Press)。扩增在等温条件下进行或用热循环仪(例如，获自Applied Biosystems，Foster City，CA的ABI 9600或9700或7700；参阅核酸检测方法Nucleic acid detection methods第1-24页，在病毒检测的分子方法Molecular methods for virus detection一书中，D.L.Wiedbrauk和D.H.，Farkas编辑，1995，Academic Press)进行。如所述的对于扩增引物一样，用鉴定和合成自公开已知数据库且带荧光标签的探测引物检测被扩增的核酸(参阅，例如，Taqman^TMPCR反应试剂盒、方法，版本A，编号402823，1996，Applied Biosystems，Foster City CA.)。在本情形中，用获自Applied Biosystems(Foster City，CA)的ABI Prism 7700 Sequence DetectionSystem检测和定量扩增的DNA。用待测试样品获得的或获自指示细胞系的特异RNA的量可与所观察到的荧光相对量相关(参阅，例如，定量PCR技术进展：5’核酸酶检验Advances in quantitative PCR technology：5’nuclease assays，Y.S.Lie和C.J.Petropolus，生物工程学通论Current Opinionin Biotechnology，1998，9：43-48，或快速热循环和PCR动力学Rapid thermal细胞周期蛋白g and PCR kinetics，第211-229，PCR应用：用于功能基因组学的方法PCR applications：protocols for functional genomics中的第14章，M.A.Innis，D.H.Gelfand和J.J.Sninsky编辑，1999，Academic Press)。

作为对此处所述方法的具体实行，我们详述了合成第一条cDNA链用于PCR的方法。该方法针对全血RNA和提取自培养细胞(即，THP-1细胞)的RNA二者都可使用。

材料

1.Applied Biosystems TAQMAN逆转录试剂盒(P/N808-0234)。试剂盒组成：10X TaqMan逆转录缓冲液，25mM氯化镁，deoxyNTP混合物，随机六聚物，RNase抑制剂，MultiScribe逆转录酶(50U/mL)(2)无RNase/Dnase水(来自Ambion(P/N 9915G)的DEPC处理水或同等物)。

方法

1.将RNase抑制剂和MultiScribe逆转录酶立即放在冰上。所有其它试剂可室温解冻然后冰置。

2.从-80℃冰箱取出RNA并室温融解，然后立即置于冰上。

3.对于每100mL逆转录反应而言制备以下的逆转录酶试剂混合物(对于多个样品，由于吸取的误差需制备额外量的混合物)：

1个反应(mL)11X，例如对10份样品而言(mL)

10X RT Buffer 10.0    110.0

25mM MgCl2  22.0    242.0

dNTPs         20.0    220.0

随机Hexamers  5.0     55.0

RNAse抑制剂   2.0     22.0

逆转录酶      2.5     27.5

水            18.5    203.5

总共：        80.0    880.0(每份样品80mL)

4.将总体积20mL的各RNA样品(例如，对于THP-1RNA，取出10mLRNA并用无RNase/Dnase水稀释至20mL，对于全血RNA则使用20mL总RNA)放入1.5mL微量离心管并加入来自步骤5，2，3的逆转录酶反应混合物80mL。上下吹吸混合。

5.将样品室温保温10分钟。

6.将样品在37℃保温1小时。

7.将样品在90℃保温10分钟。

8.将样品在微量离心机中快速转几圈。

9.如果立即进行PCR就将样品置于冰上，否则将样品置于-20℃备用。

10.在对所有逆转录样品进行电泳鉴定时都需用18S和β-肌动蛋白校准(参阅SOP200-020)。

用带上述第一条链cDNA的引物探针检测基因表达组组分的情况如下：

针对炎症的24个基因的人基因表达组的设立。

材料

1.针对各目的基因的20X引物/探针混合物。

2.针对18S内在参照物的20X引物/探针混合物。

3.2X Taqman通用PCR高级混合物。

4.从提取自细胞的RNA转录而来的cDNA。

5.Applied Biosystems 96-孔光学反应平板。

6.Applied Biosystems光学帽或光透明膜。

7.Applied Biosystem Prism 7700序列检测仪。

方法

1.制备如下含有针对目的基因的引物/探针、针对18S内在参照的引物/探针和2x PCR高级混合液的各引物/探针混合物贮液。溶液需准备的足够过量以备吸取的误差，例如，大约10％过量。以下例子描述了针对某基因用四等份试样检测两种状态(两块平板)所通常准备的体系。

                           1X(1个孔) 9X(用于两块平板)

2X Master Mix              12.50     112.50

20X 18S引物/探针混合物     1.25      11.25

20X目的基因引物/探针混合物 1.25      11.25

总共                       15.00     135.00

2.将95μl cDNA稀释于2000μl水中制备cDNA靶目标贮液。将cDNA的量调整到给出的Ct值在10-18之间，通常在12-13之间。

3.吸取15μl引物/探针混合物放入Applied Biosystems 96孔光学反应平板的适当的孔中。

4.吸取10μl cDNA贮液放入Applied Biosystems 96孔光学反应平板的的各孔中。

5.用Applied Biosystems光学帽或透光清楚的膜密封平板。

6.在AB Prism 7700序列检测仪上分析平板。

此处的方法也可应用于蛋白质，其中诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)或质谱等灵敏的定量技术是本领域可做到并众所周知的，用于检测蛋白质组分的量(参阅此处结合作为参考的WO98/24935)。

基线图谱数据组

来自单一个体和来自大量个体组的样品分析提供了与特定组或一系列组相关的图谱数据组文库。这些图谱数据组可作为记录存储在文库中以用作基线图谱数据组。正如术语“基线”所暗示的，所存储的基线图谱数据组用作比较器以便提供生物学状态或试剂有关信息的校准图谱数据组。基线图谱数据组可存储于文库中并以交叉参照的方式分类。某种分类形式可取决于导出数据组的组的特征。另一种分类形式可能是通过具体的生物学状态进行分类。生物学状况的概念包括可在任一时间点找到的细胞或细胞群的任何状态。该状态可能反映样品的地理分布、受试者的性别或其它任何鉴别标志。某些鉴别标志可能是交迭的。也在所述文库中存取与单一受试者或具体临床试验相关的的记录。基线图谱数据组的分类可进一步用有关具体的受试者、医疗状况、具体的试剂等医疗信息加以注释。

为建立校准的图谱数据组而进行的基线图谱数据组的选择是与待评估、监测或预计的生物学状况以及校准组的目的应用(例如，监测药物开发、质量控制或其它应用)相关的。存取的基线图谱数据组可以是在不同的时间点、暴露于刺激物、药物或复杂化合物且与第一个图谱数据组来自同一受试者或来自不同的受试者，或者可以来自类似或不相似的受试者群体或受试组。

所述的图谱数据组可与第一个数据组产生自同一受试者，其中的样品是在分开的或相似的时间、不同或相似的位点或在不同或相似的生物学状态下获取的。例如，图5提供了在刺激前或刺激后提取样品的流程。获自未刺激样品的图谱数据组可用作针对获自刺激后样品的基线图谱数据组。基线图谱数据组也可来自含有具某些特定特征或生物学状态的受试群或受试组的图谱数据组的文库。基线图谱数据组还可与某些与体外细胞培养相关的离体或体外特征相应。所产生的校准后的图谱数据组此后可与基线图谱数据组和任选的第一个图谱数据组一起或分开作为记录存储在数据库或文库中(图6)，尽管在合适的分类标准下第一个图谱数据组通常被掺入到基线图谱数据组中。基因表达图谱与给定生物学状态之间显著的一致性使得其值得存储为图谱数据，它尤其可用于达到使参照系标准化的目的。标准化的参照系可用于指示受试者符合某种给定的生物学状态(健康或患病的)的程度，或为临床干预提供靶目标，或同时起到这两种作用。

选定的基线图谱数据组还可用作判断制备批次的效率、毒性等条件的标准。其中在检测治疗剂作用的情况下，基线数据组可与施用该试剂前的基因表达图谱相对应。在用于新研制产品的质量控制时，基线数据组可能与该产品的金标准相对应。不过，任何合适的标准化技术都是可应用的。例如，平均的基线图谱数据组获自天然生长的草药类营养药物的可信原料并且比较了不同时间和不同批次以证实为施用所制备的化合物批次间的一致性或缺乏一致性。

校准的数据

在可重复的条件下我们已完成了基因表达的检测，即上述与“基因表达组”和“基因扩增”相关的检测，我们推断在这样条件下出现的差异是由生物学状态的差异所造成的。由此我们发现校准过的图谱数据组在相同条件下取自同一受试者的样品中具有高度的可重复性。我们同样发现校准过的图谱数据组在重复检测的样品中是可重复的。我们还发现其中在受试者样品离体暴露于化合物的时候获取校准的图谱数据组的重复情形与来自体内已暴露于化合物中的样品的校准特征数据是可比较的。重要的是，我们还发现，用试剂处理的指示细胞系在许多情况下可提供与获自体内或离体细胞群的数据组可比较的校准过的图谱数据组。此外，我们发现将来自受试者的样品施加到指示细胞上可提供关于受试者生物学状态的信息量丰富的校准图谱数据组，包括受试者的健康状况、疾病状态、治疗干预、衰老程度或暴露于环境刺激物或毒素的程度。

校准过的图谱数据组的计算和计算机辅助

校准后的图谱数据组可用电子数据表表示或用例如柱状图或表格形式等图表表示，也可以三维空间表示法表示。有关基线和图谱数据的函数可以是表示为对数的比例。有关组分可逐条列出在x轴上，而对数标准可在y轴上。校准后数据组的成员可表示为相对于基线而言代表基因表达相对增强的正值或代表基因表达相对减少的负值。

校准后图谱数据组的各成员对于取自相似条件下受试者的类似样品而言在一定范围内应是可重复的。例如，校准过的图谱数据组对于取自相似条件下受试者的类似样品而言在一个数量级的范围内可重复。更具体而言，数据在50％内可重复，更具体而言在20％内可重复，通常在10％内可重复。依照本发明的实施方案，基因表达组中所测的多个基因位点中每一个的相对基因表达增加、减少和无变化的模式都可用于制备校准过的图谱数据组，它提供了有关生物学状态、某试剂治疗条件的生物学功效的信息或用于受试者或样品群体或批次间的比较或用于细胞群之间的比较。此种类的模式可用于鉴别药物试验的可能候选者，可单独或与其它临床指征一起用于有关生物学状况的诊断或预后，或者可用于指导通过制备、检测和营销而进行的药物或营养药物的开发。

获自定量基因表达的数字化资料和相对于基线图谱数据组标准化的、来自基因表达的数字化资料可存储于数据库或数字储存介质中，或者再用于包括管理患者的健康状况或进行临床试验或鉴定药物在内的各种目的上。这些数据可通过例如环球网、电子邮件或互联网址或通过硬拷贝在有线或无线网络上传递从而在遥远的地理位置之间进行收集和汇聚(图8)。

在本发明的实施方案中，将一描述性的文件存储于单独的数据库或多个数据库中，其中所存储的资料包括用基线图谱数据组转换前的原始基因表达数据(第一个图谱数据组)以及用于产生校准过的图谱数据组的基线图谱数据组记录，包括例如有关基线图谱数据组是否来自特定的标志组的注释以及方便解释和使用这些资料的其它任何注释。

由于数据是有通用格式的，所以可用计算机方便的进行数据处理。将这些数据组织起来从而提供任选的相应于校准数据组图示的输出。

例如，来自受试者的至少为RNA或蛋白质中一种的独特样品可用P_I表示。来自样品P_I的第一个图谱数据组表示为M_j，其中M_j是对P_I的独特RNA或蛋白质组分的定量测量值。记录Ri是M和P的比率且可用有关受试者情况的其它资料加以注释，例如，年龄、饮食状况、种族、性别、地理位置、身体失调、精神失调、药物处理、身体的活跃性、体重和环境暴露因素等。此外，数据处理进一步包括存取来自可能含有当前校准过的图谱数据组中未具有的其它医疗数据的第二种状况数据库中数据。在这其间，数据存取可通过计算机网络进行。

上述在计算机上的数据存储可以提供使用者能获取形式的信息。因此，使用者可以将这些信息存储到第二个位置处，包括下载所述信息。不过，存取可局限于知道口令或其它安全设置的使用者从而可以保护其中所含的医疗记录。本发明此实施方案的特征是使用者能添加新的或注释过的记录至数据组中从而使记录成为生物学信息的一部分。

