一种治疗出血性脑挫裂伤的中药组合物

摘要

本发明公开了一种治疗出血性脑挫裂伤的中药组合物，它是由桃仁、红花、川芎、当归、生地、茯苓及黄芪等10味中药组成。由于组成科学合理独特，在使用活血化淤药的同时，加用生地配当归使祛瘀而不伤阴血，并用黄芪既能增加祛瘀的功效，又能与茯苓相互协同作用，增强补气利水的功效，使利水而不伤正气。是目前唯一能治疗脑外伤的中药复方制剂，成分性质稳定，从动物药效学毒理学试验和临床试验研究证实该中药组合物疗效明显优于西医常规治疗，无毒副作用。可以制备成药学上可以接受的各种口服剂型。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗出血性脑挫裂伤的药物，具体是一种以中药为原料制备的中成药。

技术背景

出血性脑挫裂伤是颅脑外伤中最常见的伤型之一，占颅脑外伤的20％--40％。其主要病理损害是脑组织碎化、坏死、出血、水肿和脑微血管栓塞。这些病理损害不仅可直接导致神经功能障碍，继发颅内压升高危及生命，而且也是造成脑伤灶及周围组织进行性缺血、缺氧、酸中毒及脑细胞变性坏死的重要原因，影响伤情转归和伤员的生存质量。西医对轻、中型出血性脑挫裂伤的治疗主要是使用脱水、止血及激素类等药物，虽有一定疗效，但尚不够理想，且有较多的副作用，如脱水药甘露醇可致水电解质紊乱和肾功能损害，激素可致高血糖、消化道出血，降低机体抵抗力，增加伤口感染，止血药可引起外伤后脑缺血性损害。

发明的内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有活血祛淤和益气渗湿功效的、对出血性脑挫裂伤具有明显疗效的中药治疗口服制剂。

本发明采用的技术方案以中医学理论为基础。中医理论认为：“血脉不通，气血淤阻”。“气行则血行，气止则血止”。“离经之血皆为瘀”。脑内血液郁积或淤血堵塞，皆为血瘀证，血脉瘀阻致气血痰湿之郁滞停积，同时影响脾、肺、肾三个脏器功能失调，遂生痰湿，痰邪扰心导致脑水肿。出血性脑挫裂伤、脑内血肿及高血压性脑出血等属于此证，治法须活血祛淤和益气渗湿同用，如活血祛淤药有桃仁、红花及川芎等，补气益气药有黄芪、甘草等，利水渗湿药有茯苓等。

根据上述理论，本发明的药物由下列组分按重量份配比制成：

桃仁4-10        红花3-10          川芎3-10

赤芍6-12        当归4-10          生地9-15

茯苓9-15        黄芪9-30          白芷3-10

甘草1-9

在上述药物组合物中，桃仁、红花、川芎、赤芍活血祛淤，祛风止痛为君药；生地凉血清热，配以当归活血养血润燥，使祛瘀而不伤阴血为臣药；白芷消炎止痛，引药上行，茯苓利水渗湿，黄芪补气利水为佐药，黄芪补气利水，气行则血行，不但增强祛瘀的功效，而且与茯苓同用还能增强补气利水的功效，使利水而不伤正气，有利于脑水肿的吸收，增强脑细胞耐缺氧能力，减轻脑组织继发损害；甘草补脾益气，调和诸药为使药。各组分的协同作用而产生活血祛淤，益气渗湿的功效，是血瘀和水肿兼治的药物。此外，配伍的药材无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌。

