载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊的制备方法

摘要

本发明公开一种载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊的制备方法。该方法制备过程包括配制碳酸氢钠－海藻酸钠－魔芋葡甘聚糖混合水溶液、尼莫地平固体分散体的制备、将尼莫地平固体分散体加入碳酸氢钠－海藻酸钠－魔芋葡甘聚糖水溶液中混合均匀并将上述混合液以微小液滴加入酸性壳聚糖－CaCl

说明书

技术领域

本发明涉及一种载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊，属于口服尼莫地平制剂剂型的改进。

背景技术

尼莫地平(Nimodipine，缩写为NMP)是第二代吡啶类钙拮抗剂，临床主要用于缺血性脑血管病、偏头痛、老年性痴呆和高血压等疾病的治疗，已取得了良好的效果，同时它还具有保护或促进记忆等作用。但该药溶解度小，口服片剂生物利用度低，普通片剂需日服3～4次，不仅服药次数多，而且血浓“峰-谷”效应明显，为了提高药效，延长给药间隔，方便患者服药，研制NMP缓释微囊具有较高的临床应用价值。

固体分散体是指将药物高度分散在无生理活性的载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统。将难溶性药物与亲水性载体制成固体分散体后，药物在其中以微晶状态存在，分散程度大大提高，溶出时药物颗粒尺寸较小，与溶出介质接触的表面积增大，故能极大提高药物在水相环境中的溶解度。尼莫地平不溶于水，生物利用度低，应用固体分散技术将其制成速释型固体分散体后，能够显著提高溶解度。将缓释技术与固体分散技术结合，可在增加其溶解与吸收的同时，延缓释放，以达到减少服药次数的目的。

目前海藻酸钙-壳聚糖微囊在缓释药物方面得到广泛的应用，海藻酸钙-壳聚糖微囊作为口服药物载体具有药物流动性好、填装方便、患者服用简便等特点。此外海藻酸作为天然水凝胶，具有良好的生物相容性、温和的瞬时凝胶化等优良特性，通过改变壳聚糖分子量、浓度等制备条件或加入魔芋葡甘聚糖作为添加剂可调控释药速率。载尼莫地平固体分散体的海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖-壳聚糖微囊，在模拟胃液中释放率小于5％，在模拟肠液中4小时释放60％的药物，与市售尼莫地平片剂相比，这种尼莫地平缓释微囊释药时间长，释药速率较稳定，加入魔芋葡甘聚糖可降低药物初期爆释的可能，但这种尼莫地平缓释微囊由于在胃液中药物释放量极小，存在药物延迟释放的问题。

普通口服制剂在胃肠道停留时间有限，利用漂浮制剂可延长制剂的胃肠道停留时间，增大药物的吸收量、提高药物的生物利用度。漂浮制剂是由药物和一种或多种亲水胶体及其它辅助材料制成的，其口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，可长时间维持骨架密度低于胃内容物密度，从而达到延长制剂在体内停留时间的目的。湿态海藻酸钙-壳聚糖微囊冷冻干燥之后，微囊表面形成连续的皮层，微囊内部将形成蜂窝状大孔，使得微囊具有一定的漂浮性能。在制备过程中向海藻酸钠中添加碳酸钙、碳酸氢钠等碳酸盐，利用它们与酸性凝胶液(CaCl₂酸性水溶液)相互作用产生的CO₂气体，可有助于进一步减轻制剂密度，增加漂浮力。

若将缓释技术与漂浮制剂相结合，制备载尼莫地平固体分散体的海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖-壳聚糖漂浮微囊可在增加药物在体内吸收量的同时，稳定血药浓度，进一步增加药物的生物利用度，同时由于CO₂的制孔作用，药物将在模拟胃液中有较大的释放量，在一定程度上消除了药物的延迟释放现象。

发明内容

本发明的目的在于提供一种载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊的制备方法，依该技术制得的尼莫地平漂浮缓释微囊，在口服过程中利用药物载体的漂浮与缓释作用，在缓慢释放药物的同时增加药物在体内的停留时间，减少血浓“峰-谷”效应与服药次数，其制备过程简单。

本发明是通过下述技术方案加以实现的，其特征在于包括下列过程：

(1)配制碳酸氢钠-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖混合水溶液，碳酸氢钠与混合多糖重量比为1∶1-1∶8，混合多糖中魔芋葡甘聚糖的重量百分比为0％-33％，海藻酸钠在上述混合水溶液中的质量百分比为1-4％；

(2)制备尼莫地平固体分散体，将尼莫地平与分子量为2000-20000聚乙二醇以重量比1∶1-1∶4置于水浴坩埚中加热熔融，温度80-100℃，搅拌均匀，待药物完全溶解时，迅速从坩埚取出，放入零下20-30℃冰箱中低温固化30-45min，然后贮于干燥器中数日，粉碎研细备用；

(3)将尼莫地平固体分散体加入碳酸氢钠-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖水溶液中混合均匀，制备尼莫地平固体分散体-碳酸氢钠-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖混合溶液，其中尼莫地平含量为10-40mg/ml；

(4)将尼莫地平固体分散体-碳酸氢钠-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖混合溶液以微小液滴加入酸性壳聚糖-CaCl₂水溶液中，溶液中壳聚糖分子量20万-150万，CaCl₂浓度为0.1-0.4M，冰醋酸质量百分比为2％，轻微搅拌20min后，过滤，所得球形物水洗后冷冻干燥，即得到载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊。

