用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法

摘要

包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的微乳浓缩液含有乳化的药物微粒，所述药物微粒对pH变化稳定，因此当口服给药时提供改善的药物生物利用度，所述微乳浓缩液由包括以下步骤的方法制备：(a)将该不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。

说明书

技术领域

本发明涉及用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法，所述微乳浓缩液提供改善的药物生物利用度。更具体地说，它涉及包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的微乳浓缩液，及其制备方法，所述方法包括以下步骤：(a)将不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。

背景技术

作为用于减轻感冒症状如发烧、疼痛、炎症和咳嗽的抗感冒药物的活性成分，现在使用多种化合物，包括对乙酰氨基酚、布洛芬、氢溴酸美沙芬、盐酸那可丁、盐酸曲托喹酚、愈创甘油醚、d-马来酸氯苯那敏、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、盐酸氯哌斯汀、芬地酸氯哌斯汀、海苯酸替培定、d，l-盐酸甲麻黄碱、盐酸麻黄碱、盐酸苯福林(phenylephedrine hydrochloride)、盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺、diphexamide、苯基氨基丙醇盐酸盐、羟甲唑啉、噻洛唑啉等等。

然而，实际上这些化合物不溶于水，因此当以固体制剂如片剂或胶囊剂的形式口服给药时，它们表现出低的吸收速率和生物利用度。此外，含有这样的化合物的糖浆制剂由于其量大而并不优选。因此，已报道了许多制备含有这些化合物的高浓缩液的软胶囊的方法以提高它们的吸收速率和生物利用度。

例如，韩国专利申请公开1996-7003576(公开日期1996.8.31)公开了包含对乙酰氨基酚；作为溶剂的聚乙二醇、丙二醇和水；作为碱化剂用于改善药物溶解性的碱金属醋酸盐；和作为用于防止沉淀的聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚软胶囊。韩国专利申请公开2000-31737(公开日期：2000.6.5)公开了包含对乙酰氨基酚；作为溶剂的PEG-8-甘油辛酸酯/癸酸酯、二甘醇一乙醚和聚乙二醇；作为用于防止沉淀的聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮的对乙酰氨基酚软胶囊。此外，韩国专利申请公开1999-11219(公开日期：1999.2.18)公开了包含药物、聚乙二醇、非离子表面活性剂、稳定剂、甘油、水和聚乙烯基吡咯烷酮的软胶囊。

在另一方面，韩国专利申请公开1997-9793(公开日期：1997.3.27)公开了制备布洛芬液体制剂的方法，其包括将布洛芬溶解在聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和水的混合物中，向其中加入聚乙烯基吡咯烷酮，并将所得混合物加热到约80℃。韩国专利申请公开1998-73629(公开日期：1998.11.5)公开了制备布洛芬液体制剂的方法，其包括将布洛芬、聚乙二醇、表面活性剂和聚乙烯基吡咯烷酮混合并且加热所得混合物。

然而，通过抗感冒药物的简单溶解制备的以上高浓缩液体制剂由于与含水体液接触时可能的药物沉淀而不能提供期望的吸收速率和生物利用度。此外，药物的可吸收性可表现出显著的个体差异。

因此，本发明人致力于开发用于提高难溶于水的药物的生物利用度的药物传递系统。

发明内容

因此，本发明的目的是提供用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液的制备方法。

本发明的另一个目的是提供由以上方法制备的用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液。

附图说明

当结合附图时，本发明的以上和其它目的和特征将从以下具体实施方式变得清晰，其中：

图1显示实施例1的本发明的布洛芬制剂和可商购的布洛芬制剂(Brufen^片剂)的溶解速率(图1a：人工胃液，图1b：水)。

图2显示当与水溶液接触时，由实施例1的本发明的布洛芬制剂形成的乳化的微粒的粒径分布。

图3显示实施例1的本发明的布洛芬制剂和可商购的布洛芬制剂(Brufen^片剂)的生物利用度。

具体实施方式

依照本发明的一个方面，提供了用于不溶于水的抗感冒药物的口服给药的微乳浓缩液的制备方法，其包括(a)将该不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)从该预浓缩液中除去助表面活性剂。