具体实施方式

1、制备本发明药物优选的重量份配比范围是：

桃仁6-9          红花5-9            川芎5-9

赤芍7-12         当归6-9            生地11-15

茯苓10-14        黄芪12-25          白芷5-9

甘草5-7

2、本发明药物的最佳重量份配比是：

桃仁10          红花10            川芎10

赤芍12          当归10            生地12

茯苓12          黄芪12            白芷10

甘草5

3、制备工艺与用法

(1)、按配比关系称取药材，置大容器内用水清洗两次，移入多功能提取罐内水提；第1次加药材重量的10倍量水煎煮1小时，第2、3次加8倍量水煎煮40分钟，过滤除渣，合并滤液，用薄膜浓缩器浓缩成1∶1比例的清膏(罐内温度70℃)；清膏置容器内静置冷却至少16小时；取上清液用高速离心机过滤，除沉淀物，用真空减压浓缩器浓缩成1.38-1.40比重的稠膏(罐内温度60--70℃)；取稠膏4份，蔗糖1份，糊精0.5份，用沸腾干燥制粒机制粒(罐内温度70℃)，整粒；颗粒检验合格后，用自动包装机按每袋10克(折合生药24.6克)分装。

除了上述制备工艺外，可以制备成药学上可以接受的各种口服剂型。

(2)、本制剂为棕褐色颗粒，味甜微苦。用于轻、中型出血性脑挫裂伤等。用开水冲服，成人每日3次，每次1袋(10克)，7-10日为1疗程。孕妇忌服。

4、成份定性鉴别

应用专属性强、灵敏度高、重现性好的薄层色谱法对按照上述工艺生产的三批药物颗粒中主要药材进行定性鉴别，并与阳性药材和阴性对照(不含要鉴别药材的本制剂)作比照，获得相同的结果列于表1。

表1  三批本制剂成分定性鉴别

组别        红花     桃仁     川芎     黄芪     当归

本制剂      +        +        +        +        +

阳性药材    +        +        +        +        +

阴性对照    -        -        -        -        -

注：+为阳性，即有该药材；-为阴性，即无该药材。

结果表明本制剂药材成分稳定。

5、动物实验研究

(1)、最大给药量试验  根据中药学理论本制剂不含毒性药材和临床应用无副作用，判断本制剂不易测出LD50，选择最大给药量试验。将昆明种健康小鼠64只(雌雄各一半)随机分为四组：1次灌胃10％、45％及60％本制剂水溶液1ml，分别为25倍组(给药剂量为5g/kg体重，相当于成人1次用药量的25倍，以下类推)、112.5倍组(22.5g/kg体重)及150倍组(30g/kg体重)；对照组1次灌胃0.9％氯化钠注射液1ml。灌胃前1天及后7天称小鼠体重，灌胃后连续观察7天小鼠有无中毒反应及死亡数。结果列于表2

表2  四组小鼠的体重和死亡率

                            体重(g)           死亡率

组别         鼠数

                     灌胃前       灌胃后        (％)

对照         21      19.4±1.9    21.2±4.7     9.5

25倍         22      18.2±2.0    20.0±3.7     4.5

112.5倍      21      18.8±1.8    20.2±4.0     0

150倍        18      22.5±2.6    24.0±3.1     0

体重是动物食欲、进食、消化吸收及物质代谢的综合反映，所有存活小鼠给药后比给药前平均体重与对照组同样增加，表明本制剂对小鼠这些环节无不良影响。无中毒临床表现，众所周知，0.9％氯化钠注射液无毒性，而药物毒性通常与给药剂成正比，从表2可知112.5和150倍组无死亡，对照组和25倍组反而出现死亡，其原因可能与个体体质差异或灌胃导致损害有关。

结论  小鼠对本制剂1次最大给药量相当成人1次用药量的150倍，(30g/Kg体重，折合生药73.8g/Kg)，7天内无中毒反应及死亡，说明本制剂无毒性，与中药学理论和临床应用结果相一致。

(2)、长期毒性试验  健康Wistar大鼠97只(雄性49只，雌性48只)随机分为4组，3个时限点：灌胃10％、20％及40％本制剂各2ml，每日2次，连续10天，分别为低剂量组(L组)、中剂量组(M组)及高剂量组(H组)，对照组(C组)仅灌胃0.9％氯化钠注射液2ml，也是每日2次，连续10天。用全自动医学检验分析仪及原装试剂检测各组大鼠血液常规和生物化学指标，同时进行一般临床观察、体重及病理学检查。观察周期于第1次灌胃后第11、21及31天。结果如下：