与诸如药物等产品相关的校准过的图谱数据组的图示通过校准图谱的方式，更具体而言是通过标志图谱的方式为产品的标准化提供了一个机会。所述图谱可用作与因相似或不同应用获准的其它药物相比时的相对功效、作用机制的差异等的特征。

本发明的各种实施方案还可作为计算机程序产品用于计算机系统的使用。所述产品可包括用于导出第一个图谱数据组以及用于产生校准的图谱的程序代码。这样的操作可能包括固定于切实的介质上的一系列计算机指令，诸如计算机可读取介质(例如，磁盘、CD-ROM、ROM或硬盘)，或者通过调整解调器或其它界面装置可传送至计算机系统的一系列计算机指令，诸如与网络连接的通讯转接器。所述的网络连接可通过例如光缆或有线通信缆或者通过无线技术(例如，微波、红外线或其它传送技术)或这些方式的某种组合。这一系列计算机指令优选包含所有或部分本文前述的有关该体系的功能。本领域的技术人员应认识到所述的计算机指令可用许多程序语言写下来以供许多计算机体系结构或操作系统使用。此外，这样的指令可存储于任何记忆装置中，诸如半导体、磁性、光学的或其它记忆装置中，并可用任何通信技术传播，诸如光学、红外线、微波或其它传送技术。预计这样的计算机程序产品可按附带打印好或电子版文件的可移动媒介进行分配(例如，缩短的预包装软件)，预装载了计算机系统(例如，系统ROM或固定盘)，或者分发自服务器或网络的电子公告版(例如，互联网或全球网)。此外，计算机系统可为导出第一个数据组和校准图谱数据组而进一步提供所包括的衍生组等。

如WO01/25473中所述，图或表格形式的校准图谱数据组、相关的数据库和计算好的指标或推导的算法与从组、数据库、数据组或指标或算法中提取的信息是可以为各种目的一起或分开销售。

指标建立

总而言之，(i)跨越受试群或受试组或样品或者跨越细胞群的有关生物学状况的基因表达图谱的显著一致性以及(ii)在组所有组分的特异性和扩增效率基本上相似的测量条件下使用提供产生基因表达图谱的基因表达组中组分可重复测量值的方法，使得有可能使用某个指标鉴定基因表达图谱并因此检测生物学状况。

用将基因表达图谱中的数值与手头生物学状态相关的单个数值映射的指标函数可建立指标。基因表达图谱中的数值是与基因表达图谱相应的基因表达组各组分的量。这些组分量构成了图谱数据组，而指标函数产生了来自图谱数据组成员的单一数值—某指标。

指标函数可方便的构建成各项的线性总和，各项是我们所谓的图谱数据组成员的“贡献函数”。例如，所述的贡献函数可以是图谱数据组成员的恒定次幂。因此指标函数具有以下形式：

$>>I>=>\Sigma >>C>i>sup>>M>i>>P>>(>i>)>>sup>>,>>s>$

其中I是指标，M_i是图谱数据组成员i的数值，C_i是常数，而P(i)是M_i提高的幂，总和是对于所有i的整数值形成，i可达数据组中的成员数。由此我们得到了一个线性的多项式表达。

数值C_i和P(i)可以许多方式测定，从而使指标I提供了相关生物学状况的信息。一种方式是应用统计学技术，诸如潜在组模型，使图谱数据组与临床数据或实验来源数据或与生物学状况相关的其它数据联系起来。在这种联系中，例如，可应用来自Statistical Innovations，Belmont，Massachusetts被称为Latent Gold^软件。参阅在此结合作为参考的网页www.statisticalinnovations.com/lg/。

或者，可以本领域已知方式应用其它更简单的建模技术。例如，可以较重程度的炎症(根据针对炎症基因表达图谱的图谱数据组所测定的)与指标函数较大的值相关联的方式构建炎症的指标函数。因此，在一简单的实施方案中，每个P(i)可能是+1或-1，这取决于随着炎症的加重组分是增加还是减少。正如下文所进一步论述的，我们已构建了一个与表达相称的有意义的炎症指标

1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}-1/{IL10}，

其中组分周围的大括号指出是这些组分的测量值，且这些组分是表1炎症基因表达组的子集。

正如基线图谱数据组可如上所述用于提供合适的标准化参照且甚至可用于建立校准过的图谱数据组，如上所述，基于标准化的参照，表征基因表达图谱的指标也可具有该指标函数的标准化值以用于建立该指标。此标准化值可用相关的受试群或受试组或样品或相关的细胞群进行测定，从而可认为该指标与标准化值有关。相关受试者群或受试者组或样品或相关细胞群可具有以下特征中至少一个共同特性：年龄范围、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体活动性、体重和环境暴露因素。

例如，所述指标可构建为，关于针对健康受试群或受试组的标准化的基因表达图谱，使得读数大约为1表征健康受试者的标准化基因表达图谱。我们可进一步假定，所述指标针对的生物学状态是炎症，此实施例中的读数1因此相应于符合健康受试者标准的基因表达图谱。那些明显较高的读数可能鉴别正处于炎症状态的受试者。不过，使用1作为确定的标准化值只是一个可能的选择，另一合理的选择是使用0作为确定的标准化值。作这种选择时，指标对0的偏离可以标准偏差单位表示，从而使位于-1和+1之间的数值包含90％正态分布的参照受试群或受试组。因此我们已发现基因表达图谱数值(以及基于它们构建的指标)趋向于正态分布，以此方式构建的以0为中心的指标是高度富含信息的。因此方便了指标在疾病诊断和治疗目标设立中的使用。选择0作为标准化值以及使用标准偏差单位可参阅例如，下述的图17B。

                        实施例

实施例1：帮助分析大量复杂数据组的急性炎症指标。在本发明的一个实施方案中，指标值或算法可用于将复杂数据组还原成提供受试者炎症状态相关信息的单个指标值。如图1A和1B中所述。

图1A题为在一巨大复杂数据组中某受试者来源精确炎症图谱跟踪结果。该图显示了在单个男性受试者患视神经炎期间的8个不同的日子检测来自炎症基因表达组的24个基因(如表1中所示)的结果。

图1B显示了急性炎症指标的应用。以上图1A中所展示的数据在用相应于以下数学表达式的指标函数计算后显示于此图中：(1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}-1/{IL10})。

实施例2：急性炎症指标或算法在监测样品或受试者生物学状况中的应用。受试者的炎症状态揭示了有关生物学状况的过去进程、未来发展、对治疗的反应等信息。急性炎症指标可用于揭示有关受试者生物学状况的这些信息。如图2中所述。

每天检测炎症基因表达的结果(显示图1A中每一行24个基因)展示为计算后的单个柱状图。指标揭示了可能与治疗干预相关的炎症状态中清楚的趋势(图2)。

图2是在来自因视神经炎而被医学治疗的单个患者血液的9个不同的显著的临床重要事件中计算的急性炎症指标的图解。急性炎症指标的指标值的改变与治疗干预的预期效果强烈相关。四个临床重要事件已被标出在此图中急性炎症指标的顶部，包括(1)在用类固醇治疗前，(2)每天用1克IV甲强龙制剂处理，(3)每天口服60mg泼尼松然后缩减到每天10mg的治疗后以及(4)治疗后。数据组与图1的相同。指标与1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}-1/{IL10}成比例。正如所预计的，急性炎症指标在用IV类固醇治疗后迅速降低，在口服泼尼松进行疗效较低的处理期间有所升高，而在类固醇不再继续添加以及完全代谢掉之后回到了治疗前的水平。

实施例3：利用急性炎症指标设定剂量，包括浓度和时间，针对开发中的化合物或针对如图3中所示在人和非人受试者中待测试的化合物。急性炎症指标可用作无共同作用机制的治疗用化合物或干预疗法的共同参照值。诱发了由所述指标显示对该化合物的基因反应但未改善已知的生物学状况的化合物可与在治疗该生物学状况中具有不同效力的不同化合物进行比较。

图3显示了根据急性炎症指标所鉴定的单个供体中用单剂量800mg布洛芬治疗的效果。单个受试者在0时间点和48小时的时间点摄取800mg非处方布洛芬。如下所述在2、4、6、48、50、56和96小时的时候测定指定的5个炎症相关基因位点的基因表达值。正如所预计的，炎症指标在摄取非甾体抗炎布洛芬后立即下降并在48小时后回到基线。在48小时服用的第二剂遵照与第一剂同样的动力学规律并在实验终点96小时处回到基线。

实施例4：利用急性炎症指标鉴定某试剂的功效、安全性和生理学作用模式，它可能是处于发展中的并/或可能在自然界中是复杂的。如图4中所述。

图4表明图示的计算的急性炎症指标针对五种不同的状况，包括(A)未处理的全血，(B)在体外用一种非活性载体化合物DMSO处理过的全血，(C)在体外用地塞米松(0.08ug/ml)处理的未经其它刺激过的全血，(D)在体外用一种已知的促炎化合物脂多糖(LPS，1ng/ml)刺激的全血和(E)在体外用LPS(1ng/ml)和地塞米松(0.08ug/ml)处理过的全血。地塞米松是通常医学上用作抗炎甾体化合物的处方药。从实验测定的在获自单个患者的人全血中表达的炎症相关基因的基因表达水平计算出急性炎症指标。对于基因IL1A、IL1B、TNF、IFNG和IL10而言，mRNA表达的结果在此实施例中表示为Ct's，但也可表示为，例如，相对荧光单位、拷贝数或其它任何可定量的、准确的和校准过的形式。依照代数式1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}-1/{IL10}由基因表达值确定成比例的急性炎症值。

实施例5：针对基因表达图谱的群体标准化值推导和应用。图6和7显示了获自两个独特患者群(患者组)全血且针对基因表达图谱(采用了表1的炎症基因表达组的48个位点)的算术平均值。这些患者组都是正常或未确诊的。被确定为Bonfils(绘图点由菱形表示)的第一个患者组由Bonfils血液中心(丹佛，克罗拉多)的17名作为血液供体的受试者组成。第二个患者组有9名供血者，其基因表达图谱获自在四周内进行了4次的检验结果。该第二患者组中的受试者(绘图点由方块表示)是由本文的受让人从Source Precision Medicine，Inc.的雇员中招募的。针对基因表达炎症组48个基因位点中的每一个计算各群体的基因表达平均值。位点1-24(下文有时称为炎症48A位点)的结果如图6所示，而位点25-48(下文有时称为炎症48B位点)的结果如图7所示。

两个不同患者组之间基因表达水平的一致性是显著的。两个患者组均显示出48个位点中每一个的基因表达水平在两组间无显著差异。此观察结果表明人的炎症基因有一个“正常”的表达模式，利用表1的炎症基因表达组(或其子集)而作的基因表达图谱表征了所述表达模式，且群体—正常表达模式可用于，例如，指导对导致正常表达模式变化的任何生物学状况所进行的医学干预。

图8显示了在相似的血管中同样获自两个不同患者群(患者组)全血的针对基因表达图谱(再次使用表1中炎症基因表达组的48个位点)的算术平均值。其表达值由三角形数据点代表的一个患者组是24名正常的未确诊患者(因此未患已知的发炎性疾病)。其表达值由菱形数据点代表的另一患者组是4名患类风湿性关节炎且治疗失败的患者(因此患有不稳定的类风湿性关节炎)。

如同图6和7中所示的两个不同的正常患者组之间数据的一致性一样显著的是图8中所示的正常和患病患者组之间数据的系统性差异。在所示48个炎症基因位点的45个中，不稳定类风湿性关节炎患者的炎症基因表达平均水平(较低的循环阈值，Ct)高于未患病的受试者。由此而得的数据进一步证实了有可能利用基因表达确认具有特定生物学状况的组是否按照本文的要求仔细设计和控制了需进行检测的精度和标度。

图9以与图8类似的形式显示了同样获自两个不同患者组全血的表1炎症基因表达组中24个位点的基因表达图谱算术平均值。其表达值用菱形数据点代表的一个患者组是17名作为血液供体的正常、未确诊受试者(因此不患有已知的炎性疾病)。其表达值用方块形状数据点代表的另一个患者组是同样正常和未确诊的16名患者，他们已被监测6个月，且这些表达值的平均数用方块形数据点代表。由此而得的横轴的第一个健康群体的基因表达值平均数与纵轴的第二个健康群体基因表达值平均数非常相符，所检测表达值在基因—基因相对应基础上差异大约为7％或更少。