依照本发明的另一方面，提供了一种包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的口服微乳浓缩液。

本发明的微乳浓缩液的特征为其中不含助表面活性剂。

根据本发明，包含不溶于水的抗感冒药物、表面活性剂和油的微乳浓缩液通过包括以下步骤的方法制备：(a)将不溶于水的抗感冒药物溶解在助表面活性剂中，获得均一的药物溶液；(b)在该药物溶液中加入表面活性剂和油，获得微乳预浓缩液；和(c)在高于该助表面活性剂沸点的温度下，优选在50-100℃的温度下加热该微乳预浓缩液，直到该助表面活性剂充分挥发，优选加热超过4小时，以从该预浓缩液中除去助表面活性剂。

用于制备本发明的微乳浓缩液的各个成分详细描述如下。

(1)有效成分

作为有效成分，可使用任何一种已知的不溶于水的抗感冒药物。例如，它可选自对乙酰氨基酚、布洛芬、S-布洛芬、氢溴酸美沙芬、盐酸那可丁、盐酸曲托喹酚、愈创甘油醚、d-马来酸氯苯那敏、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、盐酸氯哌斯汀、芬地酸氯哌斯汀、海苯酸替培定、d，l-盐酸甲麻黄碱、盐酸麻黄碱、盐酸苯福林、盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺和它们的混合物。

(2)助表面活性剂

在本发明中，助表面活性剂用于溶解不溶于水的抗感冒药物(有效成分)，并通过降低反应混合物的粘度而有利于制备过程，然而，在最后获得的微乳浓缩液中不含助表面活性剂。助表面活性剂的沸点优选低于100℃，这样它易于挥发。其代表性实例包括醇类、醋酸、乳酸、甘油、丙二醇、丙酮、二氯甲烷等等，其中更优选醇类、醋酸、乳酸、甘油和丙二醇，因为它们对人体无毒，最优选乙醇。

(3)表面活性剂

用于本发明的表面活性剂可以是任何药学可接受的表面活性剂，它稳定地使油和亲水成分乳化，所述亲水成分如水中的助表面活性剂。表面活性剂的代表性实例包括：

①聚氧乙烯乙醇酸酯化的天然或氢化的植物油，如聚氧乙烯乙醇酸酯化的天然或氢化的蓖麻油(Cremophor^，BASF；和HCO^，Nikkol)，

②聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸为一或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸(Tween^，ICI)，

③聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj^，ICI)，

④聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer^，Pluronic^或Lutrol^，BASF)，

⑤二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠，

⑥磷脂，

⑦天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇(Labrafil^M，Gattefosse)与Labrasol的酯交换产物，

⑧单酸甘油酯、甘油二酯或单酸甘油酯/甘油二酯如甘油一辛酸/癸酸酯和甘油二辛酸/癸酸酯(Imwitor，Hls)，和

⑨山梨糖醇酐脂肪酸酯如失水山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span^，ICI)。

在上面提到的表面活性剂中，优选聚氧乙烯乙醇酸酯化的氢化植物油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯。

(4)油

油可以为任何一种药学可接受的油，它与表面活性剂相容，并且在水中稳定地被乳化，形成稳定的微乳。油的代表性实例包括：

①甘油三脂肪酸酯，优选甘油三中链脂肪酸酯，如分级椰子油(Miglyol^812N，Hls)和甘油三乙酸酯，

②单酸甘油酯、甘油二酯或单酸甘油酯/甘油二酯，优选甘油一油酸酯或甘油二油酸酯，

③脂肪酸和一价链烷醇的酯，优选C_8-20脂肪酸和C_2-3一价链烷醇的酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯，

