制备3－2－{(甲基磺酰基）氧}乙氧基－4－(三苯基甲氧基)－1－丁醇甲烷磺酸酯的方法

摘要

一种使用1，3－丁二烯和酮乙醛以形成中间体外消旋混合物来制备(S)－3－[2－{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]－4－(三苯基甲氧基)－1－丁醇甲烷磺酸酯的方法。拆分所述外消旋混合物以从反应产物混合物中除去一种异构体。拆分后，进行下一步：将异构体还原为醇，使醇与三苯基甲基氯反应，臭氧化所得反应产物，还原臭氧化产物以得到一种二醇并使所述二醇与甲烷磺酰基化合物反应以形成(S)－3－[2－{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]－4－(三苯基甲氧基)－1－丁醇甲烷磺酸酯。或者，可以首先还原外消旋混合物，拆分所得的外消旋醇混合物以分离出醇的一种异构体并随后进行剩余的步骤。

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯的制备，更具体地，涉及该产物的单一光学异构体的制备，包括中间产物的外消旋混合物的拆分。

2.现有技术

某些药物的制备包括使用3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯(MTBS)。MTBS的相关化合物公开于PCT出版物WO97/19080中。MTBS及其相关化合物的制备通常包括使用相对昂贵的起始原料。这些方法中的一些见述于Journal ofOrganic Chemistry，第63卷，第6期，1961-1973页(1998)，其中一条合成路线示于以下反应流程中。在该合成方法中，用三苯基甲基(Tr)保护(R)-缩水甘油(图示化学式A)得到三苯甲基缩水甘油(图示化学式B)，通过用乙烯基溴化镁进行处理打开缩水甘油环得到图示化学式C的醚。化合物C的烯丙基化产生图示化学式D的醚。化合物D进行臭氧分解，随后进行硼氢化钠还原得到图示化学式E的二醇，用甲烷磺酰氯(MsCl)对其进行处理，生成(S)-3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯(图示化学式F)。

这一MTBS的制备方法在产业上是不经济的。因此，仍然需要使用易得并且相对廉价的起始原料来制备3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯。

发明概述

本发明的方法可以满足这一需要，根据该方法，通过一种生成中间反应产物的外消旋混合物的方法形成(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的S-异构体或R-异构体。拆分该外消旋混合物可选择性地分离所述醇的希望的异构体，然后使所述醇的该希望的异构体进一步反应得到3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯。

本发明的方法包括以下步骤：

(a)使1，3-丁二烯与酮乙醛(ketoethanal)反应形成2-羰基-3，6-二氢吡喃化合物的外消旋混合物；和

(b)将2-羰基-3，6-二氢吡喃化合物转化为(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的一个异构体。

该方法还包括在步骤(a)和(b)之间有一个酶促拆分步骤(a)中产生的二氢吡喃化合物的外消旋混合物以分离步骤(a)的二氢吡喃的一个异构体的步骤。或者，可以将该外消旋混合物转化为步骤(b)的醇的外消旋混合物并将所得2-羰基-3，6-二氢吡喃化合物的外消旋混合物进行化学或酶促拆分以分离希望的(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的异构体。

分离步骤(a)的2-羰基-3，6-二氢吡喃化合物的希望的异构体的优选方法包括使所述外消旋混合物与水解酶，优选与蛋白酶，更优选与迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)蛋白酶反应。通过与水解酶反应，所述二氢吡喃衍生物的异构体选择性地水解成羧酸，从而形成含有一种异构体的水相和含有另一种异构体的有机相。将有机相和水相彼此分离得到含有希望异构体的对映体纯的混合物。还原步骤(b)优选包括使二氢吡喃衍生物与氢化铝锂反应以形成醇。

通过以下另外的步骤可以对(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的R-或S-异构体进行进一步处理以生成3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯：

(c)使醇与三苯基甲基氯反应以形成三苯基甲氧基取代的3，6-二氢吡喃；

(d)臭氧分解三苯基甲氧基取代的3，6-二氢吡喃以形成反应产物；

(e)还原所述反应产物以形成二醇；和

(f)使所述二醇与甲烷磺酰基化合物反应以形成3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯的异构体。

