用于改善血液中脂质或降低血液中高半胱氨酸的药物组合物

摘要

本发明提供改善血液中脂质的安全药物以及降低血液中高半胱氨酸量的安全药物。一种药物组合物，其含有HMG－CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类。

说明书

技术领域

本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和吡哆辛类(pyridoxine)的药物组合物(特别是用于改善血液中脂质或血液中高半胱氨酸的药物组合物)。

背景技术

自古就有“人与血管一起衰老”的说法，近年来，作为动脉硬化独立的危险因子，血液中高半胱氨酸量的增加引人注目，并且逐渐被广泛了解。

高半胱氨酸是在作为必需氨基酸之一的蛋氨酸的代谢过程中生成的氨基酸，已知由于遗传因素、维生素辅因子(叶酸、维生素B6、维生素B12)的缺乏、老化、性、肾功能降低、糖尿病、其它疾病、药物、吸烟等，导致血液中高半胱氨酸量上升(Progress in Medicine，Vol.19 No.8，1999 p.49-52)，该症状被称为高高半胱氨酸血症。目前，作为对高高半胱氨酸血症的治疗，以给与用于使高半胱氨酸代谢顺利进行的叶酸作为第一阶段治疗，作为第二阶段，给与维生素B6或维生素B12(Progress in Medicine，Vol.19 No.8，1999 p.52-53)。

另一方面，他汀类药物(statins)是在生物体内特异且拮抗地抑制HMG-CoA还原酶，降低血液中胆固醇量的药物，关于对血液中高半胱氨酸量的影响，有以下报道：

(1)对16例高高半胱氨酸血症患者给与帕伐他汀(pravastatin)8周，结果使血液中高半胱氨酸量减少的报道(NikkeiMedical，2001年11月号，p73)；

(2)在给与洛伐他汀(lovastatin)1年的20705例中，血液中高半胱氨酸量平均减少3.7％(安慰剂对照组减少1.9％)的报道(Circulation，Vol.105 No.15，2002，p 1778)；

(3)在7例心血管疾病患者中，对3例给与阿托伐他汀(atorvastatin)6周，对其余4例给与辛伐他汀6周，结果，血液中高半胱氨酸量，在阿托伐他汀给药组中增加，在辛伐他汀组中减少的报道(31st Hemophilia Symposium Hamburg)2000，p258)；

可以说现状是未必能够得到明确结论。

另外，为了防止或减轻动脉硬化症的进展危险，公开了他汀类药物和叶酸并用的疗法(WO 97/38694)。

另外，目前，有关他汀类药物和吡哆辛类并用的文献，在WO97/38694的17页，记载了除了他汀类药物和叶酸以外，还含有选自HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、丙丁酚、烟酸、fibrate、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、维生素B6、维生素B12、阿司匹林、β-阻滞剂、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素的物质。

但是，WO 97/38694没有涉及本发明的HMG-CoA合成酶抑制剂和吡哆辛类两种药物并用的记载，另外，既没有记载也没有暗示本发明的效果，即本发明显著改善血液中脂质的作用或显著降低血液中高半胱氨酸量的作用的发现。

另外，WO 02/43659号公开了作为用于降低心脏血管疾病危险的营养辅助食品，配合HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和7种添加物(ω-3脂肪酸、维生素E、维生素C、维生素B6、维生素B12、叶酸、钙)的组合物。但是，这是基于各个成分公知的药效，即他汀类药物和ω-3脂肪酸改善血清脂质，维生素E和维生素C具有抗氧化作用，叶酸和维生素B6及B12的组合减少血液中高半胱氨酸水平，钙降低血压，因而对于心脏血管系统的健康是有用的这一推测而考虑得到的组合物，没有公开具体的试验数据等，因此，WO 02/43659号既没有记载也没有暗示本发明的效果，即本发明显著改善血液中脂质的作用和显著降低血液中高半胱氨酸量的作用的发现。

发明内容

本发明人为了找到改善血液中脂质的安全药物以及降低血液中高半胱氨酸量的安全药物，进行了悉心研究，结果发现HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类并用，能够表现出显著的血液中脂质改善作用以及血液中高半胱氨酸量的降低作用，从而完成了本发明。

本发明涉及：

(1)一种药物组合物，其含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类。

其中，药物组合物是

(2)(1)中所述的组合物，其用于改善血液中脂质或高血液高半胱氨酸水平；

(3)上述(1)或(2)所述的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自帕伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、阿托伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)的一种或多种。

