用于治疗尿失禁的选择的阿片样物质与毒蝇碱拮抗剂的组合

摘要

本发明涉及A组化合物(具体为阿片样物质)和B组化合物(具体为抗毒蝇碱药物)和具有主要起外周作用的其它活性物质用于制备治疗严重尿急或尿失禁的药物的用途。本发明也涉及治疗严重尿急或尿失禁的相应药物和方法。

说明书

本发明涉及A组化合物(特别是阿片样物质)和B组化合物(特别是抗毒蝇碱药物)和具有主要起外周作用的其它物质用于制备治疗严重尿急或尿失禁的药物的用途，还涉及治疗严重尿急或尿失禁的相应药物和方法。

尿失禁就是无意识排尿。当膀胱内压超过封闭尿道需要的压力，就会发生非控制性尿失禁。病因一方面可能是膀胱内压增加(如由于逼尿肌不稳定)导致尿失禁，另一方面是括约肌压力的降低(如分娩后或外科干预后)导致压迫性尿失禁。逼尿肌是粗肌束的多层膀胱壁肌肉组织，其收缩导致排尿，而括约肌是封闭尿道的肌肉。存在这些类型的尿失禁的混合形式以及所谓的充溢性尿失禁或反射性尿失禁(例如脊髓损伤后)。因此，例如尿失禁、尿急和尿频都是良性前列腺增生的可能症状。有关这一方面的进一步的细节见Chutka，D.S.和Takahashi，P.Y.，1998，Drugs 560：587-595。

尿急是指随着接近(或超过)膀胱的容量，膀胱肌肉紧张度增加的状态，目的在于排出尿液(排尿)。这种肌肉紧张起着刺激排尿的作用。严重尿急在此应理解为特别是指尿急发生过早或更频繁，有时甚至伴有疼痛性尿急，即所谓痛性尿淋沥。这将引起严重的更频繁的排尿。病因主要可能包括膀胱炎症和神经性膀胱疾病以及膀胱结核。但是，所有的病因都还未阐明。

严重尿急以及尿失禁都被认为是极度让人讨厌的疾病，因此，明显需要使受这些疾病困扰的患者得到最大可能的长期改善。

严重尿急，特别是尿失禁通常用作用于下泌尿道反射的物质治疗(Wein，A.J.，1998，Urology 51(Suppl.21)：43-47)。通常，这些药物对产生膀胱内压的逼尿肌具有抑制作用。这些药物包括例如副交感神经阻滞药，如奥昔布宁，丙哌维林或托特罗定；三环抗抑郁药，如丙米嗪；或肌肉弛缓药，如黄酮哌酯。其它特别增加尿道或膀胱颈部阻力的药物对α-肾上腺素受体(例如麻黄碱)、β-肾上腺素受体(例如克仑特罗(clenbutarol))具有亲和力，或者为激素例如雌二醇。

K.E.Andersson等的综述性文章“尿失禁的药理治疗”BJUInternational(1999)，84，923-947对治疗学和所采用的治疗方法，尤其对抗毒蝇碱药和具有外周作用的其它的物质给出了准确的深入的理解。

WO 93/15062中也描述了用于此类疾病的某些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶。在大鼠的节律膀胱收缩模型中已证明曲马多对膀胱功能有极积的作用(Nippon-Shinyaku，WO 98/46216)。此外，文献中还对阿片样物质尿渚留副作用的特性进行研究，这些文献指出，弱阿片样物质，例如地芬诺酯(Fowler等，1987 J.Urol 138：735-738)和哌替啶(Doyle和Briscoe，1976 Br J Urol 48：329-335)，混合的阿片类激动剂/拮抗剂，例如丁丙诺啡(Malinovsky等，1998 Anesth Analg 87：456-461，Drenger和Magora，1989 Anesth Analg 69：348-353)、喷他佐辛(Shimizu等(2000)Br.J.Pharmacol.131(3)：610-616)和纳布啡(Malinovsky等，1998)、以及强效阿片样物质，例如吗啡((Malinovsky等，1998在上述引文中，Kontani和Kawabata，(1988)，Jpn J Pharmacol.Sep，48(1)：31)和芬太尼(Malinovsky等，1998在上述引文中)，可以影响膀胱功能的某些适应征。然而，这些研究通常在镇痛活性浓度下进行。应该注意的是，在本发明所讨论的疾病通常需要长期用药。这与许多使用止痛剂的情况不同，后者中患者面临的是一种非常不愉快但并非不可忍受的处境。因此，如果患者不想用一个不幸代替另外一个不幸，这里应确保--甚至比使用止痛剂更甚一避免副作用。此外，在长期治疗尿失禁中，同样很大程度上不希望有止痛效果。