图10显示了获自44名正常未确诊供血者全血的基因表达数值(利用了表1炎症基因表达组的14个位点)(显示了10名受试者的数据)。此外，群体(组)中各成员的基因表达值与整个组的值非常相符，图上表现为各个基因位点的峰高一致。该组的其它受试者以及此处所示位点之外的其它基因位点呈现的结果与此处所示的一致。

根据这些原则进行的推论以及在本发明的许多实施方案中，用于基因表达图谱的群体标准化数值可用于比较性的评估个体受试者的生物学状况，包括健康和/或患病的。在一个实施方案中，针对基因表达图谱的标准化值可用作基线计算针对受试者的“校准图谱数据组”(根据此部分开始所定义的)，以揭示所述受试者基因表达与群体标准值之间的偏差。针对基因表达图谱的群体标准化值还可在构建符合本发明实施方案的指标函数时用作基线值。因此，例如，构建的指标函数通常不仅能揭示个体的炎症表达程度，而且还与标准化数值有关。

实施例6：基因表达组组分表达值的不随时间变化的一致性可用作生物学状况的可靠指征。图11显示了单个受试者在8个月中每月检测的4个基因(表1中炎症基因表达组中的)中每一个的表达水平。可见表达水平在整段时间内显著保持一致。

图12和13相似的分别显示了不同单个受试者(在每种情况下基于感觉良好和未服药而选择的)中48个基因(表1炎症基因表达组中的)各个的表达水平，在图12中是四周内每周进行检测，在图13中是6个月内每月进行检测。在每一种情况下，表达水平都同样在整段时间内显著保持一致且在个体间相似。

图14也显示了用表1的炎症基因表达组进行检测时在一段时间内抗炎甾体的施用对单个人受试者中炎性基因表达的影响。在此情形中展示了48个位点中的24个位点。从受试者中抽取基准血样至PAX RNA分离管中，然后对受试者施用60mg单剂量泼尼松，一种抗炎处方类固醇。在此单独一次的药物口服后2小时和24小时抽取另外的血样。展示所有三个时间点的基因表达结果，其中基准样品的数值表示为x轴的单位。正如所预期的，根据施用后2小时的柱状图所显示的，口服泼尼松导致了大部分炎症相关基因位点表达下降。不过，施用后24小时的柱状图显示，在2小时时基因表达减少的大部分基因位点在24小时时基因表达水平有所提高。

尽管图14中的基线是以与单个被测个体相关的施药前基因表达值为基础的，但我们从先前的实施例中可知，健康个体趋向于利用表1炎症基因表达组(或其子集)所作的基因表达图谱中的群体标准化数值。从图14中我们推断在将炎性基因表达水平回复到图6和7中所显示水平(正常或设定的水平)的尝试中，干扰正常表达引起了对于药物诱导反应而言过补偿的补偿性基因表达反应，可能是因为泼尼松已被显著代谢成无活性的形式或从受试者中清除出去了。

图15以与图14类似的方式，通过获自人受试者的全血样品显示了在一段时间内施用单剂量泼尼松对5种基因(来自表1的炎症基因表达组)表达的影响。在施用泼尼松的时候(t＝0)及施用后的2小时和24小时取样。每份全血样品通过添加0.1ng/ml脂多糖(革兰氏阴性内毒素)刺激并测定刺激后该样品的基因表达图谱。可见相对于施用时(t＝0)的基因表达水平而言，2小时的样品显示出炎症基因表达组中5个位点基因表达显著降低。施用后24小时，泼尼松的抑制作用不再明显，事实上5个位点中的3个基因表达水平高于t＝0时的水平，这在分子水平上定量阐明了众所周知的反弹效果。

图16也显示了在一定时间内施用TNF-抑制化合物对单个类风湿性关节炎患者内炎性基因表达的影响，但在此所述的表达是与先前测定的(与图6和7有关)正常(即，未确诊、健康的)患者组同类位点的平均值相比较来说明的。作为涉及类风湿性关节炎的较大型国际研究的一部分，受试者被追踪监测12周。受试者进入此项研究是因为对类风湿性关节炎的保守药物疗法无反应而计划改变疗法并立即用TNF-抑制性化合物进行治疗。在新疗法开始前取血(访问1)。在开始新疗法后，在疗法改变后4周(访问2)、新疗法开始后8周(访问3)和12周(访问4)取血。收集血液于PAX RNA分离管中，室温放置2小时并冻存于-30℃。

将冻存样品航运至Source Precision Medicine的中心实验室，供在Boulder，Colorado的本文受让人测定表1炎症基因表达组中48个基因的表达水平。解冻血样并按制造商推荐的步骤提取RNA。将RNA转变成cDNA并测定48个炎性基因的表达水平。图16显示了48个基因中11个的表达结果。在将来自访问1的11个位点的表达结果与美国正常供血者的群体平均值相比较时，受试者显示出相当大的差异。同样的，将后几次医生访问中每一次所得的各位点基因表达水平与同样的正常平均值相比较。来自访问2、3和4的数据证明了改变疗法的效果。在疗法改变后的每一次访问中，11个位点中有10个位点的炎性基因表达水平接近先前测定的正常(即，未确诊、健康的)患者组同类位点的平均值。

图17A进一步阐明了在一组44名正常、未确诊供血者中有关7个位点的(表1的炎症基因表达组)本文所述炎性基因表达一致性。对于每个单独的位点而言显示的数值处于平均表达值±2标准偏差范围内，这相当于95％的正态分布群体。尽管置信区间的幅度较大(95％)，引人注意的是所检测到的基因表达值(ΔCT)仍然落在平均值的10％以内，无论有关的表达水平如何。正如下文所进一步详述的，对于给定的生物学状况而言，可设定指标以检测所述症状。这可能是两种情况联合的结果：(i)在生物学状况与群体之间存在基因表达图谱一致性和(ii)存在产生基本上可重复的能导出基因表达图谱的基因表达组组分测量值的方法，所述的检测是组所有组分的特异性和扩增效率基本上相似的测量条件下进行并因此得到生物学状况的测量值。因此，图17A中代表性组分位点表达值的函数在此用于导出炎症指标值，它被标准化，从而使读数1相应于健康受试者的组分表达值，如图17A中的右手部分所示。

在图17B中，测定了针对一组42名未确诊供血者中各成员的炎症指标值，且图中所示的指标值分布可见大约近似于正常的分布，尽管受试者组的大小相对较小。指标值表现为相对于以0为基础的中值，以标准偏差单位校准离中值的偏差。因此90％的受试者组落在0值的+1和-1范围内。我们还建立了展示类似情况的各种指标。

图17C与图17B相同的指标的应用，其中将正常群体受试者的炎症中值设为0，而正常受试者和患病受试者均以相对于该中值的标准偏差单位作图。测定正常、未确诊群体70名个体中每一成员的炎症指标值(黑柱)。可见图17C中所示的产生的指标值分布大致接近正态分布。同样的，从两个患病组计算指标值，(1)以甲氨蝶呤(MTX)治疗且将要以更有效的药物(如TNF抑制剂)治疗的类风湿性关节炎患者，和(2)用除了MTX之外的改善症状的抗风湿症药物(DMARDS)治疗的类风湿性关节炎患者，他们也将要换成以更有效的药物进行治疗(如，MTX)。两组患者均呈现出与正态分布相比倾斜向上的指标值(表明炎症加重)。因此该图描述了利用推导自基因表达图谱数据的指标评估疾病状况并提供一个客观且可定量的治疗目标。在对这两组受试者进行恰当的治疗后，两组的指标值都回复到更正常的分布(数据未显示于此)。

图18以与图17A相似的方式绘制了两组不同的6名受试者的类风湿性关节炎患者针对图17A中相同的7个位点的基因表达图谱。一个群体(在图中被标以“稳定的”)是对治疗反应良好的患者，另一群(在图中标以“不稳定的”)是对治疗反应不良且其疗法正计划改变的患者。可见稳定患者群的表达值落在95％置信区间的范围内，而对于不稳定患者群而言，7个位点中有5个的表达值落在此范围之外和之上。该图的右手部分显示了，与正常未确诊患者群的数值1相比较，不稳定组的平均炎症指标是9.3，而稳定群体的平均炎症指标是1.8。该指标由此提供了一个潜在炎症严重程度的检测标准，在此情形中所述的炎症是类风湿性关节炎。因此该指标除了作为生物学状况的测量值之外，还可用于检测治疗的效力以及为治疗干预提供靶目标。

图19因此举例说明了炎症指标在评估对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良的单个类风湿性关节炎患者中的应用。该受试者的炎症指标在开始新疗法(TNF抑制剂)时出现在极右侧，之后2周、6周和12周持续左移。可见该指标趋于正常值，与医师观察到的患者对新疗法的反应情况一致。

图20同样描述了在新疗法(也用TNF抑制剂)开始时以及之后2周和6周用炎症指标评估对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良的3名类风湿性关节炎患者。再次可见各种情况下的指标通常趋于正常，与医师观察到的该患者对新疗法的反应情况一致。

图21-23分别显示了一国际组类风湿性关节炎患者的炎症指标，其中每个人都被治疗医师鉴定为稳定的(即，未预期需改变疗法)。图21显示了用甲氨蝶呤治疗的组中10名患者每一个的指标，已知甲氨蝶呤可减轻症状但不触及疾病的根源。图22显示了用Enbrel(一种TNF抑制剂)治疗组中10名患者各自的指标，图23显示了用Remicade(另一种TNF抑制剂)治疗组中10名患者各自的指标。可见图21中各患者的炎症指标与正常相比有所提高，而在图22中，用Enbrel治疗的患者作为一类具有与正常值接近得多的炎症指标(80％在正常范围内)。在图23中，可见虽然除了一名患者之外的所有用Remicade治疗的患者的炎症指标都处于正常或低于正常，其中两名患者具有异常低的炎症指标，显示了对此药物的免疫抑制应答。(实际上，研究显示了在某些受试者中Remicade与严重的感染有关，此处的免疫抑制作用被定量。)同样在图23中，一名受试者具有显著高于正常范围内的炎症指标。事实上，该受试者服用的抗炎症类固醇(泼尼松)逐渐减少，在炎症指标测定后大约一周内，受试者一度临床症状显著增强。

引人注目的是，这些实施例显示了通过化验来自受试者的血液检测得到与受试者风湿症相关的测量值。假如该检测与发炎程度相关，可预期其它以发炎为基础的症状，包括，例如，心血管疾病，可以相似的方式监测。

图24描述了利用炎症指标评估以三剂Remicade起始治疗的单个炎性肠病患者。该图显示了临第一剂施用前的炎症指标，以及第一剂施用后24小时，该指标回复到正常范围内。该指标在施用第二剂之前刚提高，但在施用第三剂之前处于正常范围内。此外，除了提供生物学状况的测量标准之外，该指标在此用于检测治疗剂(Remicade)的效力，并为剂量和进度两种形式的治疗干预提供了靶目标。

图25显示了与其它非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，在体外用布洛芬处理的全血中24个位点(表1中炎症基因表达组的)的基因表达图谱。针对布洛芬的图谱在前面。可见包括布洛芬在内的所有NSAID都共有一个基本上相似的图谱，其中位点之间的基因表达模式相似。尽管具有这些类似性，各个药物还是具有自身独特的特性。

图26描述了如何客观、定量、精确和可重复的比较两种竞争性抗炎药的作用。在此实施例中，针对各药物在体外全血中的不同剂量(0.08-250μg/ml)检测了一组两个基因(表1在炎症基因表达组中的)中每一个的表达。这种上市的前导药物显示出在剂量和炎性基因应答之间具有复杂的关系。自相矛盾的是，在上市的前导药物的个案中，当剂量增加时，两个位点的基因表达开始都下降然后又升高。对于其它化合物而言，反应结果较一致，因而当剂量增加时，两位点的基因表达都更一致的下降。

