具有改进的生物利用率的液体药物口服药物剂型

摘要

本发明涉及新的药物组合物，它经液体药物可以通过固体口服剂型来服用，所说的组合物包含吸收在固体惰性载体上的一种或多种活性成分、一种或多种表面活性剂，以及任选的可包含辅助表面活性剂和/或吸收增强剂。

说明书

本发明涉及以固体口服型式服用液体药用的新型药物组合物，所说的组合物包含吸收在固体惰性载体上的一种或多种活性组分、一种或多种表面活性剂以及任选地一种辅助表面活性剂和/或吸收增强剂。

本领域中众所周知，很难口服在室温下是液体的药物。一般，这些药物显示出很差的水溶性并因此只有有限吸收，导致很差的生物利用率，以及很强的在受试者之间和受试者之内呈变化性的吸收特征。这样，若有一种能改进这些特性的方法，从而能认真地解决所说化合物的生物利用率和药物活性方面的问题，将是很重要的。

通常，油状药物被配制成软的或硬的明胶胶囊剂，后者存在有关填充、损失等技术问题。油状药物也可吸收在惰性载体上，但在这种情况下虽然技术性问题能够解决，但却不可能改进生物利用率。

在WO 01/66087和WO 01/66088中公开了液体活性组分、例如萘普生(naproxen)或其它NSAIDs硝基氧衍生物的口服药物组合物。所说的组合物除活性组分以外还包含一种或多种表面活性剂、任选地一种油状或半固体状的脂肪或一种或多种短链的醇类。这些组合物在与水溶液介质诸如胃肠液体接触时就地形成水包油的乳状液。

在WO 95/08983中公开了一种适宜于口服的自乳化组合物，所说的组合物在与生物流体相接触时会就地形成一种微乳液。所描述的组合物包含一种活性组分、一种由脂肪酸甘油酯类混合物组成的亲脂相、表面活性剂、辅助表面活性剂以及由胃肠液组成的亲水相。

在EP 274 870中描述了一种包含非甾族类消炎药物(NSAID)和一种表面活性剂的药物组合物，所说的组合物在口服时可以形成包含所说的活性组分在内的胶束。

在WO 01/41737中描述了一种直接释出的固体口服药物组合物，它包含一种固体载体和一种液体药物或一种难溶药物的溶液。

现已令人惊奇地发现，可以通过把液体药物配制成在和生物流体以及用来摄入药物剂型的水接触时就地形成乳液的固体药物组合物的方法，来改进室温条件下液体药物的口服生物利用率。

具体地说，本发明涉及制备一种口服固体药物组合物，它包含吸收在固体惰性载体上的掺合物，所说的掺合物包含：

i)一种或多种液体活性组分和

ii)一种或多种表面活性剂和

iii)任选地一种辅助表面活性剂和/或

iv)任选地一种吸收增强剂，所说的组合物在和水溶液介质诸如生物流体相接触时就形成水包油的乳液。

特别优选的是权利要求1中的药物组合物，其中吸收在惰性载体上的掺合物包含：

i)一种或多种液体活性组分；

ii)一种或多种表面活性剂；

iii)一种吸收增强剂。

所谓液体活性组分，是意指在室温下是液体、一般是油状物的药物。在室温下是油状液体的药物的实例有例如一些药物的硝酸酯类，诸如被描述于EP 609415、EP 670825、EP 722434、EP 759899以及有本申请人名字的专利申请WO 00/51988、WO 00/61537、WO 00/61541和WO 01/54691等专利文献中的非甾族类消炎药物(NSAIDs)。

所说硝酸酯类的实例有以下这些：

(S)-3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸3-(硝基氧)丙基酯(I)

(S)-3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸4-(硝基氧甲基)-苯甲基酯(II)

2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸5-(硝基氧)乙基-氧乙基酯(III)

2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(硝基氧)丁基酯(NO-Diclofenac)(IV)

2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸3-(硝基氧)丙基酯(V)

2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸6-(硝基氧)己基酯(VI)

3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸4-(硝基氧)丁基酯(VII)

3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸6-(硝基氧)己基酯(VIII)

3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸5-(硝基氧)乙基氧乙基酯(IX)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸3-(硝基氧)丙基酯(X)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸4-(硝基氧)丁基酯(XI)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸6-(硝基氧)己基酯(XII)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸5-(硝基氧)-乙基氧乙基酯(XIII)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸4-(硝基氧甲基)苯甲基酯(XIV)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸6-(硝基氧)己基酯(XV)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸5-(硝基氧)乙基氧乙基酯(XVI)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸4-硝基氧2-丁烯基酯(XVII)