因此，本发明的目的是发现有助于治疗严重尿急或尿失禁的物质或物质组合，而且在活性剂量上，优选同时表现出较现有技术已知的药物低的副作用和/或止痛作用，特别是具有治疗尿失禁的协同作用。

现在令人惊奇地发现A组化合物和B组化合物的组合对膀胱功能具有显著的作用，其中A组化合物包括阿片样物质和具有中枢作用并能够与阿片类受体相互作用且它们的作用可以被纳络酮拮抗的其它的物质，或者特别是借助阿片类受体(特别是μ-受体)起作用的物质；B组化合物包括毒蝇碱拮抗剂和已知对尿失禁有活性且主要具有外周作用的其它物质。远超出想象的是，这些组合还已经被证实在非常低的剂量下具有相当的活性，从而使得使用低剂量的活性化合物组合成为可能。这样，在治疗用途下，在高剂量下的副作用得到显著减少，而通过主要直接作用于膀胱或者膀胱肌肉的外周抗毒蝇碱作用和中枢阿片类物质作用或者μ-受体作用的联合作用，充分保持了治疗作用。

因此，本发明提供至少一种化合物A和至少一种化合物B的活性化合物的组合用于制备治疗尿急或尿失禁的药物的用途，其中化合物A选自：

a)组，包括：曲马多、O-去甲曲马多或者O-去甲-N-单-去甲-曲马多，任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

b)组，包括：

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●地芬诺酯

●乙基吗啡

●美普他酚

●纳布啡

●哌替啶

●替利定

●曲马多

●维米醇

●布托啡诺

●右吗拉胺

●地佐辛

●二醋吗啡(海洛因)

●氢可酮

●氢吗啡酮

●凯托米酮

●左美沙酮

●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))

●左啡诺

●吗啡

●烯丙吗啡

●羟考酮

●喷他佐辛

●哌腈米特

●阿芬太尼

●丁丙诺啡

●埃托啡

●芬太尼

●瑞芬太尼

●舒芬太尼

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

c)组，包括：

通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，

R¹选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-4-烷基，R²和R³各自独立选自H或者分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-4-烷基，

或者

R²和R³一起形成未取代或单-或多取代的饱和C_4-7-环烷基，

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF₃、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；

其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的，

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

d)组，包括：

通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，

R¹选自C_1-4-烷基、苄基、CF₃、OH、OCH₂-C₆H₅、O-C_1-4-烷基、Cl或F，和

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF₃、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；

其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的，

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

e)组，包括：

通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，和

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF₃、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；

其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的；

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

条件是如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H和R¹⁰或R¹²中的一个表示H并且另一个表示OCH₃，则X可以不为OH，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

并且其中的至少一种化合物B选自：

抗毒蝇碱药物、阿托品、奥昔布宁、丙哌维林、丙胺太林、依美铵、曲司铵、托特罗定、达非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加压素，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在。

令人惊奇地发现所提及的物质的组合对严重尿急或尿失禁的某些重要生理参数具有显著的积极影响。这些化合物的每一种可能意味着显著改善患者的症状特征。

在本文中，烷基或环烷基理解为意指饱和和不饱和的(但不是芳族的)、分支的、非分支的和环状的烃，可为未取代或单-或多取代的。在这里，C_1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C_1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基和C_1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。另外，C_3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基和C_5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。术语环烷基也包括饱和的环烷基，其中1个或2个碳原子被杂原子S、N或O置换。然而，术语环烷基具体也包括单-或多-不饱和环烷基，优选为在环上不含杂原子的单不饱和环烷基，同时环烷基不为芳族体系。烷基和环烷基优选为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基、CHF₂、CF₃或CH₂OH，以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]二噁烷或者二氧戊环。

