用于活性物质释放的可崩解的薄膜形制剂及其制备方法

摘要

一种用于为人或动物体给予物质的并且含有至少一种水溶性聚合物的可以在水介质中崩解的薄膜形制剂，其特征在于，所述制剂含有至少一种或多种在水分作用下、或存在水介质时或当温度变化时产生气体的组分。

说明书

技术领域

本发明涉及在水介质中可崩解的、并且基于水溶性聚合物而制备且能够用于为人或动物体给予物质的薄膜形制剂。本发明进一步涉及用于制备此制剂的方法，以及其作为药物给药剂型的应用。

背景技术

在水环境中崩解的并且使活性物质能够在口腔或人体的其它孔或腔中快速释放的扁平形给药剂型，尤其口服给药剂型是已知的。例如，这种给药剂型可以被制成“干胶片”的形式。由于其较薄的层厚度及可崩解性或可溶解性，这些薄膜形的扁平给药剂型尤其适于药物或其它活性物质在口腔中的快速释放。

用于为人或动物体给药的扁平形干胶片样的薄膜通常由水溶性成膜聚合物制成。当这些干胶片与水或体液(如唾液)接触时，该聚合物溶解，因此释放活性物质。水性液体到达干胶片的内部区域越快，则该干胶片崩解得就越快。因此，崩解速率随层厚度的增加而降低。

此系统的厚度又很大程度上由被给予的活性物质的量和类型而确定。厚的干胶片由于其扁平形和延迟崩解而具有令人不愉快的口腭粘性。这一方面是由于聚合物层表面地溶解，从而形成浆状的粘膜，而另一方面是由于当与口腔粘膜接触时该给药剂型由于口腭中从上侧至下侧的压力梯度而粘附于口腭。

这些薄膜形给药剂型的对口腭和其它口腔粘膜表面的粘附特性可以使相关的人或病人具有令人不愉快的感觉，即，该干胶片引起的“口感”是令人不愉快的或烦扰的，因而需要改进。

发明内容

因而本发明的目的是提供一种上述类型的薄膜形制剂，该薄膜形制剂具有可快速崩解的给药剂型的已知优点，而同时具有使活性物质加速释放的改进的崩解特性的特征。本发明的另一目的是降低对口腔粘膜的粘附或吸附趋势，从而如果该制剂被用作口腔给药剂型时具有改善的“口感”。

本发明另外的目的是提供制备具有前述改善的特性的薄膜形制剂的方法。

本发明的目的通过提供具有根据主权利要求的前序的特征，而又额外地含有一种或两种在水分的作用下或在水介质存在时或如果发生温度变化时而产生气体的组分的薄膜形制剂而令人惊奇地实现。如果该制剂被置于口腔中，例如与唾液接触，则气体从制剂中被释放。在薄膜形制剂(“干胶片”)的口腔纳入过程中气泡的形成会强烈地影响该干胶片的内部结构，并且使干胶片快速地崩解为许多片断。因此该干胶片实际上被在其内部形成的气泡爆裂。这使可接触表面突然地增加，从而导致活性物质的加速释放。

此外，气泡在干胶片的表面逃逸的情况防止干胶片粘附于粘膜。这又帮助了向干胶片的两侧进一步供给液体。相反，当系统粘附于粘膜时，如常规的干胶片所常常发生的，仅一侧被用于提高的液体吸收。

而且当本发明的干胶片被用于口服施用时，由于干胶片不能粘附于口腔粘膜或舌，而是通过气泡的破裂而被持续地与粘膜隔离，因而在干胶片的表面的气泡的逃逸又引起了改善的“口感”。

此外，本发明的目的通过权利要求13～16中描述的制备方法而实现。所述权利要求能够制备根据主权利要求的可在水介质中崩解的薄膜形制剂。这些方法的主要优点在于在制剂的制备过程中可能加入能够被水或水分活化的气体形成组分，而在制备制剂时不发生过早的气体形成。

根据本发明的制剂为含有至少一种水溶性聚合物的扁平形薄膜。该水溶性聚合物形成该制剂的基本结构，也称为基质。基质的组分可以进一步包括完全不同类型的辅助物质，通过该辅助物质进一步影响薄膜的化学和物理性质。水溶性聚合物相对于整个制剂(干物质)的重量含量的范围优选为10～95wt％，尤其优选的范围为15～70wt％。

用于此目的的基质形成聚合物组分为水溶性的，或至少部分水溶性的；它们可以是热塑性的或非热塑性的。在该薄膜形制剂的制备中，热塑性成分可以加热模压，反之非热塑性聚合物可以作为高粘性的溶液被模压。

可以理解部分水溶性的含义为大量的聚合物在水或水介质中溶胀的特性。在这种情况下，水分子缓慢地进入聚合物材料中，从而导致溶胀并形成凝胶。并没有发生该膨胀的凝胶随后崩解为真正的溶液。尤其对于具有极高分子量的聚合物或对于交联聚合物是如此。