(4)上述(1)或(2)所述的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自帕伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀的一种或多种。

(5)上述(1)或(2)所述的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。

(6)上述(1)至(5)中任意一项所述的组合物，其中吡哆辛类是选自吡哆辛、吡哆醛、吡哆胺或它们的盐中的一种或多种。

(7)(1)至(5)中任意一项所述的组合物，其中吡哆辛类是吡哆辛或其盐。

(8)(2)所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其盐，其中吡哆辛类是吡哆辛或其盐。

(9)(1)至(8)中任意一项所述的组合物，其用于改善血液中的脂质。

(10)(1)至(8)中任意一项所述的组合物，其用于改善高血液高半胱氨酸水平。

(11)(1)至(8)中任意一项所述的组合物，其用于治疗或预防高血液高半胱氨酸水平引起的疾病。

(12)(1)至(8)的任意一项所述的组合物，其用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆、阿耳茨海默病或帕金森病；以及

(13)(8)所述的组合物，其用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆、阿耳茨海默病或帕金森病。

而且，本发明提供

(14)HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的组合，其用于通过同时或隔开时间分别给与HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类，从而改善血液中脂质或高血液高半胱氨酸水平；以及

(15)HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的联用，其用于改善血液中脂质或高血液高半胱氨酸水平。

而且，本发明提供

(16)改善血液中脂质或高血液高半胱氨酸水平的方法，该方法包括同时或隔开时间分别给与HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类。

上述(16)中，优选的方法是

(17)(16)所述的方法，其用于改善血液中脂质。

(18)(16)所述的方法，其用于改善高血液高半胱氨酸水平。

(19)(16)所述的方法，其用于治疗或预防高血液高半胱氨酸水平引起的疾病。

(20)(16)所述的方法，其用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆、阿耳茨海默病或帕金森病。

(21)(16)至(20)中任意一项所述的方法，其包括给与含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的药物组合物。以及

(22)(20)所述的方法，其包括给与含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的药物组合物。

而且，本发明提供

(23)HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类在药物组合物制备中的用途，该组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类、用于改善血液中脂质或降低血液中的高半胱氨酸水平。

作为本发明药物组合物成分之一的“HMG-CoA还原酶抑制剂”，是特异性且拮抗性地抑制胆固醇生物合成体系限速酶(ratelimitingenzyme)HMG(3-羟基-3-甲基戊二酰)-CoA还原酶的药物。由于使血液中胆固醇降低，因而本来作为高血脂症的治疗剂使用。这种HMG-CoA还原酶抑制剂包括来源于微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质以及全合成化合物，例如可以是特开昭57-2240号公报(USP4346227)记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-〔(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-〔(S)-2-甲基丁酰氧基〕-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基〕庚酸(以下简称为帕伐他汀)、特开昭57-163374号公报(USP4231938)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀)、特开昭56-122375号公报(USP4444784)记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀)、特表昭60-500015号公报(USP4739073)记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-〔3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀)、特开平1-216974号公报(USP5006530)记载的(3R，5S，6E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2，6-二-(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为立伐他汀)、特开平3-58967号公报(USP5273995)记载的(3R，5S)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基〕-3，5-二羟基庚酸(以下简称为阿托伐他汀)、特开平1-279866号公报(USP 5854259和USP5856336)记载的(E)-3，5-二羟基-7-〔4’-(4”-氟苯基)-2’-环丙基-喹啉-3’-基〕-6-庚烯酸(以下简称为匹伐他汀)、或者特开平5-178841号公报(USP5260440)记载的(+)-(3R，5S)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基〕-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(以下简称为罗苏伐他汀)等他汀化合物。另外，本发明药物组合物的成分HMG-CoA还原酶抑制剂也包括记载了上述HMG-CoA还原酶抑制剂的公报中公开的其它HMG-CoA还原酶抑制剂。

以下是HMG-CoA还原酶抑制剂的代表性物质的平面结构式。

帕伐他汀                                                  洛伐他汀

辛伐他汀                                                  氟伐他汀

立伐他汀                                                 阿托伐他汀

                                                         匹伐他汀

罗苏伐他汀

本发明药物组合物成分之一的吡哆辛类是吡哆辛、吡哆醛、吡哆胺或它们的盐，优选盐酸吡哆辛、磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺，更优选盐酸吡哆辛。