反式-3-[4-[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯]乙酰氧基]-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸4-(硝基氧)丁基酯(XVIII)

2-氟-α-甲基[1，1′-联苯基]-4-醋酸4-(硝基氧)丁基酯(NO-Flurbiprofen)(XIX)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸4-(硝基氧)丁基酯(NO-萘普生)(XX)

2-(乙酰氧基)苯甲酸4-(硝基氧)丁基酯(XXI)

2-(乙酰氧基)苯甲酸5-(硝基氧)乙基氧乙基酯(XXII)

3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酰基-噻唑烷-4-羧酸4-(硝基氧)丁基酯(XXIII)

N-(2-硝基氧乙基)-2-氟-α-甲基[1，1′-联苯基]-4-乙酰胺(XXIV)

3-[2-氟-α-甲基-[1，1′-联苯基]-4-乙酰基]-噻唑烷-4-羧酸4-(硝基氧)丁基酯(XXV)

α-甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸6-(硝基氧)己基酯(XXVI)

α-甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸3-(硝基氧)丙基酯(XXVII)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸1-硝基氧-2-甲基-2-丙基酯(XXVIII)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸10-(硝基氧)癸基酯(XXIX)

α-甲基-4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯乙酸4-(硝基氧)丁基酯(XXX)

3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酰基)-R-(-)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸4-(硝基氧)丁基酯(XXXI)

(S)-N-乙酰基-[α-甲基-4-(α-甲基丙基)苯乙酰基]-半胱氨酸4-(硝基氧)丁基酯(XXXII)

2-[2，6-(二氯苯基)氨基]苯乙酸2-(硝基氧)乙基酯(XXXIII)

5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯-1-羧酸4-(硝基氧甲基)苯基甲基酯(XXXIV)

(S)-N-乙酰基-[2-氟-α-甲基(1，1′-联苯基)-4-乙酰基]半胱氨酸4-(硝基氧)丁基酯(XXXV)

α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸4-(硝基氧)丁基酯(XXXVI)

反式-3-[4-[2-氟-α-甲基-(1，1′-联苯基)-4-乙酰氧基]-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸4-(硝基氧)丁基酯(XXXVII)

(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸4-(硝基氧)-4-甲基丁基酯(XXXVIII)

2-氟-α-甲基-[1，1′-联苯基]-4-乙酸3-(硝基氧甲基)苯基酯(XXXIX)

2-氟-α-甲基-[1，1′-联苯基]-4-乙酸6-(硝基氧甲基)-2-甲基吡啶基酯(XL)

2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝基氧甲基)-甲基苯基酯(XLI)

2-氟-α-甲基-[1，1′-联苯基]-4-醋酸3-(硝基氧)丙基酯(XLII)

4-(硝基氧)丁酸2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基酯(XLIII)

1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸4-(硝基氧)丁基酯(XLIV)

诺氟沙星4-(硝基氧)丁基酯(XLV)

液体药物进一步的实例有烟碱、硝化甘油、丙戊酸、退嗽、安妥明、氯苯那敏、氯苯沙明、氯苯丁胺、氯丙嗪、以及液体维生素。

本发明的组合物在患者摄入这种药物形式时能够形成具有减小了液滴大小的乳液。乳液的平均液滴大小为0.1至50微米，并优选小于5微米。

乳液液滴大小是通过模拟乳液的形成来测量的，即在一只烧杯中加入50毫升0.1N HCl水溶液和100毫克要检验的组合物。依赖于组合物，混合物形成乳液所需的时间在20秒至10分钟之间变化。然后通过光散射技术或电子显微镜来测定乳液的平均液滴大小。