④天然植物或动物油，如玉米油、橄榄油、大豆油和鱼油，

⑤碳水化合物如鲨烯或角鲨烷，

⑥生育酚如生育酚或醋酸生育酚、琥珀酸生育酚和聚乙二醇-1000-琥珀酸生育酚(TPGS)，以及

⑦丙二醇一或二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯、丙二醇一辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇一月桂酸酯和丙二醇蓖麻醇酸酯等。

在上述油中，优选脂肪酸和一价链烷醇的酯以及丙二醇脂肪酸酯。

在本发明的微乳浓缩液的制备中，使用的有效成分、助表面活性剂、表面活性剂和油的重量比在1∶0.5～20∶0.5～10∶0.04～1的范围内，优选在1∶2～10∶1～5∶0.04～0.5的范围内。在最终获得的除去了助表面活性剂的微乳浓缩液中，有效成分、表面活性剂和油的重量比在1∶0.5～10∶0.04～1的范围内，优选为1∶1～5∶0.04～0.5。

本发明的微乳浓缩液中含有的乳化的药物微粒对pH变化稳定，以至于引起有效成分沉淀的乳化状态改变不发生。当与水溶液接触时，本发明的微乳浓缩液可以容易地形成含有平均粒径为270-500nm，优选300-400nm的乳化的药物微粒的微乳。因此，本发明的微乳浓缩液在药学上十分有用，因为当口服给药时它提供显著改善的药物生物利用度，并且其药物生物利用度几乎不受pH变化的影响，由此显著降低消化的食物和个体吸收差异的影响。

本发明的微乳浓缩液可依照任何常规方法配制成软或硬胶囊。另外，本发明的微乳浓缩液可包含药学可接受的载体、赋形剂或其它口服给药用添加剂，例如稳定剂、助溶剂和抗氧化剂。稳定剂的实例包括无机或有机酸(盐)，优选磷酸和无水醋酸钠。该微乳浓缩液可另外包含稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸；润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁或钙盐和聚乙二醇；着色剂；调味剂；和甜味剂。

药物制剂可被灭菌和/或另外包含添加剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化促进剂、渗透剂如盐和/或缓冲剂；以及其它药理学有用的物质。

抗感冒药物的典型每日剂量可以单剂量或多剂量给予。

以下实施例是为了进一步例示本发明，而不是限制其范围。

实施例1：微乳浓缩液和软胶囊的制备

用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油         100

(Cremophor^RH40；BASF)

Fluronic^L-44NF(BASF)        200

Tween^20(ICI)                200

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)         50

将布洛芬(有效成分)均匀溶解在乙醇中，并向其中加入其他成分，溶解获得微乳预浓缩液。接着将所得预浓缩液在60℃下加热4小时以除去乙醇，并获得高度浓缩的微乳浓缩液，其中布洛芬完全溶解。依照韩国药典的一般制备规则中描述的常规方法将微乳浓缩液填充到软胶囊中。

实施例2：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油         350

(Cremophor^RH40；BASF)

Fluronic^L-44NF(BASF)        200

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)         50

实施例3：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

Labrasol(GATTEFOSSE)           100

Tween^20(ICI)                250

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)         70

实施例4：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油         350

(Cremophor^RH40；BASF)

Tween^20(ICI)                200

亚油酸乙酯(NIKKOL)             50

实施例5：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

Labrasol^(GATTEFOSSE)        100

Fluronic^L-44NF(BASF)        300

Tween^20(ICI)                100

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)         50

实施例6：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                              量(mg/胶囊)

布洛芬                         200

(乙醇)                         (500)

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油         200

(Cremophor^RH40；BASF)

Fluronic^L-44NF(BASF)        150

Tween^20(ICI)                150

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)         50

实施例7：微乳浓缩液和硬胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备硬胶囊：

                              量(mg/胶囊)

对乙酰氨基酚                   325

(乙醇)                         (1500)

