制备5－( 4－氟苯基 )－1－ 2－( ( 2 R , 4 R )－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基－2－异丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法

摘要

本发明描述了一种制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2R，4R)－4－羟基－6－氧代－四氢吡喃－2－基)－乙基]－2－异丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－羧酸苯基酰胺(I)的方法，它是合成阿托伐他汀钙的关键中间体。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享受于2002年8月6日提交的美国临时申请号60/401,707的优先权。

发明领域

本发明描述了一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(I)的方法，它是合成阿托伐他汀钙的关键中间体。

发明背景

5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯基酰胺(I)是合成阿托伐他汀钙(Lipitor^)的关键中间体，阿托伐他汀化学名称又为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物。阿托伐他汀钙抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)，因而可用作降高血脂剂和/或降高胆固醇剂。

很多专利已经出版公开了阿托伐他汀以及制备阿托伐他汀的方法和关键中间体。它们包括：美国专利号4,681,893、5,273,995、5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470,981、5,489,690、5,489,691、5,510,488、5,998,633、6,087,511、5,969,156、6,121,461、5,273,995、6,476,235、5,969,156、以及6,121,461。

制备关键中间体(I)的现有方法存在一些缺点。例如，一种方法依赖于使用昂贵的手性原料((R)-4-氰基-3-羟基-丁酸乙酯)、以及低温立体选择性硼烷还原反应。

流程图1概述了美国专利号6,476,235中所公开的替代方法。将β，δ二酮酯2在手性钌催化剂存在下、于酸性条件下进行温和(inmoderate)氢化反应得到二醇3，收率良好，C-3和C-5手性中心的顺式：反式立体选择性为1∶1。然后必须进行一系列的其它转化以使二醇3的C-3中心的立体化学复位(reset)得到关键中间体(I)。这些步骤包括：(a)使3分子内环化得到内酯4；(b)消除内酯4中的水得到α，β不饱和内酯5；(c)进行烯丙基醇或苄基醇与α，β不饱和内酯5的迈克尔加成得到饱和内酯6；然后经过氢解反应除去内酯6中的烯丙基或苄基基团得到关键中间体(I)。

                         流程1

作为初步的物质，酮的不对称氢化反应在有机合成中是已知的转化反应。然而，在1，3，5-三羰基系统的情形中，其反应的复杂程度却有所增加，经常导致收率和立体选择性欠佳。实际上，Saburi(Tetrahedron，1997，1993；49)和Carpentier(Eur.J.Org.Chez.1999；3421)的研究已经独立地证明了二酮酯不对称氢化反应低至中等程度的非对映和/或对映选择性。

此外，现有文献中的方法要求高压氢化和延长的反应时间，这使得这些步骤因为不切合实际情况而不能应用到大规模生产过程中，而在大规模生产过程中安全性、效率和成本是重要的考虑因素。

因此，仍然需要一种制备关键中间体(I)的方法，这种方法有效、成本低，并且所进行的转化步骤最少，还能够获得良好的收率以及高水平的立体选择性。

发明概述

本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，它满足本发明上述以及其它的一些要求，这种方法包括：

(a)在溶剂中使式(II)化合物与过渡金属催化剂、氢源以及碱接触，得到式(III)化合物：

其中

R¹被定义为-XR，其中X是O、S或Se、或者

R¹是

其中R²和R³各自独立地是烷基、环烷基、芳烷基或芳基，或者R²和R³一起形成-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH(R⁴)-CH₂)₃-、-(CH(R⁴)-CH₂)₄-、-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-、-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-、-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-、-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-、-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-，其中R⁴是具有1-4个碳原子的烷基，A是O、S或NH或者NR，其中R被定义为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；