在本发明中，所含的上述各种成分可以制成可药用盐而含有，作为这种盐，

成分具有碱性官能团的场合，包括例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等卤化氢酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级有机磺酸盐；苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；鸟氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐；以及富马酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸、草酸或马来酸等羧酸盐；

成分具有酸性官能团的场合，包括例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苯甲胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苯甲基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等胺盐，例如，当为帕伐他汀时，优选帕伐他汀钠，例如当为阿托伐他汀时，优选阿托伐他汀钙水合物。

所含的各种成分形成水合物或溶剂化物时，含有这些水合物或溶剂化物的药物组合物也包含在本发明之中。

在本发明中，“改善血液中脂质”是指使血液中脂质降低至临床上有意义的程度，即是指降低血液中甘油三酯、降低血液中LDL或降低血液中总胆固醇。

在本发明中，“改善高血液高半胱氨酸水平”是指抑制高血液高半胱氨酸水平的上升以及减少高血液高半胱氨酸水平。另外，作为引起高血液高半胱氨酸水平上升的原因，包括例如年老、吸烟、与高半胱氨酸代谢有关的营养障碍、药物性、肾功能下降、慢性肾衰竭、糖尿病、胰岛素抵抗性、恶性肿瘤、甲状腺功能下降、恶性贫血等。

在本发明中，“高血液高半胱氨酸水平引起的疾病”，只要是血液中高半胱氨酸量升高引起发病的疾病即可，没有特别限定，例如动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病等循环系统疾病，脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆等脑血管障碍，阿耳茨海默病、帕金森病等神经系统疾病等。

另外，在上述疾病初期没有明显的自觉症状，自我判断是不容易的，作为与本发明的“高血液高半胱氨酸水平引起的疾病”有关的自觉症状，例如头痛、偏头痛、眩晕、麻木、麻木感、四肢冰冷感、肩膀酸痛等。因此，通过对这些自觉症状使用本发明的药物组合物，可以在初期阶段治疗上述疾病。

具体实施方式

本发明药物组合物所含的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如帕伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或罗苏伐他汀，可以按照特开昭57-2240号公报(USP4346227)、特开昭57-163374号公报(USP4231938)、特开昭56-122375号公报(USP4444784)、特表昭60-500015号公报(USP4739073)、特开平1-216974号公报(USP5006530)、特开平3-58967号公报(USP5273995)、特开平1-279866号公报(USP5854259和USP5856336)或特开平5-178841号公报(USP5260440)记载的方法容易地制备。

另外，本发明药物组合物中所含的吡哆辛类可以使用市售的物质或使用通过公知方法制备的物质，例如，盐酸吡哆辛收藏在第14版修订日本药典中，能够容易地得到。

本发明的“含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的药物组合物”含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类作为必须成分，根据情况，可以含有用于制剂的添加物，而且，也可以在对HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的联用作用没有不良影响的范围内含有其它成分。优选只含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类作为有效成分，还含有用于制剂的添加物的药物组合物。

作为本发明药物组合物的具体剂型，包括例如片剂、颗粒剂(包含散剂)、胶囊、液体制剂(包含糖浆)等，可以适当使用适于各种剂型的添加剂或基材，根据日本药典等记载的常规方法进行制备。

在上述各种剂型中，根据该剂型，也可以使用通常使用的各种添加剂。

例如，片剂的场合，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁或氧化镁等作为稳定剂，使用羟丙基纤维素等作为包衣剂，使用硬脂酸镁等作为润滑剂，

颗粒剂或胶囊剂的场合，可以使用乳糖或精制蔗糖等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁或氧化镁等作为稳定剂，使用玉米淀粉等作为吸附剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂。

在上述各剂型中，根据需要，也可以添加聚乙烯聚吡咯烷酮等崩解剂；聚山梨醇酯等表面活性剂；硅酸钙等吸附剂；三氧化二铁、焦糖等着色剂；苯甲酸钠等稳定剂；pH调节剂；香料等。

在本发明中，“联用”是同时或隔开时间分别在人体中给与二种或二种以上有效成分的方法。

在给与本发明的药物组合物时，可以同时或隔开时间分别给与各成分。

上述“同时”给与，除完全同时给与以外，也包括药理学上允许程度地在前后的时间给与。该给药状态只要是能够在几乎相同的时间给与的给药形态即可，没有特别限定，但优选为单一的组合物。