除非另有声明，否则本文中的术语取代的烷基和环烷基理解为至少一个(任选也可为几个)氢基被F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH取代，其中“多取代的”或“取代的”在多取代的情况中应理解为意指由相同或不同的取代基在不同和相同的原子上取代几次，例如在相同的C原子上取代三次(CF₃的情况)，或者在不同的位置取代(如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况)。在此特别优选的取代基为F、Cl和OH。对于环烷基，氢基也可被OC_1-3-烷基或C_1-3-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF₃、甲氧基或乙氧基置换(均为单-或多取代或未取代的)。

术语(CH₂)_3-6应理解为意指-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，(CH₂)_1-4应理解为意指-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，(CH₂)_4-5应理解为意指-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-等。

芳基应理解为意指具有至少一个芳族环，但是甚至在仅有的一个环上也不含有杂原子的环体系。实例有苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或2，3-二氢化茚基，尤其是9H-芴基或蒽基，它们可为未取代或单-或多取代的。

杂芳基理解为意指具有至少一个不饱和环的杂环体系，它含有一个或者更多个选自氮、氧和/或硫的杂原子并且也可为单-或多取代的。可被提及的杂芳基的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。

在这里，与芳基和杂芳基联用的取代理解为意指芳基或杂芳基被R²³、OR²³、卤素取代，优选被F和/或Cl、CF₃、CN、NO₂、NR²⁴R²⁵、C_1-6-烷基(饱和的)、C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷氧基、C_3-8-环烷基或C_2-6-亚烷基取代。

在这里，基团R²³表示H、C_1-10-烷基，优选为C_1-6-烷基，芳基或杂芳基或者通过C_1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身不被芳基或杂芳基取代，

基团R²⁴和R²⁵为相同或不同的并且表示H、C_1-10-烷基，优选为C_1-6-烷基，芳基、杂芳基或者通过C_1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身不被芳基或杂芳基取代，

或者基团R²⁴和R²⁵一起表示CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂N²⁶CH₂CH₂或者(CH₂)_3-6，和

基团R²⁶代表H、C_1-10-烷基，优选为C_1-6-烷基，芳基或杂芳基或者通过C_1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身不被芳基或杂芳基取代。

术语盐在本文中应理解为意指本发明的活性化合物的任何形式，其中它呈现离子形式或是带电的并且与相反离子(阳离子或阴离子)偶合或者在溶液中。这也理解为意指活性化合物与其它的分子或离子的络合物，尤其是通过离子相互作用络合的络合物。

术语生理学上可接受的盐(尤其是含有阳离子或碱的盐)在本文中应理解为意指至少一种本发明的化合物-通常是(脱质子的)酸-作为阴离子与至少一种优选的无机阳离子形成的盐，它为生理学上可接受的盐，当用于人和/或哺乳动物时更是如此。特别优选的盐为碱金属和碱土金属的盐，但还可能是NH₄⁺盐，尤其优选为(单-)或(二-)钠、(单-)或(二-)钾、镁或钙盐。

术语生理学上可接受的盐(尤其是含有阴离子或酸的盐)在本文中还应理解为意指至少一种本发明的化合物-通常是质子化的，例如在氮上质子化-作为阳离子与至少一种阴离子形成的盐，它为生理学上可接受的盐，当用于人和/或哺乳动物时更是如此。特别地，在本文中应理解为意指与生理学上可接受的酸形成的盐，即具体的活性化合物与无机或有机酸形成的盐，它为生理学上可接受的盐，当用于人和/或哺乳动物时更是如此。具体的酸的生理学上可接受的盐的实例为以下的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1b6-苯并[d]异噻唑-3-酮(葡糖二酸)、单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、a-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。其中特别优选盐酸盐。

