一种固相合成载体3－甲氧基－4－烷氧基苄型树脂的制备方法

摘要

本发明涉及一种固相合成载体3－甲氧基－4－烷氧基苄型树脂的制备方法，属功能高分子材料技术领域。本发明采用香兰醛和氯(溴)甲基化交联聚苯乙烯树脂为原料，在以二甲基甲酰胺(DMF)为反应介质、以K

说明书

技术领域：

本发明涉及一种固相合成载体3-甲氧基-4-烷氧基苄型树脂的制备方法，属功能高分子材料制备技术领域。

背景技术：

基于固相合成多肽方法发展起来的固相组合化学技术近年来取得了瞩目进展，已经成为多肽、蛋白质、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物以及药物、生理活性小分子化合物合成的常用方法^[1，2]。

在固相合成中，正确选择合适的固相载体是合成策略的关键所在，它决定了是否具有适合的反应条件，以及是否可以采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相载体上卸脱下来，直接关系到合成策略的成功与否。带有各种连接功能基的二乙烯基苯低度交联聚苯乙烯树脂化学性质稳定，溶胀性适度，热稳定性和机械硬性都很好，是目前国内外应用最广泛、最成功的固相载体，如Merrifield树脂、PAM树脂、Wang树脂、Rink树脂、二苯甲基树脂、三苯甲基树脂和Sieber树脂等。在这类树脂进行的固相合成需用强酸性条件(如三氟乙酸、三氟甲磺酸等)对其进行处理，使目标产物与树脂分离。然而，强酸性条件腐蚀性、毒性都很大，这无论对操作者还是反应设备的安全都是极大的危害。更为重要的是，强酸性切割条件容易对目标化合物造成污染甚至破坏，直接关系到合成策略的成败^[3]。

在传统液相合成领域，对位3，4-二甲氧基苄基保护基(DMPM)是一种应用广泛的保护基，与同一类保护基p-甲氧基苄基(MPM)比较，DMPM可以用更低浓度的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)特殊氧化或更短的反应时间在中性反应条件下来选择性地简便消除，具有反应条件温和、选择性高的优点^[4]。把MPM型保护基作为固相载体的连接功能基以制备固相合成载体的例子已经有文献报道，如Wang树脂^[5]和BOBA树脂^[6]。而把反应条件更温和、选择性更高的DMPM型保护基作为固相载体的连接功能基以更方便用DDQ简便消除的例子却未见国内外文献的报道。

就交联聚苯乙烯树脂类固相载体的制作方法而言，主要有采用苯乙烯、二乙烯基苯和带有连接功能基的苯乙烯为聚合物单体的共聚法和直接对交联聚苯乙烯进行接枝改性的方法。接枝改性法具有合成路线短、制备过程简单、载体连接功能基灵活多变等优点，且交联聚苯乙烯是一种廉价且方便购买的工业产品。

参考文献

[1]Nielsen J.Combinatorial synthesis of natural products[J].Curr.Opin.Chem.Biol.2002，6：297-305

[2]Weber L.High-diversity combinatorial libraries[J].Curr.Opin.Chem.Biol.2000，4：295-302

[3]Guillier F.，Orain D.，Bradley M.Linkers and cleavage strategies in solid-organic synthesis and combinatorial chemistry[J].Chem.Rev.2000，1000：2091-2157

[4]Horita K.，Yoshioka T.，Tanaka T.，et al.On the selectivity of Deprotectionof benzyl，MPM(4-methoxybenzyl)and DMPM(3，4-dimethoxybenzyl)protectinggroups for hydroxy Functions[J].Tetrahedron 1986，42：3021-3028

[5]Deegan T.L.，Gooding O.W.，Baudart S.，et al.Non-acidic cleavage of Wang-derived ethers from solid-support：Utilization of a mixed-bed scavenger forDDQ[J].Tetrahedron Lett.1997，38：4973-4976

[6]Kobayashi S.，Aoki Y.p-Benzyloxybenzylamine(BOBA)resin.A new polymer-supported amine used in solid-phase organic synthesis[J].Tetrahedron Lett.1998，39：7345-7348

发明内容：

本发明的目的在于克服现有的固相合成载体需用强酸性条件切割，腐蚀性大、毒性大、对操作者和反应设备不安全、容易对产物造成污染和破坏的缺点，采用接枝改性法制备可经DDQ特殊氧化选择性简便消除的固相合成载体3-甲氧基-4-烷氧基苄型树脂。

