用于降低眼内压的8－氮杂前列腺素类似物

摘要

本发明提供了一种治疗眼内压升高或者青光眼的方法，包括向眼内压升高或青光眼的哺乳动物施用治疗有效量的通式I的化合物，其中X、Y、Z、D和R

说明书

技术领域

本发明涉及作为强效降眼压药的8-氮杂前列腺素(8-azaprostaglandin)类似物，它们特别适合用作青光眼的治疗。

背景技术

降眼压药用于治疗多种高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，以及作为手术前辅助药物。

青光眼是一种以眼内压升高为特征的眼病。从病原学上讲，青光眼可以分为原发性和继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型或者急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障增大等眼病引起。

原发性青光眼的病因尚不清楚。眼内压增高是由于房水外流障碍引起的。在慢性开角型青光眼中，前房和其解剖结构看起来正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，过滤角狭窄，虹膜可能阻碍了Schlemm管入口处的小梁网。扩张瞳孔可以将虹膜根部前推至过滤角，可能形成瞳孔阻塞，因此造成急性发作。前房角狭窄的眼球容易发生严重程度不一的急性闭角型青光眼。

继发性青光眼的形成原因则是房水由后房到前房及Schlemm管的流动受阻。前段炎症性疾病可能造成虹膜膨隆后粘连，从而阻止房水流出，流出物充满排出管。其他常见的原因是眼内肿瘤、白内障增大、视网膜中央静脉栓塞、眼外伤、手术和眼内出血。

在40岁以上人群中，各种类型的青光眼的总发生率为约2％，在进展至迅速丧失视力之前可能有多年的无症状期。在不需手术的情况下，一般用于治疗青光眼的药物是b-肾上腺素受体拮抗剂。

据报导某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，被推荐用于青光眼的治疗。类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以视为具有如下结构式的前列腺烷酸的衍生物：

已知有多种前列腺素，它们的结构和在前列腺烷酸骨架脂环上取代基不同。进一步的分类是基于侧链上不饱和键的数目和脂环上取代基的构型，前者是在前列腺素大类后加上数字下标表示[如前列腺素E₁(PGE₁)、前列腺素E₂(PGE₂)]，后者通过α或β表示[如前列腺素F_2α(PGF_2β)]。

原来认为前列腺素具有很强的升高眼压的作用，但是，最近十年来，越来越多的证据表明，某些前列腺素是高效的降眼压药，非常适合用于青光眼的长期治疗(参见例如Bito，L.Z.Biological Protection withProstaglandins，Cohen，M.M.，ed.，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc.，1985，pp231-252；and Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in theMedical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.and Neufeld，A.H.Eds.，New York，Grune & Stratton，1984，pp.477-505)。这些前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE₂和这些化合物的某些脂溶性酯，如C₁到C₂烷基酯，包括1-异丙基酯。

尽管确切的机制尚不清楚，但是试验证据显示，前列腺素导致的眼内压降低是由于增加葡萄膜巩膜外流[Nilsson et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(suppl)，284(1987)]。

已经证实PGF_2α的异丙基酯较母体化合物的降眼压作用更明显，推测是由于其可以更有效地透过角膜。1987年，该化合物被称为“迄今报导的最有效的降眼压药”[参见例如Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)和Siebold et al.，Prodrug 53(1989)]。

尽管前列腺素似乎没有明显的眼内副作用，但是人局部使用这些化合物特别是PGF_2α和其前药如1-异丙基酯时，常常伴有眼表面(结膜)充血和异物感。这些副作用极大地限制了前列腺素在伴随眼内压增高的病症中的临床应用。