在本文和所描述的每一种用途及所描述的每一种药物中的合适的盐为具体的活性化合物与无机或有机酸和/或糖置换物形成的盐，例如糖精、环己烷氨基磺酸盐或乙酰舒泛。然而，特别优选盐酸盐。

从DE 44 26 245 A1和US 6,248,737可知c)组的化合物和它们的制备方法。从DE 195 25 137 A1和US 5,733,936和US RE37355E可知d)和e)组的化合物和它们的制备方法。

在一个优选的实施方案中，用于本发明的a)组的化合物A选自：

曲马多、(+)-曲马多、(+)-O-去甲曲马多或(+)-O-去甲-N-单-去甲-曲马多、优选为曲马多或(+)-曲马多，尤其是(+)-曲马多。

在一个优选的实施方案中，对本发明的用途，b)组的化合物A选自：

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●地芬诺酯

●乙基吗啡

●美普他酚

●纳布啡

●哌替啶

●替利定

●维米醇

●布托啡诺

●地佐辛

●烯丙吗啡

●喷他佐辛

●丁丙诺啡

优选为

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●美普他酚

●纳布啡

●替利定

●丁丙诺啡

在一个优选的实施方案中，用于本发明的c)组的化合物A选自式I的化合物，其中：

X选自

OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F、OC(O)CH₃或H，

和/或

R¹选自

饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；优选为CH₃、C₂H₅、C₄H₉或叔丁基，尤其是CH₃或C₂H₅，

和/或

R²和R³各自独立选自

H、饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基，优选为H、CH₃、C₂H₅、异丙基或叔丁基，尤其是H或CH₃，优选R³＝H，

或者

R²和R³一起形成饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的，优选为饱和的和未取代的C_5-6-环烷基，尤其是环己基。

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环

尤其是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OCH₃或SCH₃

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者

如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇。

在本文中，特别优选的c)组化合物为以具有相对构型Ia的非对映体形式存在的其中R³＝H的式I化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在，

和/或

式I的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选使用选自以下的化合物A：

■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇

■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，

■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，

■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，

■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-环己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，

■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，和

■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，

优选为它们的盐酸盐。

在一个优选的实施方案中，用于本发明的d)组的化合物A选自式II的化合物，其中：

X选自

OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F或H，尤其是OH，

和/或

R¹选自

C_1-4-烷基、CF₃、OH、O-C_1-4-烷基、Cl或F，优选为OH、CF₃或CH₃，

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环

尤其是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OR¹⁴或SCH₃，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃，

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者

如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇。

尤其优选如下情况：

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、SH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH或OR¹⁴，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃。

在本文中，特别优选的d)组化合物为以具有相对构型IIa的非对映体形式存在的式II化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在，

和/或

式II的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选使用选自以下的化合物A：

■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(1RS，3SR，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-甲基-环己基)-苯酚，或

■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基-环己基)-苯酚，

优选为它们的盐酸盐。

在一个优选的实施方案中，用于本发明的e)组的化合物A选自式III的化合物，其中：

X选自

OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F或H，尤其是F或H，

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环

特别是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示氢，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OR¹⁴或SCH₃，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃，

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示氢，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者

如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇，

尤其优选如下情况：

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、SH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH或OR¹⁴，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃。

在本文中，特别优选的e)组化合物为以具有相对构型IIIa的非对映体形式存在的式III化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在，

和/或

式III的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选使用选自以下的化合物A：

■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-环己基)-苯酚，

■(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氢基甲基-环己基)-苯酚，或

■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，或

■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，

■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，

■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，

■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，

优选它们的盐酸盐。

对特别优选的用途，化合物B选自：

达非那新、度洛西汀、奥昔布宁或托特罗定，

优选选自

度洛西汀、奥昔布宁或托特罗定，

优选选自

奥昔布宁或托特罗定。

虽然本发明的应用中仅显示轻微的副作用，但为了例如避免某些类型的依赖性时，除了化合物A和B的组合以外，还使用吗啡拮抗剂，尤其是纳洛酮、纳曲酮和/或左洛啡烷可能是有好处的。