以下聚合物可以被用于此目的：聚乙烯醇(PVA)，聚氧化乙烯，甲基乙烯基醚和马来酸的共聚物，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、淀粉及淀粉衍生物，凝胶，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，阿拉伯树胶，支链淀粉或丙烯酸酯。两种或多种上述聚合物的混合物也可以被使用。

作为一般对于本领域熟练技术人员是已知的辅助物质，可能使用选自以下组的物质：

填料如SiO₂；

着色剂如喹啉黄或TiO₂；

崩解剂，个别将水吸入基质并从内部爆裂该基质的芯吸剂(wicking agent)，如硅胶；

乳化剂如Tween(聚乙氧基山梨糖醇酐脂肪酸酯)、Brij(聚乙氧基脂肪醇)；

甜味剂如天门冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、环磺酸钠和糖精；

软化剂如PEG(聚乙二醇)或甘油；

防腐剂如山梨酸或其盐。这些添加剂相对于整个制剂的含量可以优选达到30wt％，尤其优选为1～20wt％。

原则上在水分作用下，或在水基质存在下或当温度变化时产生气体的组分为本领域熟练技术人员已知的。优选地，根据本发明的薄膜形制剂含有一种或多种选自包括以下物质的组的气体形成组分：碳酸盐，尤其为碳酸钠、碳酸铵、碳酸镁、碳酸钾，和碳酸氢盐，尤其为碳酸氢钠，和酸，尤其为羧酸，如柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸、酒石酸，以及酸调节剂，尤其为醋酸盐、磷酸二氢钠、或磷酸氢二钠、酒石酸钠、抗坏血酸钠。

优选通过组合两种或多种组分、尤其优选通过组合碱土金属碳酸盐或碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐与羧酸而导致气体形成。适合的碳酸盐或碳酸氢盐尤其为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾。特别优选的羧酸为那些选自包括柠檬酸、马来酸、乙酸、乳酸、延胡索酸、葡糖酸和酒石酸的组的酸。特别优选碳酸氢钠与柠檬酸的组合。

气体形成组分相对于制剂干物质的含量可以达70wt％；优选其含量范围为5～60wt％。

对于上述提及的气体形成组分，在水介质作用下形成的气体为二氧化碳。然而，这并不排除当使用不同气体形成化合物或化合物的混合物时形成其它气体如氮气的可能性。如果在水或水介质存在下形成的气体为CO₂，从而导致了本发明的薄膜形给药剂型的进一步的优点，该优点在于具有提高活性物质在体内的吸收。根据本发明的优选实施例，本发明的制剂的特征在于在水或水介质存在下形成酸性环境。

除了上述提及的涉及气体形成的物质外，该薄膜形制剂可以额外地含有一种或多种酸调节剂。适于此目的的酸调节剂特别地为乙酸盐、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、酒石酸钠和抗坏血酸钠。

优选在水、水分或水介质的作用下发生气体形成的激活。此外该薄膜形制剂可以被制成为气体形成通过热条件的改变而被激活，例如如果口服该薄膜形制剂并且在此过程中薄膜形制剂由于受体热的影响(如，如果其温度高于25～35℃)而被加热。通过使用选自以下物质中的发泡剂而实现由热激活的气体形成，这些物质为碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵(hartshorn salt)(碳酸铵、碳酸氢铵和氨基甲酸铵的混合物)，以及碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾)与磷酸、焦磷酸、柠檬酸或酒石酸的混合物。

另一种可用的有利的可能是通过改变pH值，例如在薄膜形制剂的口服给药后，来激活气体形成。与唾液接触时水分的进入使气体形成组分(一方面碳酸盐和/或碳酸氢盐，另一方面酸组分)之间能够反应。CO₂释放反应是由于碳酸盐或碳酸氢盐组分的酸化(pH激活)而发生。

在本发明的上下文中，可以理解“水介质”的意思特别为水、水溶液、悬浮液、分散液、水性溶剂混合物，以及生理液体或体液(如身体的分泌物、唾液、粘液)。

由于其气体形成能力，根据本发明的薄膜形制剂由于其改进的崩解特性而突出。这些制剂优选被制成为快速崩解的薄膜，也就是，它们具有1s～5min、优选1s～1min、特别优选1s～30s范围的崩解时间。

该薄膜形制剂的厚度范围可以为5μm～3mm，优选为10μm～1mm，尤其优选20μm～500μm。

根据本发明的薄膜形制剂通常具有单层结构。然而根据优选实施例，提供了该制剂可以由至少两个彼此结合的层而制成。

在本发明的一个特定实施例中，提供了薄膜形制剂在水或水介质中是可溶胀的。这点通过使用一定含量的一种或多种可溶胀物质而实现，例如此可溶胀物质选自包括亲水聚丙烯酸酯、亲水聚甲基丙烯酸酯、阴离子或阳离子水凝胶、琼脂、羧甲基纤维素、甲基纤维素、黄蓍胶(tragacanth)、明胶和可溶胀的离子交换树脂的组。