图27至41描述了基因表达组在传染病早期鉴定和监测中的应用。这些图绘制了所标示基因的表达产物在全血中对施用不同传染剂或传染剂相关产品的反应。在各图中，依照本文所定义的术语，与用施加相关传染剂之前的全血测定的基线表达水平相比，“校准”基因表达水平。在这点上，所述的图在本质上与我们下文提及的专利申请WO01/25473的多个图(例如，其中的图15)相似。在添加传染剂或其它刺激物之后相应的时间点监测的浓度变化以按比例测定的形式显示，对于具体基因位点而言的基线水平1相应于所述位点与添加刺激物之前表达水平相同的表达水平。浓度变化比例绘制于对数坐标上。在统一线以下的棒代表浓度下降，在统一线以上的棒代表浓度增加，各棒的数量级表示变化比例的数量级。我们已在WO01/25473和其它的实验中证明，在适当的条件下，在体外通过将全血暴露于刺激物中得到的基因表达图谱可以代表在体内暴露于相应刺激物中的基因表达图谱。

图27利用了一个为辨别宿主生物学体系中各种细菌状况而研发的24个基因的新的细菌基因表达组。应用了两个不同的刺激物：脂磷壁质(LTA)，一种革兰氏阳性细胞壁组分；和脂多糖(LPS)，一种革兰氏阴性细胞壁组分。刺激物施用后即测的终浓度是100ng/mL，在各刺激物施用后2小时和6小时监测相对于施用前水平而言的表达变化比例。可见在早到施用后2小时的时候就能观察到不同的表达，例如，在IFNA2位点及其它可辨别革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌之间反应差别的其它位点处。

图28显示了单一位点IFNG处对于三种不同来源(酿脓链球菌、枯草芽孢杆菌和金色链球菌)LTA的不同表达。各刺激物施用浓度为100ng/mL，在施用后1、2、4、6和24小时后监测反应情况。结果显示基因表达图谱可用于辨别不同的传染剂，在此为不同种类的革兰氏阳性菌。

图29和30分别显示了全血中的炎症48A和48B基因座(分别与上述图6和7相关)对施用金色链球菌刺激物和大肠杆菌刺激物(在指定浓度，刚施用后分别为10⁷和10⁶CFU/mL)的反应，与施用前的基线相比较在施用2小时后监测。这些图显示出在感染后两小时内所述位点中有许多对大肠杆菌感染的存在有反应。

图31和32分别相应于图29和30并与它们相似，不同点在于是在施用后6小时进行的监测。更多的位点对于感染的存在有反应。诸如IL2等多个位点显示出在两种传染剂之间可区别的表达水平。

图33显示了炎症48A位点对于施加大肠杆菌刺激物(刚施用后的浓度也为10⁶CFU/mL)和施加含大肠杆菌产物但无大肠杆菌菌体的大肠杆菌过滤液的反应。反应是在施加后2、6和24小时监测的。可见，例如，位点IL1B、IL18和CSF3T随时间对大肠杆菌和大肠杆菌滤液的反应是不一样的。

图34与图33相似，但在此所比较的反应是对来自单独的大肠杆菌滤液的刺激物和来自已加入一种结合脂多糖(LPS)的抗生素—多粘菌素B的大肠杆菌滤液的刺激物反应。例如，IL1B的反应检测显示，多粘菌素B的存在不影响该位点对大肠杆菌滤液的反应，从而表明LPS不是造成IL1B对大肠杆菌滤液反应的一个因素。

图35描述了全血中炎症48A位点随时间变化对金色链球菌刺激物(刚施加后的浓度是10⁷CFU/mL)的反应，在施加后2、6和24小时监测。可见随时间变化的反应可包括表达的趋势及其中变化的数量级。(参阅，例如，IL5和IL18。)

图36和37分别显示了在6小时的时候监测的炎症48A和48B位点对来自大肠杆菌(刚施加后的浓度是10⁶和10²CFU/mL)的刺激和来自金色链球菌(刚施加后的浓度是10⁷和10²CFU/mL)的刺激的反应。可见，在其它情况下，在多个位点，诸如B7(图36)、TACI、PLA2G7和C1QA(图37)，大肠杆菌产生的反应比金色链球菌产生的要显著得多。这些数据有力的证明了基因表达图谱可用于高灵敏度的鉴定革兰氏阴性菌的存在并与革兰氏阳性菌区别开来。

图38和39分别显示了在施用后2、6和24小时监测到的炎症48B和48A位点各自对高浓度金色链球菌和大肠杆菌(刚施加后的各自浓度是10⁷和10⁶CFU/mL)刺激的反应。随时间推移在许多位点处的反应包括在数量和方向上的变化。图40与图39相似，但显示的是炎症48B位点的反应。

图41同样显示了在施用后24小时监测到的炎症48A位点分别对高浓度金色链球菌和大肠杆菌(刚施加后的各自浓度是10⁷和10⁶CFU/mL)刺激的反应。与图20和21的情形一样，诸如GRO1和GRO2等某些位点的反应在两种类型感染之间有区别。

图42描述了将统计学T-检验应用于鉴别能区分正常受试者和不稳定类风湿性关节炎患者之间的特征基因表达组的有效成员。变灰的盒表示在辨别两组受试者之间个别非常有效(t检验的P值标注于各图右侧的盒中)的基因，从而指出了针对类风湿性关节炎而言的特征基因表达组的有效成员。

图43描述了一组17个基因对于8名疑似菌血症患者而言的表达水平。该数据对于寻找具特征模式基因表达的菌血症患者具有参考价值。

图44描述了将统计学Y-检验应用于鉴别能区分正常受试者和菌血症患者之间的特征基因表达组的有效成员。变灰的盒表示在辨别两组受试者之间个别非常有效(t检验的P值标注于各图右侧的盒中)的基因，从而指出了针对菌血症而言的特征基因表达组的有效成员。

图45描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的类风湿性关节炎(RA)的相关指标。该指标可方便的将RA患者从正常受试者和菌血症患者中辨别出来。

图46描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的菌血症相关指标。该指标可方便的将菌血症患者从正常受试者和类风湿性关节炎患者中辨别出来。

这些数据支持了我们的结论，即，如本文所述精度和校准足够的基因表达图谱(1)可检测具有已知生物学状况的个体子集；(2)可用于监测患者对治疗的反应；(3)可用于评估治疗的功效和安全性；以及(4)可通过调整疗法使一个或多个相关的基因表达图谱更接近一组目标值而指导对于患者的治疗，所述目标值可能是标准化的数值或其它预期或可达到的数值。我们已证明了即使来自离体处理的血液或其它组织，基因表达图谱也可提供有意义的信息。我们还证明了来自外周全血的基因表达图谱提供了宽范围的症状信息，无论是直接的还是通常与血液相关的。

此外，在本发明的实施方案中，基因表达图谱还可用于败血症等传染病的表征和早期鉴定(包括症状前状态)中。所述的表征包括区别已受感染和未受感染的个体、细菌和病毒感染、特定亚型的病原体、传染的自然史的阶段(如早期或晚期)以及预后。利用上述算法和统计学方法来完成所述鉴定并以此方式加以区分也处于本文多种实施方案的范围内。

  表1.主要传染病或传染病相关炎症基因表达组(Gene Expression Panel)  符号  名称  分类  描述   ABCC1     ATP结合盒，C   亚族，成员1    膜转运   蛋白   AKA MRP1，ABC29：多特异器官阴离子  膜转运蛋白，过表达时由于它们可从细胞  中清除而保护组织抵抗各种各样的生物  异源物质。  ABL1   V-ab1 Abelson  小鼠白血病癌  基因同源物1   癌基因   在细胞分化、分裂、粘附和胁迫应答中涉  及的细胞质和核蛋白质酪氨酸激酶。  ABL1的变异导致了恶性转化。  ACPP    酸性磷酸酶，前   列腺    磷酸酶    AKA PAP：前列腺的主要磷酸酶，在雄  激素调控下合成，由前列腺上皮细胞分  泌。   ACTB       β肌动蛋白      细胞结   构    肌动蛋白是细胞运动性、结构和完整性中  涉及的高度保守的蛋白质。ACTB是两种  非肌肉型细胞骨骼肌肌动蛋白之一。针对  细胞松弛素B的作用位点对细胞运动性  有影响。    ADAMT S1    具有1型血小  板反应蛋白基  序的去整合素  样和金属蛋白  酶(reprolysin  型)     蛋白酶       AKA METH1，抑制内皮细胞增殖，可能  抑制血管生成，其表达可能与癌症恶病质  的发展有关。     AHR      芳烃受体    新陈代  谢受体/   转录因  子   响应平面芳烃的结合提高生物异源物质   代谢酶(即，P450)的表达。   ALB     白蛋白    肝健康   指征   在血清中找到的载体蛋白，合成于肝脏  中，其下调与肝功能/健康状况的衰弱有   关。  APAF1    凋亡蛋白酶活   化因子1   蛋白酶   活化肽   细胞色素C与APAF1结合，启动了  CASP3的活化，导致细胞凋亡。可能还  促进了procaspase9自激活。

  符号  名称  分类  描述 ARG2   精氨酸酶II   酶/氧化  还原  催化精氨酸水解成鸟氨酸和尿素，可能在  氧化一氮合成的下调中起作用。 B7     B7蛋白     细胞信  号传导  和活化  作用  可能与狼疮相关的调控蛋白     BAD    细胞死亡的   BCL2激动剂    膜蛋白    与BCLX形成异二聚体并对抗其死亡阻  遏子活性。这取代了BAX并恢复了其诱  导细胞凋亡的活性。  符号  名称  分类 描述  BAK1  BCL2-拮抗剂  /抑制剂  (killer)1   膜蛋白 当存在适当的刺激时，BAK1通过 结合并拮抗阻遏子BCL2或其腺病 毒同源物elb 19k蛋白而加速了编程 性细胞死亡。  BAX  BCL2相关X  蛋白  诱发凋亡—    生殖细胞发  育 通过结合并拮抗凋亡阻遏子BCL2 加速编程性细胞死亡，可能诱发 caspase活化作用  BCL2  B-细胞CLL/  淋巴瘤2  凋亡抑制剂-  细胞周期调  控-瘤形成  通过阻碍caspases的活化阻断凋亡  BCL2L1   BCL2-样1  (长形的)   膜蛋白 凋亡细胞死亡的显性调节剂。长形 状的展示了细胞死亡阻遏抑制子活 性，而短的同工型则促进了凋亡。 BCL2L1通过调控线粒体的与电子 和与渗透有关的稳态平衡提高细胞 生存率。  BID   BH3-相互作  用的死亡结  构域激动剂 诱导冰样蛋白酶以及细胞凋亡。对 抗bcl-2的保护作用(通过相似性)。 编码与激动剂(BAX)或拮抗剂 (BCL2)形成异二聚体的新的死亡 激动剂。

  符号  名称  分类  描述  BIK   BCL2-相互作  用抑制剂  加速了凋亡。与凋亡阻遏子  BCL2L1、bhrf1、BCL2或腺病毒同  源物e1b 19k蛋白质的结合抑制了  此促进死亡的活性。  BIRC2  含重复片段  的2型杆状病  毒IAP   凋亡阻遏子  通过调控活化ICE样蛋白酶所需的  信号可抑制凋亡。与TRAF1和  TRAF2相互作用。细胞质的  BIRC3  含重复片段  的3型杆状病  毒IAP   凋亡阻遏子  凋亡阻遏子。与TRAF1和TRAF2  相互作用。细胞质的  BIRC5  含重复片段  的5型杆状病  毒IAP   凋亡阻遏子  AKA Survivin；API4：可能抵消缺省  的诱发细胞周期G2/M期凋亡的作  用，在凋亡期间与有丝分裂纺锤体  的微管有联系。  BSG   Basignin  信号传导外  周血浆膜蛋  白  免疫球蛋白超家族成员，肿瘤细胞  来源的胶原酶刺激因子，刺激成纤  维细胞中基质金属蛋白酶的合成。  符号 名称  分类  描述 BPI 杀菌的/提高 杀菌的/渗透 性的蛋白质-  膜结合蛋白  酶  LPS结合蛋白，对许多革兰氏阴性  生物有细胞毒性，在骨髓细胞中发  现