在转让给Allergan公司的一系列共同未决的美国专利申请中，公开了降眼压活性更高，同时没有副作用或者副作用明显降低的前列腺素酯。共同未决的USSN596,430(申请日1990年10月10日，现为美国专利5,446,041)涉及某些11-酰基-前列腺素，如11-新戊酰、11-乙酰、11-异丁酰、11-戊酰和11-异戊酰PGF_2α。在共同未决的申请USSN175,476(申请日1993年12月29日)公开了降低眼内压的15-酰基前列腺素。同样，也已知前列腺素的11，15-9，15和9，11-二酯如11，15-二新戊酰PGF_2α具有降眼压活性。可参见共同未决的专利申请USSN385,645(申请日1989年7月7日，现为美国专利4,994,274)、584,370(申请日1990年9月18日，现为美国专利5,028,624)和585,284(申请日1990年9月18日，现为美国专利5,034,413)。所有上述专利申请的公开内容在此引入。

8-氮杂前列腺素类似物在PCT专利申请WO 01/46140 A1中公开。

发明内容

本发明涉及治疗眼内压升高的方法，包括向眼内压升高的哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物，

其中，阴影线表示α构型，三角形表示β构型，波浪线表示α或β构型，虚线表示存在或者不存在双键；

D表示共价键或者CH₂、O、S或者NH；

X是CO₂R，CONR₂，CH₂OR，P(O)(OR)₂，CONRSO₂R，SONR₂或者

Y是

Z是CH₂或者共价键；

R是H或者R²；

R¹是H、R²、苯基或者COR²；

R²是C₁-C₅低级烷基或者链烯基，R³选自R²、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘基或者其取代衍生物，其中取代基可以选自C₁-C₅烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NR₂、CO₂R和OR。

另一方面，本发明涉及一种药物，含有

适合以计量形式分配其内容物的一种容器；和

在容器中的如上定义的眼用溶液。

最后，以下公开并在本发明方法中使用的上式的某些化合物是新的和非显而易见的。

具体实施方式

本发明涉及8-氮杂前列腺素类似物作为降眼压药的用途。用于本发明的化合物具有以下结构式I：

本发明化合物中优选基团包括具有以下结构式II的化合物。

在上式中，取代基和符号同以上定义。

在上式中：

优选D代表共价键或者CH₂；更优选D是CH₂。

优选Z代表共价键。

优选R是H或者C₁-C₅低级烷基。

优选R¹是H。

优选R³选自苯基和其单取代衍生物，例如氯代和三氟甲基苯基。

优选X是CO₂R，更优选R选自H和乙基。

本发明的上述化合物可以通过本领域的已知方法或者下文工作实施例制备。以下化合物是本发明化合物的特别优选的代表。

7-[2S-[3R-羟基-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3R-羟基-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3R-羟基-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[4-(3R-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯；

药物组合物可以通过将治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其酸加成盐作为活性成分与常规的眼科用药物赋形剂混和制备，并可以制成适于眼局部应用的单位剂量形式。治疗有效量一般是在液体制剂中约含0.0001到约5％(w/v)，优选约0.001到约1.0％(w/v)。

在眼科应用时，优选使用生理盐水作为主要赋形剂制备溶液。这种眼用溶液的pH优选用合适的缓冲系统维持在6.5到7.2。制剂也可以含有常规的可药用防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

用于本发明药物组合物的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂可以是Tween80。同样，多种优选的赋形剂可以用于本发明的眼科用制品中。这些赋形剂包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。

必要或者方便时也可以加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇、甘油或任何其它眼科用张力调节剂。

调节pH的各种缓冲液和方式均可使用，只要所得制剂是眼科上适用的。因此，缓冲液包括乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液和硼酸缓冲液。必要时酸或碱可以用来调节这些制剂的pH。

同样，可用于本发明的眼科用抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。

可以包括在眼科制品中的其它赋形剂成分是鳌合剂。优选的鳌合剂是乙二胺四乙酸二钠(edentate disodium)，但也可以用其它鳌合剂替代或者与其共用。

这些成分通常以下述用量使用：

成分                                  用量(％w/v)