表3  四组第11天血液常规肝肾功能指标(x±S)的比较

                   C组           L组           M组           H组

指标

                   (10只)        (9只)         (10只)        (10只)

白细胞数×10⁹/L   31.3±15.3    29.2±15.3    25.0±13.6    30.4±12.5

红细胞数×10¹²/L  6.43±1.2     6.68±0.8     6.71±1.0     7.33±0.6

血红蛋白量g/L      117.4±28.8   121.3±11.5   110.9±19.4   131.0±12.0

红细胞压积％       39.5±8.7     40.3±3.1     37.9±5.3     43.4±4.0

血小板数×10⁹/L   692.5±161.0  593.8±131.2  818.0±303.6  774.9±200.4

谷丙转氨酶lu/L     68.2±14.2    73.6±20.0    74.9±27.8    69.9±38.4

谷草转氨酶lu/L     229.5±93.7   218.6±41.6   236.7±87.0   223.2±88.8

总胆红素umol/L     1.6±0.6      1.7±0.6      1.3±0.5      1.3±0.6

血尿素mmol/L       6.9±1.2      6.8±1.3      6.8±2.4      8.8±7.2

血肌酐umol/L       47.2±10.7    49.6±9.4     48.1±9.5     49.9±15.0

总蛋白g/L          56.8±7.3     59.8±6.7     59.6±5.0     60.6±6.8

白蛋白g/L          25.7±3.1     27.5±4.2     25.1±3.2     28.1±4.2

球蛋白g/L          31.1±6.2     32.3±5.8     34.5±5.1     32.5±6.0

白球比值           0.86±0.2     0.87±0.2     0.75±0.2     0.91±0.3

血糖mmol/L         7.5±2.5      8.6±3.0      7.8±3.3      8.7±1.3

注：t检验3个给药组与对照组相比P值均大于0.05。

表4  四组第21天血液常规肝肾功能指标(x±S)的比较

                  C组           L组           M组            H组

指标

                  (9只)         (5只)         (5只)          (9只)

白细胞数×10⁹/L  31.5±7.2     31.3±7.3     29.1±9.8      21.7±4.9^*

红细胞数×10¹²/L 7.48±9.0     7.57±0.5     7.78±1.1      7.55±0.4

血红蛋白量g/L     129.2±12.2   135.4±8.0    144.2±19.8    134.4±10.4

红细胞压积％      40.2±3.4     45.0±3.2^*   46.6±6.7^*   40.7±4.4

血小板数×10⁹/L  661.2±317.1  843.6±284.7  888.4±147.5   834.9±239.1

谷丙转氨酶lu/L    71.6±17.9    68.0±16.9    58.0±10.4     60.8±23.3

谷草转氨酶lu/L    308.3±226.4  236.8±37.0   231.4±76.8    254.9±76.5

总胆红素umol/L    3.7±3.1      3.5±2.0      2.3±0.8       2.1±0.9

血尿素mmol/L      7.0±1.3      7.9±0.9      6.8±1.0       7.2±1.3

血肌酐umol/L      50.7±21.6    68.4±3.4     66.8±11.4     51.7±31.2

总蛋白g/L         63.6±10.3    63.8±7.3     61.7±2.6      60.6±5.2

白蛋白g/L         29.5±4.6     31.6±3.9     32.5±5.7      32.4±3.2

球蛋白g/L         34.1±7.6     32.2±6.6     29.2±3.8      27.6±6.2

白球比值          0.89±0.2     1.02±0.2     1.15±0.3      1.23±0.3*

血糖mmol/L        8.1±2.0      7.1±2.1      6.1±1.5       7.9±2.3

注：红细胞压积L、M组均高C组；H组与C组相比白细胞数低而白球比值高，其余指标3个给药组与对照组相比P值均大于0.05

表5  四组第31天血液常规肝肾功能指标(x±S)的比较

                   C组           L组          M组           H组

指标

                   (7只)         (6只)        (10只)        (6只)