聚乙二醇400                    300

Tween^20(ICI)                40

聚乙烯基吡咯烷酮K-30           100

无水醋酸                       20

甘油三乙酸酯                   15

实施例8：微乳浓缩液和硬胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备硬胶囊：

                              量(mg/胶囊)

对乙酰氨基酚                   325

(乙醇)                         (1500)

聚乙二醇400                    130

Labrasol^(GATTEFOSSE)        35

聚乙烯基吡咯烷酮K-30           230

甘油三乙酸酯                   35

实施例9：微乳浓缩液和硬胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备硬胶囊：

                               量(mg/胶囊)

对乙酰氨基酚                    325

(乙醇)                          (1500)

聚乙二醇400                     140

Labrasol^(GATTEFOSSE)         30

聚乙烯基吡咯烷酮K-30            225

丙二醇一辛酸酯                  30

实施例10：微乳浓缩液和硬胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备硬胶囊：

                               量(mg/胶囊)

对乙酰氨基酚                    325

(乙醇)                          (1500)

聚乙二醇400                     150

Fluronic^L-44NF(BASF)         30

聚乙烯基吡咯烷酮K-30            240

甘油三乙酸酯                    20

实施例11：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                               量(mg/胶囊)

d-马来酸氯苯那敏                2

氢溴酸美沙芬                    15

盐酸曲托喹酚                    2

盐酸那可丁                      20

愈创甘油醚                      75

(乙醇)                          (400)

甘油一辛酸/癸酸酯和甘油二辛     180

酸/癸酸酯

(Capmul MCM)

Cremophor^RH40(BASF)          220

亚油酸乙酯                      20

Miglyol^812N(Hls AM.)       30

实施例12：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                               量(mg/胶囊)

d-马来酸氯苯那敏                2

氢溴酸美沙芬                    15

盐酸曲托喹酚                    2

盐酸那可丁                      20

愈创甘油醚                      75

(乙醇)                          (400)

Cremophor^RH40(BASF)          250

Labrasol^(GATTEFOSSE)         150

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)          30

实施例13：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                               量(mg/胶囊)

d-马来酸氯苯那敏                2

氢溴酸美沙芬                    15

盐酸曲托喹酚                    2

盐酸那可丁                      20

愈创甘油醚                      75

(乙醇)                          (400)

Tween^20(ICI)                 250

Labrasol^(GATTEFOSSE)         150

丙二醇一辛酸酯(NIKKOL)          30

实施例14：微乳浓缩液和软胶囊的制备

通过实施例1的方法，使用以下成分制备软胶囊：

                               量(mg/胶囊)

d-马来酸氯苯那敏                2

氢溴酸美沙芬                    15

盐酸曲托喹酚                    2

盐酸那可丁                      20

愈创甘油醚                      75

(乙醇)                          (400)

辛酸/癸酸一和二甘油酯           180

(Capmul^MCM；Abitec)

Cremophor^RH40(BASF)          220

亚油酸乙酯                      50

测试实施例1：溶出试验

依照韩国药典中描述的溶出试验方法(桨法)对实施例1中制备的胶囊和作为对照制剂的商品Brufen^片(Samil Pharm.)进行溶出试验。以固定时间间隔取各溶液的等分试样并通过1μm膜滤器过滤。使用以下方法测定溶解在其中的布洛芬的量：

-测试仪：Erweka DT80

-测试溶液：人工胃液(pH 1.2)和水(pH 6.8)各900mL

-测试溶液温度：37±0.5℃

-转速：50±2rpm

-取样时间：5、10、15、30、45和60min

-分析方法：液相色谱法

-柱：Inertsil ODS2(150mm×4.6mm)

-流动相：乙腈∶1％氯乙酸酯(pH 3.0)(65∶35v/v)