可以使用的表面活性剂的实例有阴离子型、非离子型和阳离子型表面活性剂。它们的实例包括、但不限于，碱性肥皂诸如硬脂酸钠和钾，有机胺肥皂，硫酸盐类诸如月桂基硫酸钠、单月桂基甘油硫酸钠盐，烷基芳基磺酸盐类，聚乙二醇的酯类和醚类，多乙氧基醚，烷基苄基二甲基氯化铵，鲸蜡基三甲基溴化铵，烷基三甲基溴化铵，特别是市售商品产物如Arlacel、Tween、Capmul、Cremophor、Labrafac、Labrafil、Labrasol等。在少数情况下，再加入辅助表面活性剂可能是有用的，例如当要求很明确的HLB(亲水-亲油平衡)值的场合下。优选的辅助表面活性剂有直链或带支链的醇类，优选C₁-C₆醇类，诸如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、以及多元醇类诸如甘油、乙二醇、丙二醇、异丙二醇、丁二醇、异丁二醇。

为改进吸收性，可往活性组分加入一种吸收增强剂，后者可溶解或悬浮在表面活性剂中，任选地在辅助表面活性剂中。有许多物质具有所说的活性，其中可以提到下面的一些：多乙氧基醚、脱水山梨醇酯类、磺酸基丁二酸二辛酯钠盐、乙氧基二甘醇、乙氧化的壬基酚、聚亚乙基月桂基醚、磷脂衍生物、脂肪酸酯类、胆汁酸衍生物、非质子溶剂类诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和2-吡咯烷酮。

活性组分、表面活性剂和吸收增强剂掺合物，要以下述这样的比例吸收在一种惰性载体上，以获得在涉及例如自由流动方面具有良好技术特性的粉末。为吸收所说的混合物，一般可以应用通常在制药领域中使用的造粒机、捏和机或混合器。一般混合物/固体载体比例可在1∶20至10∶1之间变化，虽然优选的比例为1∶2至2∶1。

作为固体载体，可以使用任何无毒性的药物化合物，包括例如粘土类诸如膨润土、高岭土、硅石衍生物诸如Aerosil、Cabosil，纤维素衍生物诸如Avicel，硅酸盐类诸如聚三硅酸镁、滑石、氢氧化物诸如氢氧化镁和氢氧化铝，淀粉，糖以及环糊精。硅石是优选的吸收剂。

活性组分：表面活性剂按重量计的比例可在1∶0.1至1∶10之间变化，优选1∶0.3至1∶3。

辅助表面活性剂：表面活性剂按重量计的比例可在1∶0.1至1∶5之间变化，优选1∶0.1至1∶5。

吸收增强剂：表面活性剂按重量计的比例可在1∶0.1至1∶10之间变化，优选1∶0.3至1∶3。

掺合物：固体载体按重量计的比例可在1∶20至10∶1之间变化，优选1∶2至2∶1。

得到的产物是自由流动的粉末，它可以一些药物剂型来应用，例如香囊剂、片剂(嚼碎片剂、泡腾片剂或速溶片剂)，受控释出的胶囊剂或片剂，后者使得活性组分可在胃肠道的特定部位释出活性组分；为此目的，涂布物应能耐受胃液，或特定地输向内脏部位，例如结肠。

依赖于药物剂型，可能应用合适的赋形剂来制成所需的配方。例如在香囊剂的情况下，可使用糖、悬浮剂、香料和甜味剂，而对于片剂和胶囊剂，则可以用稀释剂、崩解剂和润滑剂。这些材料的实例可在Remington氏所著“药物科学”(“Pharmaceutical sciences”)一书(第17版)中找到，该书由宾夕法尼亚州Easton的Mack出版公司出版。

实施例

实施例1

制备吸收在胶体硅石上的2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸4-(硝基氧)丁基酯(即NO-双氯酚酯；式(IV))：

式(IV)化合物           100克

Cremophor EL           50克

磷脂80H                50克

Aerosil 200            100克

Explotab               100克

把Cremophor EL和式(IV)化合物加进一个适当的容器中并混合均匀。同时分别混合Aerosil 200、磷脂80H和Explotab。粉状混合物在搅拌下慢慢地引入混合器中直到组分达到完全吸收。乳液平均液滴大小：2.2微米(最小0.27，最大13.3)。

实施例2

用实施例1的活性组分混合物来制备供口服的药物粉剂形式(香囊剂)：

实施例1的混合物            400克

橙味香粉                   150克

柠檬香粉                   50克

糖精钠                     10克

蔗糖                       2390克

为制备香囊剂，把在实施例1中已描述过的那样吸收的NO-双氯酚酸加入橙味和柠檬味香粉混合，并与糖精钠和蔗糖混合。用一台立方形搅拌机，以每分钟9转的转速搅拌15分钟。混合物分装成香囊，每囊重3.0克。