本发明也提供至少一种化合物A和至少一种化合物B的活性化合物的组合，化合物A选自：

a)组，包括：

曲马多、O-去甲曲马多或者O-去甲-N-单-去甲-曲马多，任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

b)组，包括：

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●地芬诺酯

●乙基吗啡

●美普他酚

●纳布啡

●哌替啶

●替利定

●曲马多

●维米醇

●布托啡诺

●右吗拉胺

●地佐辛

●二醋吗啡(海洛因)

●氢可酮

●氢吗啡酮

●凯托米酮

●左美沙酮

●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))

●左啡诺

●吗啡

●烯丙吗啡

●羟考酮

●喷他佐辛

●哌腈米特

●阿芬太尼

●丁丙诺啡

●埃托啡

●芬太尼

●瑞芬太尼

●舒芬太尼

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

c)组，包括：

通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，

R¹选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-4-烷基，

R²和R³各自独立选自H或者分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-4烷基，

或者

R²和R³一起形成未取代或单-或多取代的饱和C_4-7-环烷基，

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF₃、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的；

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

d)组，包括：

通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，

R¹选自C_1-4-烷基、苄基、CF₃、OH、OCH₂-C₆H₅、O-C_1-4-烷基、Cl或F，和

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF₃、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁵、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；

其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的；

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

和/或

e)组，包括：

通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物

其中

X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R⁷，其中R⁷选自分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-3-烷基，和

R⁹-R¹³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃、OH、SH、OR¹⁴、OCF³、SR¹⁴、NR¹⁷R¹⁸、SOCH₃、SOCF₃；SO₂CH₃、SO₂CF₃、CN、COOR¹⁴、NO₂、CONR¹⁷R¹⁸；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6烷基；未取代或单-或多取代的苯基；

其中R¹⁴选自C_1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团均为未取代或单-或多取代的；PO(O-C_1-4-烷基)₂、CO(OC_1-5-烷基)、CONH-C₆H₄-(C_1-3-烷基)、CO(C_1-5-烷基)、CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸、CO-C₆H₄-R¹⁵，其中R¹⁵为邻-OCOC_1-3-烷基或间-或对-CH₂N(R¹⁶)₂，其中R¹⁶为C_1-4-烷基或4-吗啉基，其中在基团R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶中烷基可以为分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-取或多取代的；

其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自H；分支或非分支的、饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的C_1-6-烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们均为未取代或单-或多取代的；

或者

R⁹和R¹⁰或者R¹⁰和R¹¹一起形成OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH₃)O、OC(CH₃)＝CH、(CH₂)₄或OCH＝CHO环，

条件是如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H和R¹⁰或R¹²中的一个表示H并且另一个表示OCH₃，则X可以不为OH，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所显示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

并且其中的至少一种化合物B选自：

抗毒蝇碱药物、阿托品、奥昔布宁、丙哌维林、丙胺太林、依美铵、曲司铵、托特罗定、达非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯，以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加压素，

任选以它们的外消旋体、它们纯的立体异构体，尤其是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，尤其是对映体或非对映体的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它们的酸或它们的碱的形式存在或者以它们的盐，尤其是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，尤其是水合物的形式存在；

对活性化合物组合，特别优选a)组的化合物A选自：

曲马多、(+)-曲马多、(+)-O-去甲曲马多或(+)-O-去甲-N-单-去甲-曲马多、优选为曲马多或(+)-曲马多，尤其是(+)-曲马多。

对活性化合物组合，特别优选b)组的化合物A选自：

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●地芬诺酯

●乙基吗啡

●美普他酚

●纳布啡

●哌替啶

●替利定

●维米醇

●布托啡诺

●地佐辛

●烯丙吗啡

●喷他佐辛

●丁丙诺啡

优选为

●可待因

●右丙氧芬

●二氢可待因

●美普他酚

●纳布啡

●替利定

●丁丙诺啡

对活性化合物组合，特别优选c)组的化合物A选自式I的化合物，其中：

X选自OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F、OC(O)CH₃或H，

和/或

R¹选自

饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；优选为CH₃、C₂H₅、C₄H₉或叔丁基，尤其是CH₃或C₂H₅，