(b)使用碱将其中R¹同上所述的式(III)化合物转化成式(IV)化合物；

并且

(c)在溶剂中使式(IV)化合物与酸接触得到式(I)化合物。

本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其包括：

(a)在溶剂中使式(V)化合物与过渡金属催化剂、氢源以及碱接触，得到式(VI)化合物：

其中

R″被定义为Me、Et或叔丁基；

(b)使用碱将其中R″同上定义的式(VI)化合物转化成式(IV)化合物；

并且

(c)在溶剂中使式(IV)化合物与酸接触得到式(I)化合物。

如本文所公开的那样，令人吃惊并出人意料地发现，本发明的二醇酯，(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸酯可以直接由相应的1，3，5-三羰基前体、以高立体选择性的方式、经过既温和又有效的钌催化不对称转移氢化反应、利用具有手性的非外消旋配体的过渡金属催化剂得到。该反应在环境温度和大气压力下进行，收率良好。因此本发明的方法在大规模生产方面比现有方法更安全和有效，因为它避免了使用专门的高压装置和氢气。由于所发生的转移氢化反应具有高水平的顺式立体选择性，因此为了校整C-3中心的立体化学，无需要像现有方法那样进行附加的转化，从而使得由式(II)化合物转化为关键中间体(I)所需的步骤数目总和减至最少。此外，本发明的方法避免了使用在现有方法中为了制备关键中间体(I)所必需的昂贵的手性原料((R)-4-氰基-3-羟基-丁酸乙酯)、以及低温立体选择性硼烷还原反应。

本发明的详细描述

定义

术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烃基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。

术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和环烃，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

“烷氧基”和“硫代烷氧基”指具有1-6个碳原子、“烷基”同上所述的O-烷基或S-烷基。

术语“芳基”是指下述的芳香性基团：苯基、苯基烷基、被1-4个取代基取代的苯基，这些取代基选自上述烷基、上述烷氧基、上述硫代烷氧基、卤素、三氟甲基、其中烷基同上所述的二烷基氨基、硝基、氰基、其中烷基同上所述的、其中烷基同上所述且n₂是1-5的整数的-(CH₂)n₂-N(烷基)₂，以及其中烷基和n₂同上所述的。

术语“杂芳基”是指5-和6-元芳香性杂环，它们可以与含有1-3个选自N、O、和S的杂原子的苯环稠合，例如杂芳香基团为2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、或者2-或5-噻二唑基等，它们可以任选被选自下面的取代基取代：上述定义的烷基、上述定义的烷氧基、上述定义的硫代烷氧基、卤素、三氟甲基、其中烷基同上所述的二烷基氨基、硝基、氰基、其中烷基同上所述的、其中烷基同上所述且n₂是1-5的整数的-(CH₂)n₂-N(烷基)₂，以及其中烷基和n₂同上所述的

术语“芳烷基”是指与烷基相连的芳香性基团，其中芳基和烷基同上定义，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(4-氯苯基)甲基等。

发明方法描述

本文所公开的本发明方法如流程图2所示并由步骤(a)开始，通过使式(II)化合物转移氢化形成式(III)化合物。在步骤(b)中，将式(III)化合物中的基团(通常是酯或酰胺)水解形成酸(IV)。最后，在步骤(c)中，内酯化酸(IV)得到关键中间体(I)。

                         流程2

预先需要说明的是，式(II)化合物中的羰基在流程图2中是以酮式示出的。然而，式(II)化合物也可以经过“酮式-烯醇式”互变异构因而可能存在几种如下所示的互变异构形式(II、II-a、II-b、II-c以及11-d)，所有的这些形式均包括在本发明范围之内。

步骤(a)

本发明方法由使式(II)化合物转移氢化得到式(III)化合物开始。在一个实施方案中，式(II)中的R¹被定义为-XR，其中X是O、S或Se、

或者

R¹是

其中R²和R³各自独立地是烷基、环烷基、芳烷基或芳基，或者R²和R³一起形成-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH(R⁴)-CH₂)₃-、-(CH(R⁴)-CH₂)₄-、-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-、-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-、-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-、-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-、-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-，其中R⁴是具有1-4个碳原子的烷基，A是O、S或NH或者NR，其中R被定义为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。

在本发明另一个实施方案中，式(II)化合物中的R¹是OMe、OEt或OtBu。

在流程图2的步骤(a)中，将式(II)化合物与催化剂例如具有手性非外消旋配体的过渡金属催化剂在氢源和碱存在下接触。步骤(a)中的“接触”包括将式II化合物、甲酸、碱以及过渡金属催化剂在溶剂中混合形成均匀或多相混合物。