另外，上述“隔开时间分别”给与指，只要是能够在不同的时间分别给与的给药形态即可，没有特别限定，例如给与1种成分，然后在规定的时间后给与另一种成分的方法。

另外，给与的组合物的成分合计为3种或3种以上的场合，“同时或隔开时间分别”给与包括将它们全部同时给与的方法、分别隔开时间分别给与的方法、将2种或2种以上同时给与，然后隔开时间给与剩余药物的方法、或者隔开时间给与2种或2种以上，然后同时给与剩余药物的方法等。

本发明的药物组合物具有显著的改善血液中脂质的作用和降低血液中高半胱氨酸量的作用，因此，可以用作用于改善血液中脂质或血液中高半胱氨酸的药物，例如，可以用作预防或治疗高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆、阿耳茨海默病或帕金森病的药物。

在本发明中，HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量因HMG-CoA还原酶抑制剂的种类、剂型等而不同，但通常为每天1mg至200mg，优选每天5mg至160mg。

在本发明中，吡哆辛类的给药量因吡哆辛类的种类、剂型等而不同，但通常为每天0.1mg至1200mg，优选每天1mg至800mg。

对于本发明药物组合物为固体制剂时所含成分的重量％，例如，阿托伐他汀和帕伐他汀的场合通常为0.01至5％，优选0.05至3％，另外，辛伐他汀的场合通常为0.005至3％，优选0.03至2％，另外，吡哆辛类的重量％通常为0.01至30％，优选0.1至20％。

对于本发明药物组合物为液体制剂时所含成分的量，例如，阿托伐他汀和帕伐他汀的含量通常为0.01至10mg/mL，优选0.05至5mg/mL，另外，辛伐他汀的含量通常为0.005至5mg/mL，优选0.03至3mg/mL，另外，吡哆辛类的含量通常为0.1至20mg/mL，优选1至10mg/mL。

下面，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于这些实施例。

[实施例]

[实施例1]片剂

(1)成分

  6片(mg) 6片(mg)6片  (mg)帕伐他汀钠    20    -    -辛伐他汀    -    10    -阿托伐他汀钙    -    -    20盐酸吡哆辛    100    100    -磷酸吡哆醛    -    -    60氧化镁    400    400    400偏硅酸铝酸镁    140    140    140结晶纤维素    120    120    120玉米淀粉    140    140    140羟丙基纤维素    60    60    60交联羧甲纤维素钠(Croscarmellose sodium)    15    15    15硬脂酸镁    25    25    25甘油三醋酸酯    6    6    6乳糖    适量    适量    适量合计    1,200    1,200    1,200

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“片剂”项的内容制备片剂。

[实施例2]颗粒剂

(1)成分

3包(mg)3包(mg)3包(mg)帕伐他汀钠    20    -    -辛伐他汀    -    10    -阿托伐他汀钙    -    -    20盐酸吡哆辛    100    100    -磷酸吡哆醛    -    -    60氧化镁    400    400    400偏硅酸铝酸镁    140    140    140精制蔗糖    1400    1400    1400甜菊(stevia)提取产物    15    15    15玉米淀粉    1200    1000    1100吐温80    80    80    80硬脂酸镁    25    25    25乳糖    适量    适量    适量合计    4,300    4,300    4,300

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”项的内容制备颗粒剂。

[实施例3]胶囊剂

(1)成分

6个胶囊(mg)6个胶囊(mg)6个胶囊    (mg)帕伐他汀钠    20    -    -辛伐他汀    -    10    -阿托伐他汀钙    -    -    20盐酸吡哆辛    100    100    -磷酸吡哆醛    -    -    60氧化镁    400    400    400玉米淀粉    600    400    500吐温80    50    50    50硬脂酸镁    25    25    25乳糖    适量    适量    适量胶囊    480    480    480合计    2,300    2,300    2,300

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”项的内容制备颗粒剂后，填充在胶囊中，制备硬胶囊剂。

[实施例4]糖浆剂

(1)成分

  60mL中   (mg)  60mL中   (mg)  60mL中   (mg)帕伐他汀钠    20    -    -辛伐他汀    -    10    -阿托伐他汀钙    -    -    20盐酸吡哆辛    100    100    -磷酸吡哆醛    -    -    60苯甲酸钠    240    240    240枸橼酸    60    60    60蔗糖    1,500    1,500    1,500浓甘油    1,800    1,800    1,800聚乙烯醇    120    120    120乙醇(95％)    500    9,000    4,500盐酸    适量    适量    适量氢氧化钠    适量    适量    适量精制水    适量    适量    适量