  符号  名称  分类  描述 C1QA    补体组分1，q  亚组分，α多  肽  蛋白酶/蛋白  酶抑制剂   血清补体体系，与酶原c1r和c1s  形成C1复合物。   CALCA   降钙素/降钙  素n相关多  肽，α型  细胞信号传  导和活化作  用  AKA CALC1，促进钙快速吸收入骨   骼中。 CASP1  Caspase 1  蛋白酶  激活IL1B，刺激细胞凋亡  CASP3     Caspase 3    蛋白酶/蛋白   酶抑制剂   涉及造成凋亡的caspases活化作用  的级联反应，切割CASP6，CASP7，  CASP9  CASP9    Caspase 9    蛋白酶   与APAF1结合而活化，切割并激活   CASP3  CCL3   趋化因子  (C-C基序)  配体3  细胞因子—    趋化因子—    生长因子  AKA：α-MIP1，与CCR1、CCR4  和CCR5结合的单核因子，CD8细  胞产生的主要HIV抑制因子  CCNA2   细胞周期蛋   白A2  细胞周期蛋   白  推动G1/S和G2/M期的细胞周期，   与cdk2和cdc2相互作用。  符号  名称  分类  描述  CCNB1  细胞周期蛋  白B1  细胞周期蛋  白  在G2/M期驱动细胞周期，与cdc2  复合形成有丝分裂促进因子  CCND1  细胞周期蛋  白D1  细胞周期蛋  白  在G1/S(起始)期调控细胞周期，  与cdk4和cdk6相互作用，具有癌  基因功能

  符号  名称  分类  描述  CCND3  细胞周期蛋  白D3  细胞周期蛋  白  在G1/S期驱动细胞周期，稍后在  G1期表达增加并在S期保持提高的  趋势，与cdk4和cdk6相互作用  CCNE1   细胞周期蛋  白E1   细胞周期蛋  白  驱动细胞周期在G1/S转变，  CCND1的主要下游靶目标，S期中  心体复制所需的cdk2-CCNE1活性，  与RB相互作用   CCR1   趋化因子  (C-C基序)  受体1   趋化因子受  体  β趋化因子受体家族(7个跨膜蛋  白)的一员。与SCYA3/MIP-1a，  SCYA5/RANTES，MCP-3，HCC-1，2  和4以及MPIF-1结合。在树突细胞  向炎症位点迁移中以及单核细胞的  募集中起作用。  CCR3   趋化因子  (C-C基序)  受体3   趋化因子受  体  C-C型趋化因子受体(Eotaxin受体)  结合Eotaxin、Eotaxin-3、MCP-3、  MCP-4、SCYA5/RANTES和mip-1δ    从而介导细胞内钙流。或者与CD4  形成HIV-1感染的共受体。涉及  嗜曙红细胞的募集。主要上是Th2  细胞趋化因子受体。  CCR5   趋化因子  (C-C基序)  受体5   趋化因子受  体  β趋化因子受体家族(7个跨膜蛋  白)的成员。与SCYA3/MIP-1a和  SCYA5/RANTES结合。由T细胞和  巨噬细胞表达，对于包括HIV在内  的巨噬细胞热带病毒穿越宿主细胞  而言是一种重要的共受体。在Th1  细胞迁移中起作用。此基因等位基  因的缺陷与HIV感染抗性相关。 CD14  CD14抗原  细胞标志  用作单核细胞标志的LPS受体 CD19  CD19抗原  细胞标志  AKA Leu12；B细胞生长因子  CD34   CD34抗原   细胞标志  AKA：造血起始细胞抗原。选择性  的表达于人造血起始细胞上的细胞  表面抗原。内皮细胞标志。

  符号  名称  分类  描述 CD3Z  CD3抗原，ζ    多肽  细胞标志  T细胞表面糖蛋白 CD4  CD4抗原  (p55)  细胞标志  辅助T-细胞标志  CD44   CD44抗原   细胞标志  透明质酸盐的细胞表面受体。可能  涉及基质粘附、淋巴细胞激活和淋  巴结自导引。 CD86  CD 86抗原  (cD 28抗原  配体)  细胞信号传  导和活化作  用  AKA B7-2，在B淋巴细胞和单核细  胞中找到的膜蛋白，通过IL-2的  产生，是T淋巴细胞增殖所必需的  共刺激信号。 CD8A  CD8抗原，α    多肽  细胞标志  抑制剂T细胞标志  CDH1  钙粘着蛋白  1，1型，E-  钙粘着蛋白  细胞—细胞  粘附/相互作  用  AKA ECAD，UVO：在上皮细胞中  介导细胞与细胞相互作用的钙离子  依赖型细胞粘附分子  CDH2  钙粘着蛋白  2，1型，N-  钙粘着蛋白  细胞—细胞  粘附/相互作  用  AKA NCAD，CDHN：介导细胞—细  胞间相互作用的钙依赖型糖蛋白，  可能涉及神经元识别机制  cdk2   细胞周期蛋  白依赖型激  酶2   激酶  与细胞周期蛋白A、D和E相关，  在S期和G2期活性最高，通过  caspase介导的CDK抑制剂的切割，  CDK2的活化可能有助于caspase活  化后的凋亡过程

  符号  名称  分类 描述  cdk4  细胞周期蛋  白依赖型激  酶4   激酶 在G1期造成细胞增殖的cdk4和细 胞周期蛋白-D型复合物，被 CDKN2A(p16)抑制  CDKN1A  细胞周期蛋  白-依赖型激  酶抑制剂1A  (p21)   肿瘤抑制剂 可能结合并抑制细胞周期蛋白依赖 型激酶活性，防止关键的细胞周期 蛋白依赖型激酶底物的磷酸化作用 并阻断细胞周期进程，被p53活化， 肿瘤抑制剂功能  CDKN2A  细胞周期蛋  白依赖型激  酶抑制剂2A  细胞周期调  控—肿瘤抑制  剂 AKA p16，MTS1，INK4：涉及各种恶 性肿瘤的肿瘤抑制基因，在G1晚期 吸引正常的双倍体细胞  CDKN2B  细胞周期蛋  白-依赖型激  酶抑制剂2B  (p15)   肿瘤抑制剂 与cdk4和cdk6强作用，在生长调 控中起作用，但作为肿瘤抑制剂作 用有限  CHEK1  关卡，粟酒裂  殖酵母 涉及发生DNA损伤或出现未连接 DNA时的细胞周期停止，防止cdc2- 细胞周期蛋白b复合物的活化  CLDN14   Claudin 14 AKA DFNB29，紧密接合链的组成 成分  COL1A1  胶原，1型，  α1   组织重塑 AKA原骨胶原，细胞外基质蛋白， 涉及受损伤肝脏的纤维化过程。  COL7A1  VII型胶原，  α1  胶原分化胞  外基质 VII型胶原的α1亚基，可使胶原纤 丝与基底膜联接  CRABP2   细胞视黄酸  结合蛋白  类维生素A  结合信号传  导—转录调  控 高表达于皮肤中的低分子量蛋白 质，被认为在RA介导的皮肤生长 和分化调控中是重要的 CRP  C-反应蛋白  急性期蛋白 急性期蛋白质

  符号名称分类描述 CSF2粒细胞—单核细胞集落刺激因子细胞因子—趋化因子—生长因子AKA GM-CSF，造血生长因子，刺激来自多个种系的造血前体细胞的生长和分化，包括粒细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞和红血球 CSF3集落刺激因子3(粒细胞)细胞因子—趋化因子生长因子AKA GCSF调控粒细胞的产生分化和功能  CTGF 结缔组织生长因子胰岛素样生长因子—分化—受伤反应包括在生长因子诱导后表达的血清诱发前早期基因产物在内的肽家族成员，过表达于纤维变性紊乱症中  CTNNA1连环蛋白，α1 细胞粘附结合钙粘着蛋白并将它们与肌动蛋白细胞骨架连接  CX3CR1 趋化因子(C-X3-C)受体1 趋化因子受体CX3CR1是fractalkine的HIV共受体以及白血球趋化/粘附受体。天然杀伤细胞在迁移和粘附中都显著表达CX3CR1并对fractalkine有反应。  CXCR4趋化因子(C-X-C基序)，受体4(fusin) 趋化因子受体CXC趋化因子SDF1的受体。与CD4一起作为淋巴细胞热带HIV-1病毒的共受体。在B细胞、Th2细胞和原初T细胞迁移中起作用。  CYP1A1细胞色素P450 1A1 新陈代谢酶 多环芳烃代谢，单加氧酶  CYP1A2细胞色素P450 1A2 新陈代谢酶 多环芳烃代谢，单加氧酶  CYP2C19细胞色素P450 2C19 新陈代谢酶 生物异源物质代谢，单加氧酶

  符号 名称  分类  描述  CYP2D6 细胞色素 P4502D6   代谢酶   生物异源物质代谢，单加氧酶  CYP2E  细胞色素 P4502E1   代谢酶  生物异源物质代谢，单加氧酶，催  化来自小有机分子(即乙醇、醋氨  酚、四氯化碳)的反应中间产物的  形成  CYP3A4 细胞色素 P4503A4   代谢酶  生物异源物质代谢，广泛的催化特  异性，最丰富表达的肝P450  CXCL10 趋化因子 (C-X-C 基 序)配体10  细胞因子—    趋化因子生  长因子  AKA：γIP10，干扰素可诱导细胞  因子IP10，SCYB10，CXCR3的配  体，结合引起了单核细胞NK细胞  的刺激，诱发T细胞迁移  DAD1 抗细胞死亡 的防护器   膜蛋白   DAD1蛋白的丢失引发细胞调亡 DC13 DC13蛋白  功能未知  DFFB DNA断裂因 子，40-KD， β亚基   核酸酶  在调亡期间诱发DNA片断化和染  色质浓缩，可被CASP3激活  DSG1  桥粒芯蛋白 1   膜蛋白  涉及介导细胞—细胞间粘附的噬斑  蛋白质和中间丝状体间相互作用的  钙结合跨膜糖蛋白。与钙粘着蛋白  相互作用。  DTR 白喉毒素受 体(肝素结合 表皮生长因 子样生长因 子)   细胞信号传  导，分裂素   被认为涉及介导细胞增殖的巨噬细  胞。DTR对于成纤维细胞和平滑肌  细胞而言是有效的分裂素和趋化因  子，但对于内皮细胞而言不是。  DUSP1 双特异性磷 酸酶  氧化胁迫应  答-酪氨酸磷  酸酶  通过氧化作用/热胁迫和生长因子  在人皮肤成纤维细胞中诱发，使  MAP激酶erk2去磷酸化，可能在细  胞增殖中起负调控作用  ECE1 内皮缩血管 肽转换酶1   金属蛋白酶  将大的内皮缩血管肽1切割成内皮  缩血管肽1  EDN1 内皮缩血管 肽1   肽激素  AKA ET1，内皮来源肽，强血管收  缩剂

  符号名称分类描述  EDR2早期发育调节剂2在人细胞中的特异功能还未确定。可能是在胚胎发育中可调控转录的复合物的一部分。  EGR1早期生长反应1 转录因子AKA NGF1A，调节有丝分裂和分化中涉及的基因的转录  符号名称分类描述  ELA2弹性蛋白酶2，嗜中性粒细胞 蛋白酶 修饰NK细胞、单核细胞和粒细胞的功能  EPHX1环氧化物水解酶1，微粒体(生物异源物质) 代谢酶 催化反应性环氧化物水解成水溶性二氢二醇  ERBB2v-erb-b2成红血球细胞白血病病毒癌基因同源物2 癌基因癌基因，ERBB2的过表达造成乳癌的紫杉醇抗性。属于EGF酪氨酸激酶受体家族。以IL6依赖型方式结合IL6受体的gp130亚基。通过MAP激酶途径传导信号的IL6基本组分。  ERBB3v-erb-b2成红血球细胞白血病病毒癌基因同源物3 癌基因癌基因。过表达于乳房肿瘤中。属于EGF酪氨酸激酶受体家族。通过神经调节蛋白和ntak结合被激活。  ESR1 雌激素受体1受体/转录因子ESR1是由对于激素结合、DNA结合和转录活化极为重要的数个结构域组成的配体激活转录因子。 F3F3酶/氧化还原剂AKA促凝血酶原激酶，凝血因子3，负责凝血催化作用的细胞表面糖蛋白  FADD通过死亡结构域与Fas(TNFRSF6)相关 共受体募集caspase-8或caspase-10激活fas(cd95)或tnfr-1受体的凋亡衔接分子，此诱发死亡的信号传导复合物完成了CASP8蛋白水解的活化作用