步骤(c)可以包括向醇中加入催化剂。在步骤(d)中，优选将臭氧鼓泡通过三苯基甲氧基取代的3，6-二氢吡喃溶液以生成臭氧化的溶液，在不进行分离的情况下，在步骤(e)中，通过加入还原剂，如硼氢化钠，它被立即还原。

发明详述

本发明的方法包括在反应A中所述步骤之后紧接着进行反应B或C以生成(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的异构体，并任选进行反应D的步骤以生成3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯的异构体。

在反应A中，由图示化学式I表示的1，3-丁二烯与由图示化学式II表示的酮乙醛反应，其中R₁表示羟基、直链或支链C₁-C₁₂烷氧基、未取代的或C₁-C₁₂烷基取代的苯氧基、或基团-NR₂R₃，其中R₂和R₃相同或不同，为氢或C₁-C₁₂烷基或R₂和R₃结合在一起形成2-12元环，其中一个或多个环原子为杂原子。优选的杂原子是磺酰基的硫。优选，R₁是羟基或C₁-C₁₂烷氧基。化合物I和II与稳定剂，如氢醌一起溶于一种适合的溶剂，如甲苯中并在高压釜中加热以生成图示化学式III化合物的外消旋混合物。化合物III的外消旋混合物可以通过蒸馏或类似的方法进行纯化。

                           反应A

在反应B中，其中R₁不是羟基，通过酶拆分分离图示化学式III的对映异构体。用水解酶，如迟缓芽孢杆菌蛋白酶的水溶液处理图示化学式III的化合物产生含3，6-二氢吡喃-2-羧酸(未示出)的R-异构体的水相和由图示化学式IV表示的所希望S-异构体的有机相。从水相中分离出有机相并在溶剂，如四氢呋喃(THF)中用还原剂，如氢化铝锂或PMHS(聚甲基氢硅氧烷)还原，产生由图示化学式V表示的(S)-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇。其他适合的还原剂包括二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝、硼氢化钠等。也可以使用催化氢化。

                           反应B

生成(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇异构体的另一路线示于反应C中。在反应C中，在溶剂，如THF中，用还原剂，如氢化铝锂还原来自于反应A的化合物III，生成化合物Va醇的外消旋混合物。在脂肪酶的存在下，化合物Va与乙酸乙烯酯或由图示化学式VI表示的类似的化合物(其中，R₄为氢为C₁-C₆烷基)反应生成图示化学式VII表示的乙酸酯和图示化学式V的醇。这种脂肪酶催化的反应进一步描述于Journal of the American Chemical Society，第110卷，第21期，7200-7205页(1988)中。化合物V通过常规的方法，如蒸馏或色谱法丛化合物VII中分离出来。也可以通过使用化学拆分剂，如手性酸进行处理对化合物Va进行化学拆分以分离出它的一个异构体，从而形成由化合物V表示的(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的异构体。

当化合物III是酯时可以使用另一种路线。化合物III的酯通过碱或酸水解生成由图示化学式VIII表示的3，6-二氢吡喃-2-羧酸的外消旋混合物。用化学拆分剂，如手性胺对化合物VIII进行处理得到由图示化学式IX表示的光学纯的酸。化合物IX与醇，如甲醇或乙醇(R₅OH，其中R₅可以是C₁-C₆烷基)反应得到由图示化学式X表示的酯。在THF中，用例如氢化铝锂将化合物X还原成由图示化学式V表示的光学纯的醇。

在反应B或反应C中，产物是由图示化学式V表示的(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的异构体。为了反应D中进一步的反应，化合物V优选为其S-异构体。但是，通过使用适合的水解酶或化学拆分剂也可以产生(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的R-异构体。

                           反应C

在反应D中，图示化学式V的醇与三苯基甲基氯(TrCl)在适合的溶剂，如二氯甲烷和三乙胺(TEA)中反应，任选使用如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化剂，以得到由图示化学式XI表示的(S)-三苯甲基-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基醚。将化合物XI溶于溶剂，如二氯甲烷和甲醇中，对该溶液进行臭氧化会导致化合物XI醚中的双键臭氧化，并且通过将反应混合物加入到还原剂，如硼氢化钠中，中间体会被直接还原成由图示化学式XII表示的二醇，(S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇。在碱，如甲基胺的存在下，化合物XII与甲烷磺酰氯(MsCl)在溶剂，如二氯甲烷中反应，生成由图示化学式XIII表示的MTBS。