溶解试验

对按实施例2描述的方法制得的混合物进行了溶解试验，试验是在37℃、0.1N HCl中、搅拌速度每分钟50转的条件下实施的。溶解试验结果列举下面的表1中。

                           表1

    吸收在Aerosil 200上的    (未形成乳液)    本发明的组合物    (实施例2)    时间    溶解的％    溶解的％    0    0    0    15    3,4    88,7    30    4,8    90,2    60    5,7    93,2

实施例3

制备吸收在胶体硅石中的2-氟-α-甲基(1，1′-联苯基)-4-乙酸4-(硝基氧)丁基酯[即NO-氟比洛芬；式(XIX)]：

NO-氟比洛芬              406克

Cremophor EL             106克

Aerosil 200              300克

Explotab                  200克

在合适的容器中放入NO-氟比洛芬和Cremophor EL并把混合物搅拌，直到获得均匀的产物。分开地把Aerosil 200和Explotab混合并把整个混合物加到上述混合物中，于是得到一个均匀的混合物，把它倾倒在0.85毫米的筛子上。

平均乳液液滴大小：1.5微米(最小0.20、最大12.8)

实施例3.1

用在实施例3中得到的活性组分混合物来制备供口服的药物粉剂形式(香囊剂)：

实施例3的混合物           1000克

糖精钠                    10克

橙味香粉                  300克

蔗糖                      4674克

为制备重3克、每个香囊中含有200毫克活性组分的香囊剂，可将1000克按前面实施例3中描述的方法获得的混合物与糖精钠、橙味香粉和蔗糖混合。

实施例3.2

用实施例3的混合物来制备片剂：

实施例3的混合物           500克

PVP K30                   20克

Avicel pH 102             277克

把PVP K30溶解在300克水中，并把溶液用来在一台Erweka混合器中润湿实施例3的混合物。这样得到的产物被倾倒在2毫米的筛子上，然后在40℃的烘箱中干燥3小时。以后，再把它倾倒在浮动成粒机中的1毫米筛子上并加入Aricel，在V型混合器中搅拌15分钟。产物用18×10毫米的长方形冲压机压缩到800毫克的理论重量。获得的片剂具有以下特性：

a.i.称号：NO-氟比洛芬：201.3毫克/cpr

硬度：4Kp

脆性：＜0.1％

分散时间：4分钟

实施例4

用(S)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸4-(硝基氧)丁基酯[即NO-萘普生；式(XX)化合物]来制备固体的药剂形式(粒剂)：

NO-萘普生                100毫克

Tween 80                 50毫克

磷脂80H                  50毫克

Aerosil 200              100毫克

Explotab                 100毫克

通过在85℃加热，把100毫克磷脂80H分散在2.5毫升水中。在搅拌下，把磷脂80H的分散液加到NO-萘普生和Tween 80的混合物中。加入磷脂后，再在搅拌下，加入Aerosil和Explotab。这样即得到颗粒物，把它在烘箱中干燥。经600微米的筛子将颗粒物筛分。把400毫克这样的颗粒物分散在20毫升水中，即得到平均液滴大小为2.2微米的乳液(最小0.27，最大13.3)。

实施例5

用实施例3.2中描述的方法所得到的片剂来制备涂布的片剂：

实施例3.2中的NO-氟比洛芬片剂          800克

Methocel E15                          150克

二氧化钛                              20克

滑石                                  20克

PEG 600                               30克

96％乙醇                              1600克

把Methocel E15和PEG 6000在合适的容器中溶解，然后在其中分散滑石粉和二氧化钛。把按实施例3.2中描述的方法制备的片剂，装进一台Pellegrini容器中，按下列参数用上述成膜悬浮液来实施片剂的涂布：

空气进入：60℃(300mc³/h)

空吸：0.4mc³/h

转鼓转速：4r/m

成膜溶液范围：30毫升/分

实施例6

用实施例3.2中描述的方法所得到的片剂，来制备能耐受胃液的涂布的片剂：

按实施例3.2制备的片剂               19公斤

Eudragit E 30D                      0.49公斤

滑石                                0.19公斤

柠檬酸三乙酯                        0.05公斤

二氧化钛                            0.05公斤

硅抗泡沫剂                          0.005公斤

在搅拌条件下，把Eudragit E 30D倒进1.1公斤水中，以避免起泡沫。加入6.5克NaOH，并继续搅拌30分钟。于是得到胶乳，可将它通过0.25毫米筛目的筛子筛分。加入柠檬酸三乙酯、滑石和抗泡沫剂，然后将此悬浮液与Eudragit悬浮液一起均化。把按实施例3.2制备的片剂引入一台容器中，并用上述方法获得的混合物借助一台蠕动泵和一支Graco雾化喷嘴进行喷雾。混合物被喷雾的条件为压力1.5巴，速率40克/分，空气额7米3/分，55℃。片剂温度维持在34℃。