  符号  名称  分类 描述  FAP  成纤维细胞  活化蛋白质  肝健康指征  表达于癌基质和伤口愈合处  FCGR1A  lgG的Fc片  段，高亲和力  受体IA   膜蛋白 CD64的膜受体，发现于单核细胞、 巨噬细胞和嗜中性粒细胞  FGF18  成纤维细胞  生长因子18   生长因子 涉及各种生物学过程，包括胚胎发 育、细胞生长、形态发生、组织修 复、肿瘤生长和侵入  FGF7  成纤维细胞  生长因子7  生长因子—分  化—受伤反应—    信号传导 aka KGF，上皮细胞的有效有丝分裂 原，皮肤受损后诱发  符号  名称  分类  描述  FLT1  Fms-相关酪  氨酸激酶1  (血管内皮生  长因子/血管  渗透性因子  受体)   AKA VEGFR1；FRT；VEGF受体，  涉及血管发育和血管渗透性调控  FN1   纤连蛋白  细胞粘附—运  动性-信号传  导  许多成纤维细胞的主要细胞表面糖  蛋白，被认为在细胞粘附、形态学、  伤口愈合及细胞运动性中有作用  FTL  铁蛋白，光多  肽   铁鳌合剂   细胞内，铁贮存蛋白  FOLH1   叶酸水解酶   水解酶  AKA PSMA，GCP2：在正常和前列  腺瘤细胞中表达，膜结合糖蛋白，  水解叶酸并且是N-乙酰化a-连接  酸性二肽酶  FOS  v-fos FBJ小  鼠骨肉瘤癌  基因同源物  转录因子—    炎性反应-细  胞生长和维  持  与JUN起作用的最初的原癌蛋白，  在AP-1调控位点刺激基因转录，  在某些情况下FOS表达与凋亡细胞  死亡相关

  符号  名称  分类  描述  G6PC  葡萄糖-6-磷  酸酶，催化性  葡萄糖-6-磷  酸酶/糖原代  谢  催化糖质新生和糖原分解途径中的  最后步骤。受糖皮质激素刺激并受  胰岛素强抑制。.过表达(与PCK1联  合过表达)导致肝葡萄糖产量增加  GADD45A  α型可诱导  生长停止和  DNA损伤  细胞周期  -DNA修复—  凋亡  在紧迫生长停止条件和用DNA损  伤剂处理后被诱导转录，与影响其  与某些细胞分裂蛋白激酶相互作用  的PCNA结合  GCG   胰高血糖素   胰腺的/肽激  素  胰腺激素，通过刺激肝糖分解和糖  质新生中和胰岛素降低葡萄糖的作  用。优选胰高血糖素低表达。被提  议用于2型糖尿病人治疗的胰高血  糖素样肽(GLP-1)抑制了胰高血糖  素。  GCGR   胰高血糖素  受体  胰高血糖素  受体  GCGR的表达被葡萄糖强下调。缺  乏或不均衡可能在NIDDM中起作  用。已被认为是基因疗法的可能目  标。  符号  名称  分类  描述  GFPT1   谷氨酸盐—果  糖-6-磷酸转  氨酶1   谷氨酸盐氨  基转移酶  葡萄糖进入氨基己糖生物合成途径  (HBP)的限速酶。GFA在肌肉和  脂肪组织中的过表达增加了被认为  引起胰岛素抗性的HBP的产物(可  能通过葡萄糖缺陷)  GJA1   缺口接合蛋白，  α1，43kD  AKA CX43，缺口结合的蛋白质组  分，心脏中缺口接合的主要组分，  可能在同步心缩和胚胎发育中很重  要

  符号 名称  分类  描述  GPR9  G蛋白偶联受 体9   趋化因子受  体  CXC 趋化因子受体与  SCYB10/IP-10、SCYB9/MIG和  SCYB11/I-TAC结合。趋化因子与  GPR9的结合导致整合素活化、细胞  骨架变化以及趋化性移动。显著表  达于体外培养的效应器/记忆T细胞  并在Th1细胞迁移中起作用。 GRO1 GRO1癌基因 (黑素瘤生长刺 激活性，α)  细胞因子—    趋化因子—    生长因子  AKA SCYB1；嗜中性粒细胞的趋化  性 GRO2 GRO2癌基因  细胞因子—    趋化因子—    生长因子  AKA MIP2，SCYB2；由单核细胞和  嗜中性粒细胞产生的巨噬细胞炎性  蛋白  GSR 谷胱甘肽还原 酶1   氧化还原酶  AKA GR；GRASE；保持胞液中高  水平的还原性谷胱甘肽  GST  谷胱甘肽S-转 移酶   代谢酶  催化谷胱甘肽与代谢底物结合形成  更水溶性的可分泌化合物、对GST  家族所有成员非特异性的引物—探  针对 GSTA1 和A2 谷胱甘肽S-转 移酶1A1/2  新陈代谢酶  催化谷胱甘肽与代谢底物结合形成  更水溶性的可分泌化合物  符号  名称  分类  描述  GSTM1  谷胱甘肽S-转  移酶M1   代谢酶  催化谷胱甘肽与代谢底物结合形成  更水溶性的可分泌化合物  GSTT1  谷胱甘肽S-转  移酶，θ1   新陈代谢  催化还原型谷胱甘肽与广泛的外源  和内源疏水亲电子试剂接合，在人  致癌作用中起重要作用

  符号 名称  分类  描述  GYS1  糖原合酶1(肌 肉)   转移酶/糖原  代谢  人骨骼肌中糖原合成调控的关键  酶。通常受胰岛素刺激，但在  NIDDM个体中GS显示出完全抗胰  岛素刺激(使肌肉中的活性和活化  作用下降)  GZMB  Granzyme B   蛋白酶/蛋白  酶抑制剂  AKA CTLA1，细胞介导免疫反应中  靶细胞裂解所必需的。对于通过细  胞毒性T细胞快速诱导靶细胞凋亡  至关重要。GZMB-IGF2R(GZMB  受体)相互作用的抑制阻止了  GZMB细胞表面结合、吸收和凋亡  的诱发。  HIF1A 氧不足可诱导 因子1，α亚基   转录因子  AKA MOP1，ARNT相互作用蛋白，  介导氧相关基因的转录，由氧不足  诱发  HK2  己糖激酶2   己糖激酶  将葡萄糖磷酸化成葡萄糖-6-磷酸  盐。NIDDM患者具有可能是由胰岛  素抗性造成的较低的HK2活性。对  GCK的作用类似。 HLA-DR B1 主要组织相容 性复合物，II 型，DRβ1  组织相容性  结合抗原呈递至CD4+细胞  HMGIY 高运动性蛋白 质，I和Y同工 型  DNA结合转  录调控—癌  基因  在启动子区域具有MYC结合位点  的潜在癌基因，涉及含有或非常接  近a+t富集区的基因的转录调控

  符号  名称  分类  描述 HMOX1  血红素氧化酶  (解环)1  酶/氧化还原  剂  内毒素可诱导  HSPA1A   热休克蛋白70  细胞信号传导  和活化作用  热休克蛋白70kDa；分子伴侣，稳定  富AU mRNA ICAM1  细胞内粘附分  子1  细胞粘附/基质  蛋白质  内皮细胞表面分子，调控细胞粘附  和流通，在细胞因子刺激过程不受  调控  IFI16  γ干扰素可诱  导蛋白16  细胞信号传导  和活化作用   转录阻遏子 IFNA2  干扰素，α2  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  由巨噬细胞产生具抗病毒作用的干  扰素   IFNG   γ干扰素  细胞因子/趋化  因子/生长因子  促和抗炎活性，TH1细胞因子，非  特异性炎症介质，由活化的T细胞  产生  IGF1R  胰岛素样生长  因子1受体  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  介导胰岛素刺激DNA合成，介导  IGF1刺激细胞增殖和分化  IGFBP3  胰岛素样生长  因子结合蛋白  3  AKA IBP3，由血管内皮细胞表达，  可能影响胰岛素样生长因子活性 IL10  白介素10  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  抗炎，TH2，抑制促炎细胞因子的  产生

  符号  名称  分类  描述 IL12B  白介素12p40  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  促炎，先天免疫性的介质，TH1细  胞因子，需要与IL-18共刺激诱导  IFN-g  符号  名称  分类 描述  IL13   白介素13  细胞因子/趋化  因子/生长因子  抑制炎性细胞因子产生  IL15   白介素15  细胞因子/趋化  因子/生长因子 促炎，介导T细胞活化，抑制凋亡， 与IL-2协同诱导IFN-g和TNF-a IL18  白介素18  细胞因子—趋  化因子—生长  因子 促炎，TH1，先天性和获得性免疫 性，促进凋亡，需要与IL-1或IL-2 共刺激作用以诱导T和NK细胞中 的TH1细胞因子  IL18BP  IL-18结合蛋  白  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  涉及早期TH1细胞因子反应的抑制 作用  IL18RI  白介素19受  体1   膜蛋白 白介素18受体，结合激动剂导致 NFKB-B活化，属于IL1家族但不 结合IL1A或IL1B.  ILIA   白介素1，α  细胞因子—趋  化因子—生长  因子 促炎，组成型和诱导型表达于多种 细胞中。通常只在严重的炎症期间 胞质释放  IL1B   白介素1，β   细胞因子—趋  化因子—生长  因子 促炎，组成型和诱导型表达于许多 细胞类型中，被分泌。

  符号  名称  分类  描述  IL1R1  白介素1受 体，I型   细胞信号传导  和活化  AKA：CD12或IL1R1RA，结合所有  三种形式的白介素-1(IL1A，IL1B和  IL1RA)。激动剂的结合导致NFKB  活化。  IL1RN 白介素1 受体 拮抗剂  细胞因子/趋化  因子/生长因子  IL1受体拮抗剂，抗炎，通过与受体  结合而不刺激IL-1样活性抑制  IL-1与IL-1受体的结合  IL2  白介素2  细胞因子/趋化  因子/生长因子  T-细胞生长因子，由活化的T细胞  表达，调控淋巴细胞活化和分化，  抑制凋亡，TH1细胞因子  IL4  白介素4  细胞因子/趋化  因子/生长因子  抗炎，TH2，抑制促炎细胞因子，  增加IL-1RN的表达，调控淋巴细胞  的活化  IL5  白介素5  细胞因子/趋化  因子/生长因子  嗜曙红细胞刺激因子，刺激晚期B  细胞分化以分泌Ig  符号  名称  分类  描述 IL6  白介素6(干  扰素，β2)  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  促炎和抗炎活性，TH2细胞因子，  调控造血系统以及先天反应的活化 IL8  白介素8  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  促炎，主要的次级炎性介质，细胞  粘附、信号转导、细胞—细胞信号  传导、血管生成，由广泛类型的细  胞合成  INS   胰岛素  胰岛素受体配  基  降低血糖浓度并加速肝脏中糖原的  合成。Z在NIDDM中不像在IDDM  中那么重要。

  符号  名称  分类  描述  IRF5   干扰素调控因  子5   转录因子  通过DNA序列特异性结合调控干  扰素基因的转录。不同的作用包括  病毒介导的干扰素的活化，以及细  胞生长、分化、凋亡和免疫系统活  性的调制。  IRS1  胰岛素受体底 物1   信号传导/跨膜  受体蛋白质  胰岛素作用的正调控。当胰岛素与  胰岛素受体结合—结合PI 3-K的  85-kDa亚基时该蛋白被激活。在肥  胖群体的骨骼肌中减少。  ITGAM  整合素，αM， 补体受体   整合素  AKA，补体受体，3型，α亚基，  嗜中性粒细胞粘附受体，在嗜中性  粒细胞和单核细胞的粘附中起活化  内皮细胞的作用。  IVL  包壳总苞  结构蛋白—外  周血浆膜蛋白  角化细胞交联膜的组分，首先出现  于通过转谷氨酰胺酶与膜蛋白交联  的胞液中  JUN v-jun鸟肉瘤 病毒17癌基 因同源物  DNA结合转  录因子  最初的原癌蛋白，直接与靶DNA序  列相互作用调控基因表达的转录因  子AP-1的组分  KAI1  Kangai1   肿瘤抑制剂  AKA SAR2，CD82，ST6：前列腺癌  细胞转移能力抑制剂 K-ALPH A-1 α微管蛋白， 普遍存在  微管肽  微管的主要组分，结合2分子GTP  符号  名称  分类  描述  KITLG  KIT配体   生长因子 AKA干细胞生长因子(SCF)；柱状 细胞生长因子，涉及慢性肝炎造成 的纤维症/硬化  KLK2 激肽释放酶2， 前列腺的  蛋白酶—激  肽释放酶 AKA hGK-1：腺激肽释放酶，表达 主要局限于前列腺。