-进样体积：20μL

-流速：1.0mL/min

-检测器：UV 254nm

图1a和图1b显示了溶解的布洛芬的量的时间依赖性变化(图1a：人工胃液，图1b：水)。

如图1a和1b所示，与对照制剂相比，实施例1的微乳浓缩液在两种测试溶液中均表现出更高的溶出速率，有效成分没有因pH变化而沉淀。

测试实施例2：乳化的药物微粒的分析

为了检测当实施例1的制剂接触到水溶液时是否自发地乳化成微粒，进行如下的粒径分布分析。

用10mL蒸馏水稀释0.1g测试制剂，接着用粒度仪(Shimadzu，SALD-2002型，日本)测定粒径分布。结果如图2所示。

如图2所示，本发明的微乳浓缩液与水溶液接触时形成平均粒径在约270-500nm范围内的乳化的药物微粒，由此容易地形成微乳。

测试实施例3：沉淀形成测试

为了检测实施例1的制剂接触到水溶液时是否形成沉淀，用10mL蒸馏水稀释0.1g实施例1的制剂和对照制剂(Brufen^片；SamilPharm)，分别加入人工胃液和人工肠液，接着立刻目测观察沉淀的形成。

将2g NaCl和7mL HCl加入到900mL水中使pH为1.2，通过向其中加入水调节溶液总体积为1L而制备人工胃液。将250mL 0.2mol/L KH₂PO₄和118mL 0.2mol/L NaOH混合，调节pH为6.8，并向其中加入水至总体积为1L而制备人工肠液。沉淀形成测试的结果如表1所示。

<表1>

  蒸馏水  人工胃液  人工肠液  实施例1  -  -  -

(小沉淀：+，大沉淀：++，无沉淀：-)

如表1所示，本发明的微乳制剂接触水溶液时不形成沉淀，因此可以获得所期望的吸收速率和生物利用度改善。

测试实施例4：吸收测试

为了研究本发明的制剂中含有的药物的生物利用度，如下通过运用实施例1的制剂(实验制剂)和作为对照制剂的商品制剂(Brufen^；Samil Pharm.)进行体内吸收测试。

将6只14-15周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠(体重：250g)驯养4天以上，驯养期间其可以自由摄食与饮水。接着使大鼠禁食48小时以上，这期间它们可以自由饮水。

将大鼠分成2组，每组由3只大鼠组成，口服给予大鼠实验或对照制剂，其量相当于20mg/kg布洛芬。分别在给药前、给药后15、30、45和60分钟，以及2、3、4和6小时采集血样。向200μL血浆中加入200μL内标溶液(10μg/mL对羟基苯甲酸丙酯的甲醇溶液)和200μL甲醇，振摇混合物。在3000rpm下将混合物离心10分钟获得上清液，接着用0.22μm滤器过滤，并通过如下HPLC进行分析。

-柱：Inertsil ODS2(4.6mm×250mm，5μm)

-流动相：含有0.1M醋酸钠的65％乙腈溶液

-进样体积：20μL

-流速：1.0mL/min

-检测器：222nm。

结果如表2和图3所示。

<表2>

  制剂  AUC(ng·hr/mL)  C_max(ng/mL)  T_max(小时)  Brufen^片  (Samil Pharm.)  2017.7±241.4  22.4±2.4  15.0±0.0  实施例1  2878.4±1300.1  34.2±17.6  22.5±6.1  AUC：血浆浓度对直到24小时的时间曲线下的面积  C_max：最大血液浓度  T_max：在最大血液浓度时的时间

如表2和图3所示，与相比，实施例1的本发明的制剂的生物利用度比Brufen^有所改善。

考虑到以下事实，即如图1a和1b所示，对于pH变化，与对照制剂相比，本发明的微乳制剂表现出更稳定的溶出速率，这可表明当本发明的微乳浓缩液接触体液时可形成稳定乳化的药物微粒，由此保持稳定的生物利用度，乳化状态不随pH变化而改变，如不发生药物沉淀。

虽然本发明已通过以上具体的实施方案得到了描述，但应认识到，本领域技术人员可以对本发明进行各种修饰与改变，它们也在由所附权利要求定义的本发明的范围内。