以上述方法制得的载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊是粒径为0.5mm-2mm的核-壳结构，它的核质是由尼莫地平固体分散体与海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖复合缓释剂组成，其中尼莫地平固体分散体中尼莫地平原药与分子量2000-20000的聚乙二醇重量比为1∶1-1∶4，复合缓释剂中魔芋葡甘聚糖的重量百分比为0％-33％，微囊中尼莫地平重量百分比50％-85％；它的壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜，壳聚糖分子量20万-150万。

本发明的优点在于利用碳酸氢钠作为漂浮助剂可增加微囊在体内的停留时间；通过碳酸氢钠与酸产生的CO₂的制孔作用，一方面增加了药物在模拟胃液中的溶出，消除了药物的延迟释放，另一方面增加了壳聚糖在微囊表面的渗透，减少了微囊进入模拟肠液中药物爆释的可能；以尼莫地平固体分散体作为包埋对象，可提高药物的生物利用度并增加药物与包埋材料的相容性，减少微球制备过程中喷头的堵塞，提高微球质量的稳定性；通过改变魔芋葡甘聚糖浓度、碳酸氢钠浓度、凝胶离子浓度、壳聚糖浓度与分子量等制备条件，可方便的调节微球的缓释效果以及在胃肠内控释能力；本微囊生产成本低，工艺简单，操作稳定，条件温和，适于规模化生产；本发明采用漂浮缓释技术与固体分散体技术，除可用于尼莫地平体系，还可用于其它疏水性药物体系。

附图说明

图1为载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖漂浮微囊断面照片。

图2为载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖漂浮微囊表面照片。

图3为载尼莫地平漂浮微囊在模拟胃肠液中的释放曲线图，前6小时为模拟胃液，后6小时为模拟肠液。图中符号■、●分别表示微囊中魔芋葡甘聚糖含量为0％、0.5％。

图4为碳酸氢钠浓度对尼莫地平释放影响关系曲线图。图中符号■、●、▲、、◆分别表示微囊中多糖与碳酸氢钠重量比为1∶0.8、1∶0.6、1∶0.4、1∶0.2、1∶0.1。

图5为壳聚糖浓度对尼莫地平释放影响关系曲线图。图中符号▲、■、●分别表示微球制备过程中壳聚糖使用浓度为0.1％、0.25％、0.5％w/v。

具体实施方式

实例1

2g海藻酸钠、0.5g魔芋葡甘聚糖、2g碳酸氢钠溶于100ml去离子水中，分别加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体-碳酸氢钠-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖混合溶液。上述混合溶液以微小液滴形式滴入CaCl₂浓度为0.2M、壳聚糖浓度为0.25％(w/v)、壳聚糖分子量为8.55×10⁶、冰醋酸含量为2％的酸性壳聚糖氯化钙溶液中，凝胶20分钟，过滤洗涤，冷冻干燥，可得到具有较高强度与良好控释性能的尼莫地平漂浮缓释微囊。微囊内有CO₂造成的明显大孔，有利于增加微囊在体内的停留时间(图1)；微囊表面有被壳聚糖覆盖的孔洞(图2)，一方面有利于药物在模拟胃液的释放，一方面有利于增加微囊在模拟肠液中的稳定性，增加药物缓释效果。

实例2

2g海藻酸钠、2g碳酸氢钠分别与0g、0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，并分别加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体的混合溶液。依据实例1，制备载尼莫地平的漂浮缓释微囊。药物在模拟胃肠液中的释放见图3。由图3可见魔芋葡甘聚糖浓度为0.5％的微囊在模拟胃液中药物释放率相对较大，在模拟肠液中药物释放率相对较小，表明魔芋葡甘聚糖的加入有利于增加药物在模拟胃肠液中总体释放的均匀性。

实例3

2g海藻酸钠、0.5g魔芋葡甘聚糖分别与2.0、1.5、1.0、0.5、0.25g碳酸氢钠溶于100ml去离子水中，并分别加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体的混合溶液。依据实例1，制备载尼莫地平的海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖-壳聚糖漂浮微囊。药物在模拟胃肠液中的释放见图4。由图4可见在模拟胃液中，各体系药物的释放量相差不大，碳酸氢钠的含量为1∶0.8和1∶0.1时，微囊的释放量略大。在模拟肠液中，碳酸氢钠含量为1∶0.1的体系相比其他体系，释放速率明显增加，因此碳酸氢钠含量不宜过小，但也不宜过大，碳酸氢钠含量较高，微囊的强度较低。

实例4

2g海藻酸钠、0.5g魔芋葡甘聚糖、2g碳酸氢钠溶于100ml去离子水中，分别加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体的混合溶液。上述混合溶液以微小液滴形式滴入CaCl₂浓度为0.2M、壳聚糖分子量为8.55×10⁶、冰醋酸含量为2％、壳聚糖浓度分别为0.1％、0.25％、0.5％(w/v)的酸性壳聚糖氯化钙溶液中，制备壳聚糖含量不同的尼莫地平漂浮缓释微囊。药物的在模拟胃肠液中的释放见图5。由图5可见改变壳聚糖浓度对尼莫地平在模拟胃液中的释放影响较小，但可有效的调节药物在模拟肠液中的释放速率。