实施例7

实施例2中所述描述的口服NO-双氯酚酸配方(香囊剂)的药物的动力学和药效学参数的人为评估。

使六位健康的固定患者服用75、100和150毫克在实施例2中描述的那种方法配制的NO-双氯酚酸香囊剂。

为评估药物动力学参数，在服用该药物配方以后的0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24和32小时，分别采取血液试样。血浆中的活性组分NO-双氯酚酸及其代谢产物双氯酚酸及羟基衍生物4-OH-双氯酚酸通过此前已证实有效的LC/MS/MS方法来计量。血样中未发现任何剂量的NO-双氯酚酸。对于双氯酚酸(D)和4-羟基-双氯酚酸(4OH-双氯酚酸，4OH-D)，获得的血浆浓度的药物动力学参数被报导于下面的表2中：

               表2

      香囊剂100毫克  D    4OH-DC_max(ng/mL)  415.7    281T_max(h)  0.55    1.4t1/2(h)  6.85    11.3AUC_(0-t)  1097.1    2446.2AUC_(0-∞)  1168.5    2909.0MRT(h)  7.31    16.1

对相同的这些患者，也评估了服药以后0.5、1、3、6、10、24和32小时后所采血液试样中COX-1/COX-2的抑制作用。得到的结果被列于下面的表3中：

                           表3：COX 1和COX 2抑制

        前剂量            1h            10hng/ml    抑制％  ng/ml    抑制％ng/ml    抑制％COX 1(TBX2)24.95    0  5.28    -60％14.03    -19％COX 2(PGE2)55.29    0  29.55    -75％10.55    -108％

得到的结果既可作为药物动力学、也可作为药效学的结果，它们证实在实施例2中所描述的NO-双氯酚酸配方，按环加氧酶1和2抑制作用测量出的双氯酚酸血浆浓度以及消炎活性来衡量，具有良好的生物利用率。

实施例8

配制成普通明胶胶囊剂的NO-氟比洛芬(式XIX化合物)的生物利用率对配制成香囊剂和片剂的上述化合物生物利用率的比较：

8.1药物剂型

8.1.A)普通片剂

NO-氟比洛芬               100毫克

玉米淀粉                  300毫克

Avicel                    40毫克

滑石                      20毫克

胶体硅石                  5毫克

羧甲基纤维素              40毫克

硬脂酸镁                  10毫克

活性成份被吸收在没有表面活性剂和吸收增强剂的淀粉和硅石上。吸收以后，颗粒与滑石、硬脂酸镁、羧甲基纤维素混合，并填充到硬明胶胶囊中。

8.1.B)香囊剂

香囊剂的制备与实施例3.1中描述的方法相同。

8.1.C)片剂

片剂的制备与实施例3.2中描述的方法相同。

生物利用率的研究是对12位健康的受试验者进行试验而完成的。这些受试验者每人在三个不同的时间以随机方式分别服用含有NO-氟比洛芬的两粒100毫克胶囊剂或200毫克香囊剂或200毫克片剂的药剂。

每次服药在下表列出的时间采取血液试样：0.25、0.50、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16和24小时。通过LC/MS/MS方法测定每个血清试样中氟比洛芬的浓度。

得到的结果报导于图1中，并且药物动力学参数被提供于表4中。

                               表4

    配方    8.1.A    (2×100毫克    胶囊剂)    配方    8.1.B    (200毫克    香囊剂)    配方    8.1.C    (200毫克    片剂)C_max(μg/mL)    5.8    9.7    9.2T_max(h)    3    3    3t1/2(h)    21.2    8.7    10.2AUC_(0-t)    62.7    86.3    83.2

得到的结果表明香囊剂和片剂二者在与普通胶囊剂相比较时不是生物等价的，因为前二者无论从C_max还是从AUC来看都比普通胶囊剂吸收得更好。