白细胞数×10⁹/L   22.2±7.9     26.1±9.1    29.8±11.5    15.0±11.7

红细胞数×10¹²/L  7.17±0.51    7.0±0.7     7.20±0.68    7.34±0.76

血红蛋白量g/L      138.6±11.9   130.5±18.5  139.0±12.7   138.2±17.4

红细胞压积％       43.3±3.5     40.8±3.6    41.4±4.6     42.7±6.0

血小板数×10⁹/L   518.6±202.2  552.8±93.8  688.8±212.5  480.3±219.5

谷丙转氨酶lu/L     54.8±7.4     57.3±8.1    52.2±8.8     43.2±12.4

谷草转氨酶lu/L     147.4±59.7   128.2±61.1  112.6±16.0   118.2±33.4

总胆红素umol/L     1.7±0.7      1.8±0.7     1.6±0.5      1.6±0.2

血尿素mmol/L       6.9±0.9      6.1±0.6     7.5±1.0      6.7±0.9

血肌酐umol/L       54.0±6.0     33.8±11.4^* 28.8±10.0^* 27.7±12.1^*

总蛋白g/L          53.1±4.9     59.8±6.3    56.6±3.8     51.2±10.3

白蛋白g/L          28.9±2.3     27.6±2.4    30.2±2.5     25.6±6.2

球蛋白g/L          24.2±4.2     32.3±7.9^*  26.4±3.8     25.6±7.6

白球比值           1.23±0.25    0.91±0.28   1.17±0.21    1.06±0.42

血糖mmol/L         7.5±1.0      7.0±0.8     8.2±1.3      6.4±1.7

注：3个给药组血肌酐明显低于对照组，L组球蛋白高于对照组，其余指标3个给药组与对照组相比P值均大于0.05

表6  四组三个时限点体重(x±S)的比较

       时限C组              L组             M组             H组11天灌胃前(g)灌胃后(g)174.0±45.1      164.4±27.3     171.1±36.6     182.1±36.2169.2±38.7      179.6±38.6     159.0±31.0     175.4±39.421天灌胃前(g)灌胃后(g)243.6±24.6      260.6±60.2     287.2±57.2     293.0±44.1256.4±29.4      279.4±52.6     312.8±80.0     320.0±56.031天灌胃前(g)灌胃后(g)227.0±11.8      215.2±36.9     213.4±25.6     235.8±7.9297.0±55.9*     276.8±53.3*    274.4±47.3*    271.4±67.4

注：灌胃后比灌胃前第31天C、L、M组体重增加，其余P值均大于0.05，3个给药组各时限点与对照组对应时限点相比P值也都是大于0.05。

主要指标的临床意义  本试验在饮食情况相同条件下，体重反映大鼠进食、消化、吸收及物质代谢的状况；外周血象除了反映本身状况之外，在一定程度上还能反映造血组织功能；总蛋白、白蛋白及球蛋白反映蛋白质代谢及肝脏合成蛋白质的能力；谷丙和谷草转氨酶升高反映肝细胞、心肌及肾脏受损害；总胆红素升高反映衰老红细胞崩解增多或胆道排泄不通畅；血尿素、血肌酐升高反映肾功能不全；血糖升高反映胰腺分泌胰岛素的功能紊乱。从表3-6可知除白细胞数第21天H组低于C组外(但仍在正常值下限)，本制剂对绝大多部分指标无不良影响，表明对这些组织器官无毒性。