                           反应D

本发明最主要的优点在于能够使用相对廉价且易得的的起始原料，即1，3-丁二烯和酮乙醛来制备(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的异构体并进一步将醇转化为MTBS。

尽管上面已经从一般概念上描述了本发明，但以下的实施例将给出本发明典型方法的进一步阐述。

实施例

步骤1

将含949.4克固体的50％的乙醛酸乙酯的甲苯溶液加入到反应器中并以500rpm的速率搅拌。用氮气吹扫反应器并排空，在反应器中保持5psig的氮气压力。向反应器中加入1，3-丁二烯(439.3克)，并将反应混合物加热到160℃，使反应进行若干小时直到通过气相色谱测定至少有95％的乙醛酸乙酯己反应。将反应器冷却到40℃，并解除真空。收集反应产物，真空蒸馏得到在15-16托下沸点为80-90℃的反应产物，收率30-35％。测定该反应产物为2-乙氧基羰基-3，6-二氢吡喃的外消旋混合物。

步骤2

将步骤1的2-乙氧基羰基-3，6-二氢吡喃的外消旋混合物(2.5克)加入到反应瓶中，之后加入7毫升(ml)0.2M的磷酸盐缓冲剂(pH为7.5)和2ml的迟缓芽孢杆菌蛋白酶溶液(大约每毫升蛋白质50毫克)。在室温下(23℃)搅拌反应混合物并通过滴加氢氧化钠保持PH为7.5。5小时后，未反应酯的对映体纯度为99％，并通过加入10ml甲基叔丁基醚(MTBE)来终止反应，得到水相和有机相。将水相的pH调节到8.5并将混合物转移到分液漏斗中。用20ml的MTBE萃取水相，合并分离出的有机层并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取一次，用饱和氯化钠溶液(10ml)萃取一次。有机层用2克无水硫酸镁干燥。经由水抽气机使用旋转蒸发仪减压除去溶剂，得到1.2克带香味的清澈黄色液体，收率为48％。气相色谱分析和核磁共振(NMR)表明产物具有与(S)-2-乙氧基羰基-3，6-二氢吡喃一致的结构。

步骤3

在氮气气氛下，向1升反应器中加入氢化铝锂(10.45克)在THF(9.88克)中的溶液(260ml)，并冷却到-2℃。在1.25小时内，于0-6℃和搅拌下，向反应瓶中滴加入按步骤2所述制备的78克(S)-2-乙氧基羰基-3，6-二氢吡喃溶于75ml的THF中的溶液。在异构体的加料结束后，将混合物搅拌2小时，与此同时使混合物升温到约12℃。滴加水(10ml)，随后是10克15％的氢氧化钠溶液。混合物经过一个浓的凝胶相并最终分离开来。再次加入水(30ml)，加料时间为10分钟。将混合物搅拌1小时并过滤。用约50ml的THF将所得固体洗涤4次，真空汽提最终的THF溶液直到其重量恒定，得到52.0克微黄色液体。测定反应产物的组成，其具有与(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇一致的结构。

步骤4

将步骤3中得到的(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(46.06克)加入到含有117.23克三苯基甲基氯，250ml二氯甲烷和54ml的TEA的混合物并且搅拌的反应瓶中。起始温度为约18℃，并在5分钟内升高到44℃。将混合物冷却到室温并在氮气下搅拌2天。用200ml水将混合物萃取两次，并弃去水相。有机相用硫酸镁干燥并真空汽提除去溶剂(二氯甲烷)。加入庚烷(200ml)，并在真空下搅拌混合物，与此同时除去大部分二氯甲烷。过滤庚烷混合物并用庚烷洗涤得到76克晶体，通过高压液相色谱(HPLC)测定，其纯度为90％。