步骤(a)中的溶剂通常是无水或含水的极性非质子、极性质子或非极性溶剂、(甲)酮、或者己烷。因此，步骤(a)中的溶剂是乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等，或者它们在有或没有水作为共溶剂存在下的混合物或组合。

式(II)化合物在步骤(a)的溶剂中的浓度通常为大约0.2摩尔至大约0.6摩尔。典型地是，该浓度为大约0.3摩尔至大约0.5摩尔，优选为大约0.35摩尔至大约0.45摩尔。

步骤(a)中的过渡金属催化剂典型地为手性、非外消旋过渡金属催化剂。“过渡金属催化剂”是指由元素周期表排1B-8B中提供的过渡金属元素之一衍生而来的催化剂。预期可用于本发明方法中的手性、非外消旋过渡金属催化剂包括由元素钌、铑、铱等衍生而来的催化剂。

该手性、非外消旋过渡金属催化剂通过将催化剂前体与手性、非外消旋配体在例如甲醇、乙醇、异丙醇等的溶剂中任选在例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等的共溶剂以及例如三乙胺的碱存在下，按照本领域技术人员所知的方法制备得到。

预期可用于本发明方法中的催化剂前体包括[二氯-(1，5-环辛-二烯)]钌(II)低聚体、[RuCl₂苯]₂、[RuCl₂对甲基·异丙基苯]₂、[RuCl₂1，3，5-三甲基苯]₂、[二溴-(1，5-环辛二烯)]钌(II)二聚体、[双-(2-甲代-1-烯丙基)环辛-1，5-二烯]钌(II)络合物、五甲基环戊二烯基铱(III)氯化物二聚体以及五甲基环戊二烯铑(III)氯化物二聚体。

预期可用于本发明方法中的手性、非外消旋配体包括手性、非外消旋二膦配体以及手性二胺配体。这类配体公开在例如Noyori，Ryoji；Hashiguchi，以及Shohei的Acc.Chem.Res.(1997)，30(2)，97-102；或者Palmer，Matthew J.和Wills，Martin于Tetrahedron：Asymmetry(1999)，10(11)，2045-2061中。例如，手性二胺配体、手性氨基醇配体可用于制备该手性、非外消旋过渡金属催化剂。手性二胺配体包括化合物7和8。手性醇胺配体包括降麻黄碱等。

                  R³＝烷基，杂芳基或芳基

然而，任意一种铑、铱或钌(II)前体/二膦或/二胺配体组合也可用于步骤(a)的转移氢化反应中。

一旦制备得到以后，将该手性、非外消旋过渡金属催化剂加入至含有式(II)化合物、氢源、碱以及溶剂的混合物中。预期可用于本发明方法中的氢源选自异丙醇、甲酸或者甲酸铵。如果选择异丙醇作为氢源的话，典型的是其大量过量同时使用NaOH作为碱。如果选择甲酸作为氢源的话，那么选择胺作为碱。如果选择甲酸铵作为氢转移剂的话，可以使用过量的氨水、或者可使用正好2当量的本文所述的碱。典型地，在本发明方法的步骤(a)中所使用的氢源是甲酸。

如上文所述，如果选择甲酸作为氢源的话，典型的是使用胺作为碱用于步骤(a)的转移氢化反应。所述胺典型地选自三乙胺、三甲胺、乙基二甲基胺、三正丙基胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨甲基吡啶、二异丙基胺、哌啶、吡咯烷、三正丁基胺、4-甲基吗啉等。然而，典型地，所述胺碱是三乙胺。

在本发明方法的步骤(a)中，式(II)化合物、氢源、碱、以及过渡金属催化剂的摩尔当量通常分别为大约1当量的式(II)化合物；大约2.0至大约2.5当量的氢源；大约4至大约5当量的胺碱；以及大约0.05至大约2摩尔百分比的过渡金属催化剂。

典型地，在本发明方法的步骤(a)中，式(II)化合物、氢源、碱、以及过渡金属催化剂的摩尔当量分别为大约1当量的式(II)化合物；大约2.1当量的氢源；大约4.1当量的胺碱；以及大约1摩尔百分比的过渡金属催化剂。