所有大鼠活动正常，无神经系统症状和体征，进食、毛皮、粘膜及大便无异常。3个给药组病理改变与对照组的差异无统计学意义。

结论  本制剂给大鼠H用量相当成人12.2倍，连续10天对心、肝胆、胰、脾、肾、肺、造血组织、神经系统及物质代谢等无毒性反应。

6、药效学实验  健康家兔68只(体重2.5-3.0kg)随机等分为两组。治疗组：致伤前1周作胃造瘘管术，仿照Feeney自由落体法造成脑挫裂伤，伤后6小时经胃造瘘管注入本制剂8ml/kg/日，分3次，连续21天，1ml含生药0.4g；对照组除以等容积生理盐水替代本制剂外，其余条件与治疗组相同。用图像分析等技术测定脑伤灶体积，观察脑血管和血脑屏障通透性等病理改变。主要结果列于表7

表7  两组伤后主要指标的比较

时限组别     脑伤灶血管 血脑 吞噬   脑微 皮质内微 屏障 细胞数 血管 神经血栓 通透        数   元数数   性出   水   体积血   肿   (mm³)7天对照治疗+++  +++  236+    +    155++   +++  -      +    +-    +    +++    +++  +++14天对照治疗+    +    282-    -    83-    ++   +      ++   ++-    -    +++    +++  +++

注：+++表示重度或多量；++表示中度或中量；+表示轻度或少量；-表示无。

从表7可知，两组都随观察时间延长而修复，但治疗组比对照组修复更快，第21天的结果也是如此。表明本制剂能促进脑出血和水肿的吸收，减少血管内微血栓形成，改善脑微循环，降低血脑屏障的通透性，增强吞噬细胞功能，减轻神经元继发损害，使伤灶愈合早7天。

7、临床实验研究

格拉斯哥昏迷计分(GCS)6-15分(伤情由重至轻)伤情的急性脑外伤伤员94例，按住院号奇偶数分为两组。西药组：男性29例，女性17例，共46例，平均年龄36.0±14.3岁，GCS10.25±2.68分，给予脱水、止血及激素等西医常规治疗。中药组：男性28例，女性20例，共48例，平均年龄35.2±14.9岁，GCS10.23±2.70分，口服或鼻饲本制剂(1ml含生药0.4g)，每日4ml/kg，分3次给药，7日为1疗程，治疗1-3疗程。两组均使用抗生素预防感染。颅脑CT检查以测量脑出血的量和水肿程度；测定血液流变学指标、血浆超氧化物歧化酶活性及脂质过氧化产物含量等；伤后3个月随访，GCS结局评定采用5分法评价康复情况。结果列于表8-9。

表8  两组第15天检验指标结果的比较

指标(单位)                       西药组      中药组

全血粘度高切(mPa/s)              5.34        4.65^*

全血粘度低切(mPa/s)              9.87        9.37^*

血浆粘度(mPa/s)                  1.56        1.47^*

红细胞聚积指数                   3.18        2.51^*

纤维蛋白原(g/L)                  4.71        3.24^*

红细胞压积(％)                   41.4        38.3^*

超氧化物岐化酶活性(nu/ml)        80.7        90.8^*

脂质过氧化物含量(umol/ml)▲      3.93        3.90

血栓素B₂(Pg/L)▲                135.2       120.7

纤溶酶原激活物(IU/ml)            1.28        1.39^*

纤溶酶原抑制物(AU/ml)            9.42        8.27^*

注：*表示与西药组比较P＜0.05或P＜0.01；▲表示第3、7天中药组明显低于西药组。

表9  两组治疗后主要指标的检查结果

组别                    第15天                  3个月

            脑血肿(ml)  脑水肿消失  GCS计分     痊愈率(％)

                        (％)

西药组      10.7        32.3        12.8        16

中药组^*    4.5         56.7        13.8        60

注：*表示表内所有指标的数据与西药组比较P＜0.05或P＜0.01。

从表8-9可知，本制剂能促进脑血肿和脑水肿的吸收，减轻或消除临床症状和体征，提高痊愈率，降低残废率等方面优于西药组。此外在改善血液流变学性质，调节机体纤溶-凝血功能及抗脂质过氧化作用等方面也明显优于西医常规治疗。

结论  本制剂治疗急性脑外伤病人的效果明显高于西医常规治疗。