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“糖浆剂”项的内容制备糖浆剂后，装入褐色玻璃瓶中，制备糖浆剂。

[实施例5]片剂

(1)成分

    6片(mg)阿托伐他汀钙    20盐酸吡哆辛    100氧化镁    400偏硅酸铝酸镁    140结晶纤维素    120玉米淀粉    140羟丙基纤维素    60交联羧甲纤维素钠    15硬脂酸镁    25甘油三醋酸酯    6乳糖    适量合计    1,200

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“片剂”项的内容制备片剂。

[实施例6]颗粒剂

(1)成分

    3包(mg)阿托伐他汀钙    20盐酸吡哆辛    100氧化镁    400偏硅酸铝酸镁    140精制蔗糖    1400甜菊提取产物    15玉米淀粉    1200吐温80    80硬脂酸镁    25乳糖    适量合计    4,300

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”项的内容制备颗粒剂。

[实施例7]胶囊剂

(1)成分

    6个胶囊(mg)阿托伐他汀钙    20盐酸吡哆辛    100氧化镁    400玉米淀粉    600吐温80    50硬脂酸镁    25乳糖    适量胶囊    480合计    2,300

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”项的内容制备颗粒剂后，填充在胶囊中，制备硬胶囊剂。

[实施例8]糖浆剂

(1)成分

    60mL(mg)阿托伐他汀钙    20盐酸吡哆辛    100苯甲酸钠    240枸橼酸    60蔗糖    1,500浓甘油    1,800聚乙烯醇    120乙醇(95％)    500盐酸    适量氢氧化钠    适量精制水    适量

(2)制备方法

取上述成分并称重，按照日本药典制剂总则“糖浆剂”项的内容制备糖浆剂后，装入褐色玻璃瓶中，制备糖浆剂。

[试验例]

[试验例1]血液中脂质量的评价试验

(1)被测物质

帕伐他汀钠使用三共株式会社制造的，辛伐他汀和阿托伐他汀钙使用Chemtech Labo.，Inc.制造的，盐酸吡哆辛使用Nippon RocheK.K.制造的。

(2)动物

作为试验动物，从Covance Research Products Inc.购入5个月龄的雄性Beagle犬，在约1个月的检疫和驯化饲养后使用。

(3)给药剂型、制剂的制备方法和制剂的保存方法

将以每个试验动物的体重为基础计算出的必要量的被测物质填充在TORPAC公司的明胶胶囊(1/2盎司)中。填充后，将胶囊放入给每只动物划分的盒子中，并冷藏保存至给药时。

(4)给药途径和给药期间

填充被测物质的胶囊在9:00～12:30之间，每天1次强制口服给与试验动物。另外，试验动物在给药前禁食2至3小时。

给药期间为11天。

(5)被测试样的制备

在给与胶囊前-14和-7天(给药开始前第2周和第1周)、给药后4天、8天、12天，由头静脉取血约10mL。另外，取血前约18小时，使试验动物禁食。

将得到的血液取至试管中，在室温下放置30分钟至1小时后，离心分离(约1600×g，10分钟)，使用得到的血清。

(6)试验方法

对于检查结果，总胆固醇使用酶测定法，HDL使用匀浆法，LDL使用化学修饰酶促法，甘油三酯使用全酶法。另外，测定使用临床化学自动分析装置(TBA-120FR，东芝制)。

(7)试验结果

以给药2周前和1周前各种血液中脂质量的平均值为100，换算求出盐酸吡哆辛以及帕伐他汀钠、辛伐他汀和阿托伐他汀钙各自给药量的单剂和配合剂的各种血液中脂质量。

得到的结果如表1至表6所示。另外，各值为1组5只的平均值。

表1

被测物质(mg/Kg)    血液中总胆固醇的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天辛伐他汀(1)    94.8    94.1    92.4盐酸吡哆辛(50)    98.0    93.3    90.5辛伐他汀(1)+盐酸吡哆辛(50)    88.5    83.6    80.0

表2

被测物质(mg/Kg)          血液中LDL的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天辛伐他汀(1)    83.9    90.4    81.3盐酸吡哆辛(50)    101.7    95.0    91.4辛伐他汀(1)+盐酸吡哆辛(50)    83.0    70.4    70.4