该薄膜形制剂有益地适于用作药物物质给药的给药剂型。由此，在优选实施例中提供了此制剂含有药物活性物质或两种或多种药物活性物质组合。该活性物质可以以溶解、分散、悬浮或乳化的形式存在。

任选地，可以含有进一步可释放的物质，如调味或增甜物质。

适合的活性物质，不限于此，为那些对人或动物具有疗效的物质。这些物质来自以下组：用于治疗感染的药物；病毒抑制药；镇痛剂如芬太奴(fentanyl)、舒芬太尼(sufental)，丁丙诺啡(buprenorphine)；麻醉剂；食欲抑制药；用于治疗关节炎和哮喘的活性物质，如间羟舒喘宁(terbutaline)；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；抗组胺剂；抗腹泻药；抗偏头痛药；抗搔痒、恶心和干呕、晕车和晕船药，如东莨菪碱(scopolamine)和恩丹西酮(ondansetron)；抗肿瘤药；抗帕金森药；抗精神病药；退热药；解痉药；抗胆碱能药；抗溃疡药，如雷尼替丁(ranitidine)；拟交感神经药；钙通道阻断剂如硝苯吡啶；β-受体阻滞药；β-拮抗剂，如多巴酚丁胺(dobutamine)和羟苄羟麻黄碱(ritodrine)；抗心律失常药；抗高血压药如氨酰心安(atenolol)；ACE抑制剂如依拉普利(enalapril)；苯二氮拮抗剂如除草定(flumazenil)；冠状动脉、外周和脑血管舒张药；刺激中枢神经系统的物质；荷尔蒙；催眠药；免疫抑制药；肌松药；前列腺素；蛋白质、肽；精神兴奋药；镇静剂(sedative)；安定药(tranquilizer)。

进一步可以在以下活性物质组中发现适合的活性物质：例如，副交感神经阻断药(如东莨菪碱(scopolamine)、阿托品(atropine)、berlactyzine)、拟副交感神经药、胆碱能药物(如毒扁豆碱(physostigmine)、尼古丁(nicotine))、精神安定剂(如氯丙嗪(chloropromazine)、氟哌啶醇(haloperidol))、单胺氧化酶抑制剂(如反苯环丙胺(tranylcypromine)、司立吉林(selegiline))、拟交感神经药(如麻黄碱(ephedrine)、D-去甲伪麻黄碱(D-norpseudoephedrine)、舒喘灵(salbutamol)、苯氟拉明(fenfluramine))、交感神经阻滞药和anti-sympathotonics(如，心得安(propranolol)、噻吗心安(timolol)、氯甲苯心安(bupranolol)、氯压定(clonidine)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、萘唑啉(naphazoline))、抗焦虑药(如，安定(diazepam)、三唑苯二氮(triazolam))、局部麻醉药(如利多卡因(lidocaine))、中枢止疼药(如芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil))、抗风湿药(如，消炎痛(indomethacin)、吡氧噻嗪(piroxicam)、氯诺昔康(lornoxicam))、冠状动脉药物(如甘油三硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯)、雌激素、孕酮和雄性激素、抗组胺药(如，苯海拉明(diphenhydramine)、克立马丁(clemastin)、特非那定(terfenadine))、前列腺素衍生物、维生素(如维生素E、维生素D3)、细胞增殖抑制药和心脏活性糖苷，如毛地黄毒甙(digitoxin)和地高辛(digoxin)的组。

根据本发明的薄膜形制剂也可以被用于在口腔中释放一种或多种调味物质，如薄荷醇或柠檬香料。然而，该调味物质在制剂中也可以与一种或多种药物活性物质组合存在。

活性物质或调味剂相对于薄膜形制剂干物质的含量优选为0.1～50wt％，尤其优选为1～25wt％。

本发明进一步包括能够制备在水介质中可崩解的，和含有气体形成物质且在水分作用下、或存在水介质时产生气体的薄膜形制剂的方法。这些方法尤其适于制备如权利要求1和其从属权利要求所述的薄膜形制剂。

根据本发明的方法基于如下基本原理，根据该基本原理，首先制备涂布混合物，该混合物含有基质聚合物、气体形成物质、活性试剂、和/或调味剂，并且任选地进一步含有辅助物质，并且随后所述涂布混合物被涂覆于载体上，并干燥。

在本发明的制剂的制备中，必须考虑到在水溶性的(或水中可崩解的)薄膜的制备中，通常水或水介质被用作溶剂。由于气体形成组分被水或水分活化，因此需要的气体形成反应在含有水溶性基质聚合物和气体形成组分的涂布混合物的制备过程中将提早发生。