活性成分                                约0.001-5

防腐剂                                  0-0.10

赋形剂                                  0-40

张力调节剂                              1-10

缓冲液                                  0.01-10

pH调节剂                                适量pH4.5-7.5

抗氧化剂                                视需要

表面活性剂                              视需要

纯净水                                  视需要加至100％

活性化合物的实际用量取决于具体化合物和要治疗的病症；选择合适的剂量由本领域技术人员用常规方法即可确定。

本发明的眼科用制剂包装成适于计量应用的形式，如包装于具有滴管的容器中，以方便眼用。适于点滴使用的合适容器通常由合适的惰性无毒塑料材料制成，通常含有约0.5到约15毫升溶液。

本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。

实施例1

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例1a

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例2

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例2a

7-[2S-[3R-羟基-4-(氯苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例3

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例3a

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例4

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例4a

7-[2S-[4-(3-氯-苯基)-3-氧-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例5

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例5a

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例6

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例6a

7-[2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例7

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例7a

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例8

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例8a

7-[2S-[3-氧-4-(三氟甲基苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例1到8a的化合物按照已公开的PCT专利申请WO 01/46140的实施例1和2的方法制备，该文献在此引入。

实施例9

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例9a

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例10

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例10a

7-[2S-[3R-羟基-(4-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例11

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例11a

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸

实施例12

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例12a

7-[2S-[3-氧-4-(苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙酯

实施例9到12a的化合物通过制备实施例1到8的化合物的方法类似的方法制备，但是用[3-(苯基)-2-氧-丙基]-磷酸二甲酯取代[3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙基]-磷酸二甲酯。这些化合物的体外活性按照下述方法测定，结果见以下表格。

                       表1

         8-氮杂前列腺素类似物——功能数据

                        表1

           8-氮杂前列腺素类似物——功能数据

                         表1

          8-氮杂前列腺素类似物——功能数据

                         表2

       8-氮杂前列腺素类似物——放射性配体结合数据

                          表2

       8-氮杂前列腺素类似物——放射性配体结合数据

                        表2

      8-氮杂前列腺素类似物——放射性配体结合数据

人重组EP₁、EP₂、EP₃、EP₄、FP、TP、IP和DP受体：稳定转染子

编码人EP₁、EP₂、EP₃、EP₄、FP、TP、IP和DP受体的质粒通过将相应的编码序列克隆进真核表达载体pCEP4(Invitrogen)。pCEP4载体含有Epstein Barr病毒(EBV)复制起点，它允许在表达EBV核抗原(EBNA-1)的灵长类细胞系中进行游离型复制。该质粒也含有用于真核细胞选择的潮霉素抗性基因。用于稳定转染的细胞是人胚胎肾细胞(HEK-293)，该细胞以EBNA-1转染并表达EBVA-1蛋白。这些HEK-293-EBNA细胞(Invitorgen)在含有遗传霉素(G418)的培养基中生长，以维持EBNA-1蛋白的表达。HEK-293细胞在含10％胎牛血清(FBS)、250μg/ml G418(Life Technologies)和200μg/ml庆大霉素或者青霉素/链霉素的DMEM中生长。用200μg/ml潮霉素选择稳定转染子，其最适浓度通过前述的潮霉素杀灭曲线研究确定。

进行转染时，细胞在10厘米平板上长至50-60％汇合。整合有相应人前列腺素类受体cDNA插入物的质粒pCEP4(20μg)加入到500μl250mM的氯化钙中。逐滴加入HEPES缓冲的盐水×2(2×HBS、280mM氯化钠、20mM HEPES酸、1.5mM Na₂HPO₄，pH 7.05-7.12)至总体积500μl，在室温下持续涡旋混和。30分钟后，加入9ml DMEM至混合物中。然后将DNA/DMEM/磷酸钙混合物加入至已经用10ml PBS冲洗的细胞中。细胞在37℃于潮湿的95％空气/5％二氧化碳的气氛中温育5小时。然后除去磷酸钙溶液，用DMEM中的10％甘油溶液处理细胞2分钟。然后用DMEM中的10％FBS置换甘油溶液。细胞温育过夜，用含有250μg/ml G418和青霉素/链霉素的DMEM/10％FBS置换培养液。次日，加入潮霉素B至终浓度200μg/ml。