  符号  名称  分类  描述  KLK3   激肽释放酶3  蛋白酶—激  肽释放酶  AKA PSA：通常在液化精液中发挥  作用的激肽释放酶样蛋白酶。在前  列腺癌中增加。  KRT14   角蛋白14   结构蛋白-分  化-细胞形态  I型角蛋白，与角蛋白5有关，中间  状态丝状体的组分，由基因缺陷引  起的数种常染色体显性水疱性皮肤  病；  KRT16   角蛋白16  结构蛋白—分  化—细胞形态  I型角蛋白，中间状态丝状体的组  分，诱发于皮肤病中有助于增强增  殖或异常分化  KRT19   角蛋白19  结构蛋白—分  化  AKA K19：I型表皮角蛋白，可能形  成中间丝状体  KRT5   角蛋白5   结构蛋白—分  化  AKA EBS2：与50kD的I型角蛋白  共表达于分层上皮中的58kD的II  型角蛋白。KRT5的表达是有丝分裂  活跃的角化细胞的特点且是有丝分  裂表皮基部细胞10nm中间丝状体  的主要结构组分。  KRT8   角蛋白8  结构蛋白—分  化  AKA K8，CK8：II型角蛋白，与角  蛋白18共表达，涉及中间丝状体的  形成  LGALS3  外源凝集素，  结合半乳糖  苷，可溶，3   肝健康指征   AKA galectin 3；细胞生长调控  LGALS8   外源凝集素，  结合半乳糖  苷，可溶，8   细胞粘附—生  长和分化  AKA PCTA-1：与β半乳糖苷结合，  涉及诸如细胞粘附、细胞生长调控、  发炎、免疫调制、凋亡和转移等生  物学过程  LBP  脂多糖结合蛋  白   膜蛋白  急性期蛋白，在脂类上结合一部分  细菌LPS的膜蛋白

  符号  名称  分类  描述  MADD   MAP-激酶活  化死亡结构域   辅助受体  通过死亡结构域—死亡结构域之间  的相互作用与TNFR1相关，MADD  的过表达激活了MAP激酶ERK2  且MADD死亡结构域的表达刺激  了ERK2和JNK1MAP激酶二者并  诱导了胞质磷酸脂酶A2的磷酸化 MAP3K1 4  有丝分裂原激  活的蛋白激酶  激酶激酶14   激酶   NFKB1活化剂  MAPK1  有丝分裂原激  活的蛋白激酶  1   转移酶  AKA ERK2，可促进进入细胞周期，  对生长因子有反应  符号 名称  分类  描述  MAPK8 有丝分裂原 激活的蛋白 激酶8  激酶—胁迫应  答—信号传导  aka JNK1，有丝分裂原激活的蛋白  激酶，调控c-Jun响应细胞胁迫，皮  肤的UV照射激活MAPK8  MDM2 Mdm2，被转 化的3T3细胞 双分2，p53 结合蛋白   癌基因/转录因  子  通过与其转录活化结构域结合抑制  p53-和p73-介导的细胞周期停止，  导致肿瘤发生。允许p53核输出并  将其定向于蛋白酶体介导的蛋白水  解。  MIF 巨噬细胞迁 移抑制因子  细胞信号传导  和生长因子  AKA；GIF；淋巴因子，通过抑制糖  皮质激素的抗炎效果发挥作用的调  控巨噬细胞。  MMP1  基质金属蛋 白酶1   蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  Aka胶原酶，切割I-III型胶原，在  正常和疾病两种状态下发生的重塑  中起关键作用，受生长因子、激素、  细胞因子和细胞转化的转录调控  MMP2  基质金属蛋 白酶2   蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  Aka明胶酶，切割IV，V，VII型胶原  和I型明胶，由正常皮肤成纤维细  胞产生，可在调控血管发生和炎性  反应中起作用

  符号  名称  分类  描述 MMP3  基质金属蛋  白酶3   蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  AKA stromelysin；降解纤连蛋白、  层粘连蛋白和明胶  MMP9  基质金属蛋  白酶9  蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  AKA明胶酶B，降解胞外基质分子，  由IL-8刺激的嗜中性粒细胞分泌  MP1   金属蛋白酶1  蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  pitrilysin家族的成员。一种金属内  蛋白酶。在一般的细胞调控中起广  泛的作用。   MRE11A  减数分裂重  组(酿酒酵  母)11同源物  A   核酸酶   涉及DNA双链破裂修复的外核酸  酶  MYC  V-myc鸟髓细  胞组织增生  病毒癌基因  同源物   转录因子—癌  基因  通过激活促进生长的基因促进细胞  增殖和转化的转录因子，可能还抑  制基因表达  N33  公认的前列  腺癌肿瘤抑  制剂   肿瘤抑制剂  完整的膜蛋白。与转移性前列腺癌  中的同型缺失相关。  符号  名称  分类  描述  NFKB1  B细胞1中к  轻链多肽基  因增强子的  核因子(p105)   转录因子  p105是核因子NFKB的p50亚基的  前体，与位于免疫应答和急性期反  应涉及基因的增强子区的к-b共  同序列结合，该前体不结合DNA自  身。  NFKBIB  B细胞抑制剂  中к轻链多  肽基因增强  子的核因子，  β   转录调节子  通过诱捕胞质中的NFKB抑制/调节  NFKB复合物的活性。磷酸化的丝  氨酸残基标志NFKBIB蛋白适于分  裂从而激活NFKB复合物。

  符号  名称  分类  描述  NOS1  一氧化氮合  酶1(神经元  的)   酶/氧化还原剂  从L-精氨酸和分子氧合成一氧化  氮，调控骨骼肌血管收缩、体液平  衡、神经内分泌生理学、平滑肌运  动性和性功能  NOS2A  一氧化氮合  酶2A   酶/氧化还原剂   AKA iNOS，产生杀菌/杀肿瘤的NO  NOS3  一氧化氮合  酶3   酶/氧化还原剂  在介导平滑肌联系的内皮细胞中发  现的酶，通过血小板活化促进凝血。  NR1I2   核受体亚家  族1  转录活化因子  —信号传导—  生物异源物质  代谢   aka PAR2，配体激活转录因子的核  激素受体家族成员，激活细胞色素  P-450基因的转录  NR1I3   核受体亚家  族1，I型，家  族3   代谢受体/转录  因子  AKA β组成型雄烷受体(CAR)，与  类维生素X受体的异二聚体形成了  核转录因子，介导；苯巴比妥—样诱  导剂的P450诱导。  NRP1   Neuropilin 1   细胞粘附  AKA NRP，VEGF165R：调控VEGF  与KDR(VEGF受体)结合以及随后  的生物活性的一种新VEGF受体，  并因此可能调节VEGF-诱导的血管  生成，在某些神经元巡回形成期间  起作用的钙独立型细胞粘附分子  ORM1  血清类黏蛋  白1   肝健康指征  AKAα1酸糖蛋白(AGP)，急性期  炎症蛋白  OXCT   3-酮酸CoA  转移酶   转移酶  OXCT催化辅酶A从琥珀酰辅酶A  至乙酰乙酸的可逆转移，作为肝外  组织解酮作用(酮体利用)的第一  步。  符号  名称  分类 描述  PART1  前列腺雄激  素调节转录  物1 在LNCaP细胞中通过暴露于雄激 素中呈现出表达增加

  符号3  名称  分类  描述  PCA3  前列腺癌抗  原3 AKA DD3：前列腺特异的，高表达 于前列腺肿瘤中 PCANAP 7  前列腺癌相  关蛋白7 AKA IPCA7：功能未知，与已知的 前列腺癌基因共表达  PCK1   磷酸烯醇丙  酮酸盐羧激  酶1   限速糖质新生  酶 糖质新生限速酶—通过胰岛素和 胰高血糖素在肝葡萄糖输出调控中 起关键作用。在肝脏中的过表达导 致拮抗胰高血糖素合成的肝葡萄糖 糖产量和肝胰岛素产量增加  PCNA   增殖细胞核  抗原  DNA结合  -DNA复制  -DNA修复—细  胞增殖  DNA复制和修复都需要的，DNA 聚合酶δ和e的前进因子  PCTK1  PCTAIRE蛋 白激酶1 属于蛋白激酶的SER/THR家族， CDC2/CDKX亚家族。可能在末端 分化细胞的信号转导级联反应中起 作用。  PDCD8 程序性细胞 死亡8(诱导 凋亡的因子)   酶，还原酶 引起核凋亡的主要线粒体因子。独 立于caspase凋亡之外。  PDEF 前列腺上皮 特异性Ets转 录因子   转录因子 用作PSA启动子的雄激素独立型转 录激活剂，直接与雄激素受体的 DNA结合结构域相互作用并增强 雄激素介导的PSA启动子活化  PF4   血小板因子  4(SCYB4)   趋化因子 PF4释放于血小板聚集期间且是中 性粒细胞和单核细胞的趋化因子。 PF4的主要生理学作用表现为中和 血管内皮表面的肝素样分子，从而 抑制局部的抗凝血酶III活性并促进 凝血  PI3  皮肤来源的  蛋白酶抑制  剂3  蛋白酶抑制剂  —蛋白质结合—    胞外基质 aka SKALP，发现于数种炎性皮肤 病中的蛋白酶抑制剂，它的表达可 用作皮肤病的标志

  符号  名称  分类 描述  PIK3R1  磷酸肌醇-3-  激酶，调控亚  基，多肽1  (p85α)   调节酶 胰岛素作用的正调控。停靠在IRS 蛋白和Gab1中—活性是胰岛素刺 激的葡萄糖转运蛋白向质膜转移及 葡萄糖摄取激活所需要的。 PLA2G7  磷脂酶A2，  VII型(血小  板活化因子  乙酰水解酶，  血小板)  酶/氧化还原剂 血小板活化因子  PLAT  组织型纤溶  酶原激活剂   蛋白酶 AKA TPA，将纤溶酶原转变成纤溶 酶，涉及纤维蛋白溶解和细胞迁移 PLAU  尿激酶型纤  溶酶原激活  剂  蛋白酶/蛋白  酶抑制剂 AKA uPA，切割纤溶酶原成为纤溶 酶(负责非特异性胞外基质降解的 蛋白酶)  PNKP   多核苷酸激  酶3′-磷酸酶   磷酸酶 催化核酸的5-引发磷酸化作用且可 具有相关的3-引发磷酸酶活性，预 期在离子辐射或氧化损伤后的 DNA修复中起重要作用  POV1  前列腺癌过  表达基因1 选择性的过表达于前列腺肿瘤样品 中的RNA  PPARA  过氧化物酶  体增殖剂活  化受体   代谢受体 结合过氧化物酶体增殖剂(即，脂 肪酸、降血脂药物)并调控脂肪酸β 氧化还原途径  PPARG  过氧化物酶  体增殖剂活  化受体，γ  转录因子/配体  依赖型核受体 在NIDDM中胰岛素抗性治疗的主 要药理学目标。涉及骨骼肌中的葡 萄糖和脂代谢。

  符号 名称  分类  描述  PRKCB1  蛋白激酶C， β1   蛋白激酶C/蛋  白质磷酸化作  用  胰岛素作用的负调控。被高血糖症  激活—增加了IRS-1的磷酸化作用  并降低了胰岛素受体激酶活性。  PKC活化作用的增强可能导致引起  TGF-β和纤连蛋白过表达的氧化  压力  PSCA 前列腺干细 胞抗原   抗原  雄激素依赖型和不依赖型肿瘤都强  表达的前列腺特异性细胞表面抗原  PTEN 磷酸酶和 tensin同源物 (在多种晚期 肿瘤1中突 变)   肿瘤抑制剂  通过负调控PI3-激酶/Akt信号传导  途径调节G1期细胞周期进程的肿  瘤抑制剂，此信号传导过程的一个  关键目标是细胞周期蛋白—依赖型  激酶抑制剂p27(CDKN1B)。  PTGIS  前列腺素I2 (环前列腺素) 合酶   异构酶  AKA PGIS；PTGI；CYP8；CYP8A1，  将前列腺素h2转变成环前列腺素  (血管扩张剂)，细胞色素P450家族，  环前列腺素的不均衡可能造成心肌  梗死、中风、动脉硬化症 PTGS2 前列腺素—内 过氧化物合 酶2  酶/氧化还原剂  AKA COX2，促炎，花生四烯酸家  族成员，用于前列腺素转换途径，  由促炎细胞因子诱导。 PTPRC 蛋白质酪氨 酸磷酸酶，受 体类型，C  细胞标记  AKA CD45，介导T细胞活化  PTX3 Pentaxin相关 基因，由IL-1 β迅速诱导  AKA TSG-14；与pentaxin亚型炎症  急性期蛋白质相似，炎症反应的新  标志。  RAD52 RAD52(酿酒 酵母)同源物  DNA结合蛋  白体  涉及DNA双链破损修复及减少分  裂/有丝分裂重组