根据本发明，该问题可以通过以下所述方法解决：

根据本发明的第一制备方法，提供了含有包括气体形成组分的制剂组分的涂布混合物通过在基本无水的溶剂或悬浮剂，如乙醇，中溶解或悬浮该制剂组分而进行制备。这样防止了在涂布混合物的制备过程中就已经引发气体形成反应。涂覆和干燥后，水溶性薄膜仍保持在与水分接触时会发生气体形成，并且具有期望的特性。

“基本无水”的含义是水含量小于8wt％、优选小于5wt％、尤其优选小于1wt％。

本发明的第二制备方法提供了含有包括气体形成组分的制剂组分的涂布混合物的制备通过熔化所述组分而完成。随后，被熔化的涂布混合物优选使用狭缝模具(slot die)挤压在载体(载体层)上。然后冷却的薄膜被用于进一步的处理。在该方法的变例中，热塑性水溶性聚合物或聚合物混合物被用作基质形成聚合物。由于在此方法中不使用水，因此不可能提早发生气体形成的活化。

制备具有要求保护的特性的薄膜形制剂的进一步可能是起初由两种涂布混合物制备两个薄膜，随后结合两个薄膜，各涂布混合物仅含有气体形成所需的组分中的一种。例如，首先制备含有碳酸氢钠的聚合物水溶液和另一个含有柠檬酸的聚合物水溶液，以这些溶液为原料通过在用作载体的处理薄膜(如聚酯薄膜、聚乙烯薄膜或金属箔)上涂覆这些物质而制备各一种水溶性薄膜，并且随后干燥。

由于两种组分都存在才能激活气体形成，因此即使用水或水介质作为溶剂或悬浮剂，在涂布混合物的制备过程中也不会提早发生气体形成。因此，由于气体形成过程所必须的组分最初分别存在分离的薄膜中，因而气体形成过程不能发生。随后，如通过层压，而将两个薄膜结合，从而形成一个薄膜。仅在施用(如口服给药)发生后，该薄膜形制剂才吸收水，并且两种气体形成化合物才彼此接触，因此引发气体形成。

该制备方法包括以下步骤：首先，制备含有第一气体形成组分和薄膜形制剂其它组分的第一涂布混合物。此步骤可以通过在水性溶剂或悬浮剂中溶解、悬浮或分散所述组分而完成。以类似的方式制备第二涂布混合物；该涂布混合物含有第二气体形成组分和薄膜形制剂其它组分。该第一和第二组分是气体形成反应所必须的反应物。各涂布混合物被涂覆在载体上，并干燥，因此形成第一和第二薄膜。两个薄膜通过在一个薄膜上层压另一薄膜而被结合。

本发明的第四个制备方法利用了在涂布混合物的制备过程中提供至少一种微囊形式的气体形成组分，或气体形成组分的混合物的方法。这种微囊化防止在制备混合物的过程中发生气体形成反应。例如，仅当口服服用薄膜时-在口腔中存在的条件如pH值或体温下-将会激活气体形成反应。用于微囊颗粒的适当的处理和辅助物质对于本领域熟练技术人员是已知的。

根据该方法，制备含有包括气体形成组分的制剂组分的涂布混合物，其中至少一种气体形成组分以微囊形式存在。该涂布混合物可以通过在溶剂或悬浮剂中溶解、悬浮或分散所述组分而制备。由于微囊化防止了气体形成的活化，因此在此方法中使用水介质作为溶剂或悬浮剂也是可能的。之后该涂布混合物被涂覆于载体上，并干燥。

根据本发明的可崩解的薄膜形制剂有利地适于用作治疗目的的给予药物活性物质的给药剂型，尤其适于口服、直肠或阴道给药。

具体实施方式

通过以下具体实施方式中的实施例来说明本发明：

实施例1：

   编号.组分干物质比例(wt％)    1乙醇    2PVP    33％    3柠檬酸    20％    4NaHCO3    35％    5薄荷醇    7％    6天门冬酰苯丙氨酸甲酯    5％

实施例2：

  编号    组分  干物质比例(wt％)    1    乙醇    2    HPC    33％    3    柠檬酸    20％    4    NaHCO₃    30％    5    柠檬香料    12％    6    天门冬酰苯丙氨酸甲酯    5％

实施例1和2中的混合物的制备：

先提供编号1的物质，然后向其中加入编号2的物质，同时搅拌，以获得15％聚合物溶液。随后，编号3、5和6的物质被加入，然后搅拌，直至混合物均一，之后加入编号4的物质，并且搅拌直至混合物均一。该混合物在处理薄膜上被涂布为薄膜，并且在60～80℃下干燥15min。然后干燥的薄膜被分割为干胶片。