转染后10天，单个选择潮霉素B抗性克隆，转移到24孔板的不同孔中。汇合后，将各克隆转移到6孔板的一个孔中，然后在10厘米培养皿中扩增。细胞持续在潮霉素选择下维持至使用时。

放射性配体结合

按以下方法对质膜级分进行放射性配体结合研究，所述质膜级分是由稳定转染有猫或者人受体的细胞制备。细胞用TME缓冲液洗涤后由瓶底刮起，使用Brinkman PT 10/35手握式均质机匀浆30妙。向离心管中加入TME缓冲液到40ml体积。TME由50mM TRIS碱、10mMMgCl₂、1mM EDTA组成，加入1N盐酸使pH为7.4。细胞匀浆物4℃下用Beckman Ti-60或Ti-70转头在19000rpm离心20到25分钟。沉淀重悬于TME缓冲液中，通过Bio-Rad分析蛋白终浓度为1mg/ml。在100μl或200μl体积中进行放射性配体结合实验。

通过至少3次独立实验测定[³H](N)PGE₂(特异活性165Ci/mmol)的结合，每次均重复测定两遍。25℃温育60分钟，加入4毫升冰冷的50mM TRIS-HCl终止，然后通过Whatman GF/B滤纸快速过滤，在细胞收集器(Brandel)中用4ml TRIS-HCl洗涤3次。使用终浓度2.5或者5nM的[³H](N)PGE₂进行竞争实验，使用10^-5M未标记的PGE₂确定非特异性结合。

对于瞬时转染子上的放射性配体结合，按照以下制备质膜级分。COS-7细胞用TME缓冲液洗涤，从瓶底刮起，使用Brinkman PT 10/35手握式均质机匀浆30妙。向离心管中加入TME缓冲液到40ml体积。TME由100mM TRIS碱、20mM MgCl₂、2M EDTA组成，加入10N盐酸使pH为7.4。

细胞匀浆物4℃下用Beckman Ti-60转头19000rpm离心20分钟。沉淀重悬于TME缓冲液中，通过Biorad分析蛋白终浓度为1mg/ml。在200μl体积中进行放射性配体结合实验。

通过至少3次独立实验测定[³H](N)PGE₂(特异活性165Ci/mmol)在EP_3D受体和[³H]-SQ29548(特异活性41.5Ci/mmol)在TP受体的结合，每次均重复测定两遍。放射性标记的PGE₂购自Amersham，放射性标记的SQ29548购自New England Nuclear。25℃温育60分钟，加入4毫升冰冷的50mM TRIS-HCl终止，然后通过Whatman GF/B滤纸快速过滤，在细胞收集器(Brandel)中用4ml TRIS-HCl洗涤3次。使用终浓度2.5或者5nM的[³H]PGE₂或10nM[³H]-SQ 29548进行竞争实验，用10μM相应未标记的类前列腺素测定非特异性结合。对所有放射性配体结合实验，收录的标准是＞50％特异性结合和500到1000可置换计数或更佳。

本发明化合物对眼内压力的作用可以如下测定。化合物在含有0.1％聚山梨酸酯80和10mM TRIS碱的赋形剂中制备成所需浓度。用25μl施用至眼表面对实验犬进行处理，对侧眼使用赋形剂作为对照。使用压平气动眼压测量法(applanation pneumatonometry)测定眼内压力。犬眼内压力在用药后当时和6小时后测定。

本发明的化合物用于降低哺乳动物如人的眼内压力。

前文说明书详细记述了可以用于实施本发明的具体方法和组合物，代表了申请人设想的最佳方式。但是，对本领域普通技术人员显而易见的是，具有所需药理特性的其他化合物可以类似的方式制备，并且公开的化合物也可以由不同的起始化合物通过不同的化学反应得到。同样，也可以制备和施用不同的药物组合物得到基本上相同的结果。因此，前述本文的具体说明不应理解为限定了本申请的全部范围，相反，本申请的范围仅由权利要求书限定。