  符号  名称  分类  描述  RB1 视网膜母细 胞瘤1(包括 骨肉瘤)   肿瘤抑制剂  细胞生长的调节物，与E2F-样转录  因子相互作用，具DNA结合活性的  核磷蛋白质，与组蛋白脱乙酰酶结  合抑制转录  S100A7  S100钙结合 蛋白7   钙结合—表皮  分化  钙结合蛋白S100家族的成员，定位  于广泛类型细胞的胞质和/或核中，  涉及细胞周期进程及分化的调节，  在牛皮癣患者皮肤损伤中明显过表  达  SCYA2 小的可诱导 细胞因子A2  细胞因子/趋化  因子  AKA单核细胞趋化因子蛋白1  (MCP1)；将单核细胞募集至受伤和  感染区，在肝炎中失控  SCYA3 小的可诱导 细胞因子A3 (MIP1a)   趋化因子  通过分叶核白细胞的募集和活化涉  及急性炎症状态的″单核因子″。由  CD8-阳性T细胞产生的主要HIV  —抑制因子。  SCYA5  小的可诱导 细胞因子A5 (RANTES)   趋化因子  与CCR1、CCR3和CCR5结合并且  是血液单核细胞、记忆型辅助细胞  和嗜曙红细胞的化学吸引剂。由  CD8-阳性T细胞产生的主要HIV  —抑制因子。  SCYB10 小的可诱导 细胞因子亚 家族B (Cys-X-Cys)， 成员10   趋化因子  CXC亚家族趋化因子。SCYB10与  受体CXCR3/GPR9的结合导致了单  核细胞、天然抑制剂和T细胞迁移  的刺激作用以及粘附分子表达的调  控作用。SCYB10由IFNg诱导且可  能是IFNg反应中的关键媒介。  SDF1  基质细胞来 源因子1   趋化因子  属于intercrine家族的CXC亚家  族，它活化白细胞。SDF1是  CXCR4的主要配体，与CD4一起  是1型免疫缺陷综合症病毒(HIV-1)  的共受体。SDF1是非常有效的淋巴  细胞化学吸引剂。

  符号  名称  分类  描述  SELE 选择蛋白E (内皮粘附分 子1)  细胞粘附  AKA ELAM，由细胞因子刺激的内  皮细胞表达，介导了嗜中性粒细胞  对血管内层的粘附 SERPINB 5 丝氨酸蛋白 酶抑制剂，B 分支，成员5  蛋白酶/蛋白  酶抑制剂/肿  瘤抑制剂  蛋白酶抑制剂，肿瘤抑制剂，尤其  是针对转移而言。通过抑制细胞运  动性抑制肿瘤入侵。  符号  名称  分类  描述 SERPINE 1  丝氨酸(或半  胱氨酸)蛋白  酶抑制剂，B  分支(卵清蛋  白)，成员1  蛋白酶/蛋白酶  抑制剂  纤溶酶原激活剂抑制剂-1/PAI-1  SFTPD  表面活性剂，  肺相关蛋白D   胞外脂蛋白  AKA；PSPD；与肺部的表面活性剂  相关的甘露糖结合蛋白  SLC2A2  溶质载体家  族2(方便的  葡萄糖转运  蛋白)，成员2   葡萄糖转运蛋  白  独特表达于b-细胞和肝脏中的葡  萄糖转运蛋白。运送葡萄糖至b-细  胞。通常在NIDDM患者胰岛细胞  中表达低下。  SLC2A4  溶质载体家  族2(方便的  葡萄糖转运  蛋白)，成员4   葡萄糖转运蛋  白  葡萄糖传送蛋白，是胰岛素刺激的  葡萄糖摄取中的终媒介(葡萄糖摄  取的限速步骤)。低表达不重要，但  在肌肉和脂肪组织中的过表达一向  显示出增加了葡萄糖的传送。  SMAC  caspase的次  级线粒体来  源激活剂   线粒体肽   促进细胞色素c/APAF-1/caspase 9  凋亡途径中caspase的活化。  SOD2  超氧化物歧  化酶2，线粒  体的   氧化还原酶  清除和破坏线粒体中游离原子团的  酶

  符号  名称  分类  描述  SRP19  信号识别颗  粒19kD  负责信号识别颗粒的装配。SRP蛋  白质定向于内质网。  STAT1   转录因子1的  信号传感器  和活化剂，  91kD   DNA结合蛋  白  与IFN刺激反应元件(ISRE)和GAS  元件结合，为干扰素信号传导所特  别需要。STAT1可被IFN-α、  IFN-γ、EGF、PDGF和IL6激活。  过表达于乳癌发生中的BRCA1调  控基因包括STAT1和JAK1。  STAT3  转录因子3的  信号转导和  活化剂   转录因子  AKA APRF：急性期反应基因的转  录因子，在对某些激酶和生长因子  的反应中迅速激活，与IL6反应元  件结合  TACI  肿瘤坏死因  子受体超家  族成员13b  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  T细胞活化因子和钙亲环蛋白调制  器  TEK   酪氨酸激酶，  内皮的   转移酶受体  AKA TIE2，VMCM，angiopoietin-1  的受体，可调控内皮细胞增殖和分  化，涉及血管形态发生。TEK缺陷  与静脉畸形有关。  TERT  端粒酶逆转  录酶   转录酶  体外识别单链富G端粒引物并通过  利用RNA模板添加多个端粒重复  片段至其3-引发端的核蛋白  TGFA   α型转化生  长因子   转移酶/信号转  导  促炎细胞因子，是免疫反应核调控  的主要媒介物，与TH₁反应相关，  介导了宿主对细菌刺激的反应，调  控细胞生长和分化。胰岛素作用的  负调控  TGFB1   β1型转化生  长因子   细胞因子—趋  化因子—生长  因子  促炎和抗炎活性，抗凋亡、细胞—    细胞信号传导，可抑制或刺激细胞  生长  TGFB3   β3型转化生  长因子   细胞信号传导  通过跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶传送  信号。TGFB3表达的增加可造成肿  瘤生长。

  符号  名称  分类  描述  TGFBR2转化生长因子，β受体II   膜蛋白  AKA：TGFR2，细胞信号传导和活  化中涉及的膜蛋白，ser/thr蛋白酶，  结合DAXX。  符号  名称  分类  描述  TIMP1  金属蛋白酶1  的组织抑制  剂   蛋白酶/蛋白酶  抑制剂   不可逆的结合并抑制诸如胶原酶等  金属蛋白酶  TLR2   toll样受体2  细胞信号传导  和活化  肽聚糖和脂磷壁质诱导的信号传  导媒介  TLR4   toll样受体4  细胞信号传导  和活化   LPS诱导的信号传导媒介  TLX3  T细胞白血病  同源盒3   转录因子  DNA结合蛋白同源结构域家族成  员。可被激活于T-ALL白血病发生  中。  TNF  肿瘤坏死因  子  细胞因子/肿瘤  坏死因子受体  配基  胰岛素作用的负调控。肥胖个体的  脂肪组织过量产生—增加IRS-1磷  酸化作用并降低胰岛素受体激酶活  性。  TNFA  α型肿瘤坏  死因子  细胞因子/趋化  因子/生长因子  促炎，TH₁细胞因子，介导宿主对  细菌刺激的反应，调节细胞生长和  分化  TNFRSF1 1A  肿瘤坏死因  子受体超家  族成员11a，  NFKB的激活  剂   受体   激活NFKB1，T细胞和树突细胞之  间相互作用的重要调节子  TNFRSF1 2   肿瘤坏死因  子受体超家  族成员12(改  变链相关膜  蛋白的位置)   受体  诱导调亡并激活NF-кB，含有一胞  质致死结构域和跨膜结构域

  符号  名称  分类  描述 TNFSF13 B  肿瘤坏死因  子(配体)超  家族成员13b   细胞因子—趋  化因子—生长  因子  B细胞活化因子，TNF家族  符号  名称  分类  描述 TNFSF5  肿瘤坏死因  子(配体)超  家族成员5   细胞因子—趋  化因子—生长  因子  CD40的配体，表达于T细胞表面。  它通过将CD40结合于B细胞表面  调控B细胞功能。 TNFSF6  肿瘤坏死因  子(配体)超  家族成员6   细胞因子—趋  化因子—生长  因子  AKA FasL；FAS抗原配体，将调亡  信号转换入细胞  TOSO   Fas-诱导调亡  的调节剂   受体  Fas诱导调亡、TOSO表达的有效抑  制剂，类似FAS和FASL，在T细  胞活化后增加，随后衰老并易于调  亡，表达TOSO的造血细胞耐抗  -FAS-，FADD-和TNF-诱导的调亡  但未增加调亡抑制剂BCL2和  BCLXL的表达，表达TOSO并被  FAS活化的细胞减少CASP8并增加  CFLAR表达，这抑制了CASP8加  工  TP53   肿瘤蛋白53   DNA结合蛋  白—细胞周  期—肿瘤抑  制剂  AKA P53：激活抑制肿瘤生长和/或  入侵的基因表达，涉及细胞周期调  控(在G1期生长停止所需的)，通  过激活细胞周期停止和调亡抑制细  胞生长

  符号  名称  分类  描述  TRADD  通过致死结  构域与  TNFRSF1A-  相联系   共受体 TRADD的过表达导致2个主要的 TNF诱导反应、调亡和NF-кB的激 活  TRAF1  TNF受体相  关因子1   共受体  与TNFR2胞质结构域相互作用  TRAF2  TNF受体相  关因子2   共受体  与TNFR2胞质结构域相互作用  符号  名称  分类  描述  TREM1   触发表达于  骨髓细胞1的  受体  细胞信号传导  和活化   1g超家族成员，专门表达于骨髓细  胞上的受体。TREM1介导嗜中性粒  细胞和单核细胞的活化且可能在炎  性反应中具有突出的作用。  UCP2  解偶联蛋白  2   肝健康指征  来自ATP合成的解偶联氧化磷酸化  作用，与糖尿病、肥胖相关  UGT  UDP-葡糖醛  酸基转移酶   新陈代谢酶  催化葡糖苷酸与代谢底物、对于  UGT1家族所有成员而言无特异性  引物—探针对的接合  VCAM1   血管细胞粘  附分子1   细胞粘附/基质  蛋白质  AKA L1CAM；CD106；INCAM-100；  特异于血液白细胞和某些肿瘤细胞  的细胞表面粘附分子，介导信号转  导，可能与动脉硬化的进展和类风  湿性关节炎有关。  VDAC1   电压依赖型  阴离子通道1   膜蛋白  用作线粒体外膜的电压门控孔，前  凋亡蛋白BAX和BAK加速了  VDAC的打开从而允许细胞色素c  进入，而抗凋亡蛋白BCL2L1则通  过与其直接结合而关闭了VDAC。  VEGF  血管内皮生  长因子  细胞因子—趋  化因子—生长  因子  VPF：诱发血管渗透性、内皮细胞  增殖和血管生成。由单核细胞产生。

  符号  名称  分类 描述  VWF  遗传性假血 友病因子   凝血因子 作为抗血友病因子(VIIIC)载体和血 小板血管壁介质活跃于血凝系统中 的多聚血浆糖蛋白。由内皮细胞分 泌。  XRCC5 在中国仓鼠 细胞5中完成 缺陷修复的 X-射线修复 因子   解旋酶   在修复DNA双链断裂中与DNA连  接酶IV-XRCC4复合物一起发挥作  用。