对母液进行浓缩得到黄色浆状物。加入异丙醇(150ml)，搅拌混合物并使其静置1.5小时。将混合物过滤并用异丙醇洗涤，干燥得到约15克固体。将这两批固体合并并在约500ml异丙醇中加热至沸腾。使溶液在室温静置，然后冷却到约15℃以沉淀出晶体。将混合物过滤并用冷异丙醇洗涤，干燥得到78.6克固体。将剩余的母液合并并真空汽提。与50ml异丙醇一起加入TEA(5ml)，并使混合物在室温下放置过夜。过滤出沉淀，洗涤并干燥，得到9.5克产品。从约5ml每克的异丙醇中将产品重结晶两次，得到7克产品。另外的产品与主要批次的晶体混合在一起。总收率为85.6克固体，其结构与(S)-三苯甲基-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基醚一致。

步骤5

将步骤4中的(S)-三苯甲基-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基醚(71.5g)溶于350ml二氯甲烷与250ml甲醇的混合物中。将该溶液加入到1升的带有夹套、装有气体过滤器进口、热电偶和干冰冷凝器的反应器中。使用氟化液体和干冰，用循环浴将系统冷却到-40℃。臭氧化的空气鼓泡通过该溶液约85分钟，直到溶液变成蓝色，这表明反应进行完全。在臭氧化期间温度从-40℃升到-25℃。HPLC表明反应进行完全。

步骤6

搅拌下，将步骤5的反应混合物直接加入到含有17.5克硼氢化钠在400ml的0.02N氢氧化钠中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，在室温下将混合物另外搅拌给20小时。HPLC表明反应进行完全。分离有机相，并用50ml二氯甲烷再萃取水相。合并有机相，真空汽提得到81.8克粘稠浆状物。HPLC表明该浆状物包括96％的产物，其结构与(S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇一致。

步骤7

将来自于步骤6的81.9克(S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇在800ml二氯甲烷中形成的溶液加入到2升装有机械搅拌器、热电偶和带有氮气吹扫装置的加料漏斗的圆底烧瓶中，搅拌混合物，加入87ml的TEA，得到清澈的无色溶液。溶液温度从21℃升高到23℃，并在冰浴中冷却到0-5℃。在0-5℃下，于80分钟内向反应瓶中加43.5ml甲烷磺酰氯与50ml二氯甲烷的混合物。加料结束后，将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。用500ml二氯甲烷稀释反应混合物并用315ml水萃取两次，用315ml碳酸氢钠萃取一次。有机相用约100克硫酸钠干燥30分钟并过滤。在室温和15毫巴下将固体蒸发至干，并在10℃和2毫巴下干燥过夜，得到111.1克粗产物。将该粗产物在35-40℃下溶于345ml乙酸乙酯中，所得溶液经过布氏漏斗(150ml，60M)在过滤片上过滤。将滤液加入到2升装有机械搅拌器、热电偶和带有氮气吹扫装置的加料漏斗的圆底烧瓶中，于23℃下，在3.5小时内向其中加入690ml庚烷。庚烷加料结束后，将混合物在室温下搅拌90分钟。通过在1升压力漏斗上过滤约5分钟分离固体得到清澈的滤液。用滤液和母液洗涤两次将反应瓶中残余的固体洗掉。将固体压紧若干次直到收集不到滤液，并将其与滤饼一并加入到含300ml庚烷的反应瓶中。通过压滤除去庚烷，用刮刀将滤饼紧压若干次。用700ml戊烷洗涤固体，过滤并在氮气下干燥1小时，得到210克湿固体。合并洗涤过程的母液和庚烷并在室温和15毫巴下蒸发至干，得到另外的10.8克黄色半固体。收集固体并在2毫巴和10℃下干燥22小时直到获得恒重，得到96.7克产品，测定其结构与(S)-3-[2-{(甲基磺酰基)氧}乙氧基]-4-(三苯基甲氧基)-1-丁醇甲烷磺酸酯一致。

本领域技术人员将很容易理解，在不背离以上说明书中公开的概念的情况下可以对本发明进行改性。这种改性被认为包括在以下权利要求中，除非这些权利要求，通过其语言另外给以说明。因此，这里详细描述的具体的实施方案仅仅是阐述性的，并不限制随后权利要求的全部外延及其任何和全部等价物所给出的本发明的范围。