将含有式(II)化合物、手性非外消旋过渡金属催化剂、氢源、碱、以及溶剂的步骤(a)混合物在大约0至大约50℃的温度下进行振摇，例如通过使用机械搅拌器、磁力搅拌器或者本领域技术人员可能用到的其它振摇方式进行振摇。典型地，该温度为大约10至大约40℃。优选该温度为大约20至大约30℃。

步骤(a)中的压力通常为大气压、或者为大约0.9至大约1.1个大气压、典型地，该压力为大约0.95至大约1.05个大气压。优选地，该气压为大约0.99至大约1.02个大气压。

步骤(a)混合物典型地是在上述温度和压力下进行搅拌或者按照其它方式进行振摇直到通过薄层色谱法或者本领域技术人员可能用到的其它任意一种适宜的监测方法显示反应进行完全。反应时间通常为大约6至大约24小时。典型地，步骤(a)的反应时间为大约12至大约18小时。

当步骤(a)反应完成之后，通过在大气压或减压下蒸馏除去溶剂，留下残余物式(III)化合物，在随后的反应中其直接使用不再纯化，或者也可以通过柱色谱法或本领域已知的其它适宜方法进行纯化。

步骤(b)

本发明方法中的步骤(b)公开在美国专利号6,476,235中。在步骤(b)中，在碱性条件下将式(III)化合物的酯基或酰胺基团在溶剂中转化成化合物(IV)中的酸基。例如，将该酯溶解于甲醇、四氢呋喃水溶液等中，然后用KOH处理。或者也可以将该酯溶解于THF水溶液或者非水可混溶的溶剂例如二氯甲烷和相转移催化剂中。这些方法和条件为本领域技术人员已知并且可以方便地利用。

步骤(c)

本发明方法中的步骤(c)公开在美国专利号6,476,235中，由它制备得到1，即阿托伐他汀的常规中间体。在本发明方法的步骤(c)中，化合物(IV)的内酯化是在酸性水溶液存在下进行的，得到关键中间体(I)。因此，例如将该酸在催化用量的HCl存在下搅拌于甲苯中。

实施例

下面的实施例是用于举例说明本发明的各种实施方案，而不是限制本发明的范围。

实施例1

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯(VI-A)的制备

向氩气惰性反应器中装入7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁酯(V-A，100.0mmol，按照美国专利号6,476,235中的方法制备)和甲苯(245ml)。向该反应混合物中加入三乙胺(55ml)，接着慢慢加入甲酸(7.5ml)。通过三次真空/氩气吹扫除去容器及其内含物中的气体。在稳定的氩气流下，加入[N-[(1R，2R)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺(amidato)-κN]氯代[(1，2，3，4，5，6-η)]-1，3，5-三甲基苯]-钌络合物(1.25g)，通过一次真空/氩气吹扫除去容器及其内含物中的气体。反应混合物搅拌24小时，然后浓缩得到泡沫状固体。该粗产物(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯在随后的步骤中可以直接使用不再纯化，或者也可以任选通过硅胶快速柱色谱法、用乙酸乙酯-庚烷混合物洗脱而分离。HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1ml/min；30℃；254nm：CH₃CN/H₂O w/.l％甲酸，60∶40(0-5分钟)至100∶0(15-22分钟)至60∶40(25分钟)显示顺式：反式比例为6∶1。t_r(顺式)＝13.9分钟，t_r(反式)＝13.5分钟。

实施例2

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸(IV)

使用过量的KOH/MeOH/水将粗产物(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯(VI-A)转化为酸，然后在甲苯中使用催化用量的HCl进行内酯化反应。手性HPLC分析(手性Cel OF；1ml/min；60℃；254nm；20％IPA：己烷)t_R(3R，5R)＝26.97分钟/t_R(3S，5S)＝33.8分钟。t_R(3R，5S)＝38.1分钟/t_R(3S，5R)＝61.0分钟)显示顺式异构体的对映异构过量85％，(R，R)构型占优势。

所有的出版物、专利、以及专利文献均被引入本文作为参考，就好像它们被单独引作参考一样。参照各种具体和优选的实施方案和方法对本发明已经进行了描述。然而，应该理解可以对其进行各种变型和修饰，只要其不脱离本发明的精神和范围。