                            表3

被测物质(mg/Kg)        血液中甘油三酯的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天辛伐他汀(1)    66.4    85.3    82.0盐酸吡哆辛(50)    83.8    86.7    81.2辛伐他汀(1)+盐酸吡哆辛(50)    50.1    54.4    65.1

                            表4

被测物质(mg/Kg)        血液中LDL的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天帕伐他汀钠(2)    92.6    91.6    90.4盐酸吡哆辛(50)    101.7    95.0    91.4帕伐他汀Na(2)+盐酸吡哆辛(50)    50.1    54.4    65.1

                        表5

被测物质(mg/Kg)           血液中LDL的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天阿托伐他汀钙(2)    82.4    82.1    83.6盐酸吡哆辛(50)    101.7    95.0    91.4阿托伐他汀Ca(2)+盐酸吡哆辛(50)    76.1    73.8    66.2

                            表6

被测物质(mg/Kg)    血液中甘油三酯的变动率％给药后4天给药后8天给药后12天阿托伐他汀钙(2)    77.2    86.3    86.4盐酸吡哆辛(50)    83.8    86.7    81.2阿托伐他汀Ca(2)+盐酸吡哆辛(50)    59.1    68.7    65.4

通过组合辛伐他汀、帕伐他汀或阿托伐他汀和盐酸吡哆辛，表现显著的血液中脂质的改善效果。

[实施例2]血液中高半胱氨酸量的评价试验

(1)被测物质

阿托伐他汀钙使用Chemtech Labo.，Inc.制造的，盐酸吡哆辛使用Nippon Roche K.K.制造的。

(2)动物

作为试验动物，从Covance Research Products Inc.购入5个月龄的雄性Beagle犬，在约1个月的检疫和驯化饲养后使用。

(3)给药剂型、制剂的制备方法和制剂的保存方法

将以每个试验动物的体重为基础计算出的必要量的被测物质填充在TORPAC公司的明胶胶囊(1/2盎司)中。填充后，将胶囊放入给每只动物划分的盒子中，并冷藏保存至给药时。

(4)给药途径和给药期间

填充被测物质的胶囊在9:00～12:30之间，每天1次强制口服给与试验动物。另外，试验动物在给药前禁食2至3小时。

给药期间为11天。

(5)被测试样的制备

在给与胶囊前-14和-7天(给药开始前第2周和第1周)、给药后4天、8天、12天，由头静脉取血约10mL。另外，取血前约18小时，使试验动物禁食。

将得到的血液取至试管中，在室温下放置30分钟至1小时后，离心分离(约1600×g，10分钟)，使用得到的血清。

(6)试验方法

血液中高半胱氨酸量使用目前临床检查中常用的HPLC法求出。

(7)试验结果

以给药2周前和1周前血液中高半胱氨酸量的平均值为100，换算求出盐酸吡哆辛和阿托伐他汀钙各自给药量的单剂和配合剂的血液中高半胱氨酸量。

得到的结果如表7所示。另外，各值为1组5只的平均值。

                                表7

被测物质(mg/Kg)血液中高半胱氨酸量的变动率(％)  给药后4天  给药后8天给药后12天阿托伐他汀钙(2)+盐酸吡哆辛(5)    97.4    101.2    93.0阿托伐他汀钙(2)+盐酸吡哆辛(50)    90.8    89.0    85.7比较例阿托伐他汀钙(2)    107.6    106.3    106.9盐酸吡哆辛(5)    100.0    116.0    109.8盐酸吡哆辛(50)    101.4    111.5    103.0

通过组合阿托伐他汀钙和盐酸吡哆辛，表现显著的降低血液中高半胱氨酸量的效果。

工业实用性

本发明含有HMG-CoA还原酶抑制剂与吡哆辛类的药物组合物具有优良的血液中脂质改善作用和血液中高半胱氨酸降低作用，因此，对于高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心肌梗塞、血栓、外周血管障碍、Burger病、Raynaud病等循环器官疾病，脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆等脑血管障碍，阿耳茨海默病、帕金森病等神经系统疾病等的预防或治疗等是有用的。另外，对由于年老、吸烟、与高半胱氨酸代谢有关的营养障碍、药剂性、肾功能下降、慢性肾衰竭、糖尿病、胰岛素抵抗性、恶性肿瘤、甲状腺功能下降、恶性贫血等表现的血液中高半胱氨酸量的上升的预防或治疗是有用的。