本发明的技术方案为：以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香兰醛)和氯(溴)甲基化的交联度为1％、粒度为200～400mesh的1％二乙烯基苯交联聚苯乙烯树脂为原料，在以二甲基甲酰胺(DMF)为反应介质、以K₂CO₃为碱及18-冠-6醚为相转移催化剂的固-液-固三相转移催化体系中，合成了一种以醛基为反应活性基团的3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂。本发明的反应条件为：4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香兰醛)和氯(溴)甲基化的交联度为1％、粒度为200～400mesh的二乙烯基苯交联聚苯乙烯树脂含量的摩尔比为3∶1，碱碳酸钾用量为交联聚苯乙烯树脂的氯(溴)含量摩尔数的5倍，相转移催化剂用量为碱碳酸钾的5％。

3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂的具体制备过程为：在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中，加入氯甲基化的1％二乙烯基苯交联聚苯乙烯树脂，氯甲基化交联聚苯乙烯树脂，加入反应介质二甲基甲酰胺(DMF)，在200r/min搅拌下让树脂充分溶胀40～60min，然后升温至80～85℃，在600r/min搅拌下加入3倍反应当量的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香兰醛)、5倍反应当量的碱K₂CO₃及K₂CO₃摩尔数的5％的相转移催化剂18-冠-6醚，保持反应温度在80～85℃、搅拌速度为600r/min的情况下反应6～8小时。待反应混合液冷却到室温后，过滤，并依次用二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、5％的NaOH水溶液、蒸馏水、5％的HCl水溶液、蒸馏水和甲醇洗涤固体，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂。

用FTIR和有机元素分析对树脂进行表征，树脂的醛基含量用2，4-二硝基苯肼(DNP)衍生化处理后再进行有机元素分析的方法测定。

本发明与现有技术相比，具有设备投资少，工艺易控制，反应稳定，适合于工业化生产，氯甲基化交联聚苯乙烯树脂的氯转会率高于95％等优点。本方法生产的3-甲氧基-4-烷氧基苄型交联聚苯乙烯树脂以醛基为反应活性基团，可作为多类化合物组合化学合成的固相载体，用于具有药物活性、生理活性等功能化合物的研制。由于树脂的连接功能基具有DMPM型结构，可以使用DDQ把目标产物从载体上选择性切割下来，避免了同类载体需用强酸性条件切割所带来的缺点。而且，树脂的醛基可经羟氨、联氨处理或氧化、转化成以肟基、亚联氨基、羧基和羟基，树脂的丰富的下游产品。

具体实施方式：

本发明实施所用设备均为传统设备，制备方法为改进后的接枝改性法。

实施例1：

3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂的制备：磁力搅拌，电磁加热。在装有回流冷凝管、温度计的100ml三径烧瓶中，加入氯含量为1.24mmol/g、交联度为1％、粒度为200mesh的氯甲基化交联聚苯乙烯树脂5g，加入30ml反应介质DMF，在200r/min搅拌下让树脂充分溶胀40min，然后升温至80～85℃，在中速搅拌下加入香兰醛2.84g、碳酸钾4.30g和18-冠-6醚0.43g，保持反应温度在80℃、搅拌速度为600r/min的情况下反应8小时。待反应混合液冷却到室温后，过滤，并依次用二氯甲烷、DMF、5％的NaOH水溶液、蒸馏水、5％的HCl水溶液、蒸馏水和甲醇洗涤固体，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂。

3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂的表征和鉴定用溴化钾压片FTIR法和有机元素分析法。红外光谱仪为美国Thermo Nicolet TF-IR AVATAR 360，有机元素分析仪为德国GmbH Vario EL-III。

实施例2：

3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂的制备：机械搅拌，水浴加热。在装有回流冷凝管、温度计的500ml三径烧瓶中，加入溴含量为1.22mmol/g、交联度为1％、粒度为400mesh的氯甲基化交联聚苯乙烯树脂10g，加入80ml反应介质DMF，在200r/min搅拌下让树脂充分溶胀60min，然后升温至80～85℃，在600r/min搅拌下加入香兰醛5.60g、碳酸钾8.56g和18-冠-6醚0.85g，保持反应温度在85℃、搅拌速度为1000r/min的情况下反应6小时。待反应混合液冷却到室温后，过滤，并依次用二氯甲烷、DMF、5％的NaOH水溶液、蒸馏水、5％的HCl水溶液、蒸馏水和甲醇洗涤固体，真空干燥至恒重得3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂。

3-甲氧基-4-烷氧基苯甲醛交联聚苯乙烯树脂的表征和鉴定用溴化钾压片FTIR法和有机元素分析法。红外光谱仪为美国Thermo Nicolet TF-IR AVATAR 360，有机元素分析仪为德国GmbH Vario EL-III。