和/或

R²和R³各自独立选自

H、饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基，优选为H、CH₃、C₂H₅、异丙基或叔丁基，尤其是H或CH₃，优选R³＝H，

或者

R²和R³一起形成饱和或不饱和的、未取代或单-或多取代的，优选为饱和的和未取代的C_5-6-环烷基，尤其是环己基。

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环

尤其是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示氢，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OCH₃或SCH₃

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇。

在本文中，特别优选的c)组化合物为以具有相对构型Ia的非对映体形式存在的其中R³＝H的式I化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在；

和/或

式I的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选化合物A选自：

■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇

■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，

■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，

■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，

■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，

■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，

■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-环己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，

■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，

■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，

■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇和

■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，

优选它们的盐酸盐。

对活性化合物组合，特别优选d)组的化合物A选自式II的化合物，其中：

X选自

OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F或H，尤其是OH，

和/或

R¹选自

C_1-4-烷基、CF₃、OH、O-C_1-4-烷基、Cl或F，优选为OH、CF₃或CH₃，

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环；

尤其是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示氢，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OR¹⁴或SCH₃，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃，

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者

如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇。

非常特别优选如下情况：

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、SH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH或OR¹⁴，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃。

在本文中，特别优选的d)组化合物为以具有相对构型IIa的非对映体形式存在的式II化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在，

和/或

式II的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选化合物A选自：

■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(1RS，3RS，6RS)-6-甲氨基甲基-1-(3-羟基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1，3-二醇，

■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-甲基-环己基)-苯酚，或

■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基-环己基)-苯酚，

优选它们的盐酸盐。

对活性化合物组合，特别优选e)组的化合物A选自式III的化合物，其中：

X选自

OH、F、Cl、OC(O)CH₃或H，优选为OH、F或H，尤其是F或H，

和/或

R⁹-R¹³基团中的3或4个必须表示H，其余各自独立选自

H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃或饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-4-烷基；OR¹⁴或SR¹⁴，其中R¹⁴选自饱和的和未取代的、分支或非分支的C_1-3-烷基；

优选为H、Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OCH₃或SCH₃，

或者R¹²和R¹¹形成3，4-OCH＝CH环；

特别是

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH、CF₂H、OR¹⁴或SCH₃，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃，

或者

如果R⁹和R¹³表示H和R¹¹为OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个表示OH、OCH₃、Cl或F，优选为Cl，

或者

如果R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³表示H，R¹¹选自CF₃、CF₂H、Cl或F，优选为F，

或者

如果R¹⁰、R¹¹和R¹²表示H，R⁹或R¹³中的一个也表示H，那么另一个选自OH、OC₂H₅或OC₃H₇。

非常特别优选如下情况：

如果R⁹、R¹¹和R¹³表示H，R¹⁰或R¹²中的一个也表示H，那么另一个选自：

Cl、F、OH、SH、CF₂H、CF₃、OR¹⁴或SR¹⁴，优选为OH或OR¹⁴，尤其是OH或OC_1-3-烷基，优选为OH或OCH₃。

在本文中，特别优选的e)组化合物为以具有相对构型IIIa的非对映体形式存在的式III化合物：

尤其以其中这种非对映体含量高于另一种非对映体的混合物存在或者作为纯的非对映体存在，

和/或

式III的化合物以(+)-对映体，尤其是以外消旋化合物的(+)-对映体的含量高于(-)-对映体的混合物存在或者作为纯的(+)-对映体的形式存在。

在这里，特别优选化合物A选自：

■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-环己基)-苯酚，

■(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，或

■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，或

■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，

■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)-苯酚，

■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，

■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，

优选它们的盐酸盐。

在本发明的活性化合物组合的通常特别优选形式中，化合物B选自：

达非那新、度洛西汀、奥昔布宁或托特罗定，

优选选自

度洛西汀、奥昔布宁或托特罗定，

优选选自

奥昔布宁或托特罗定。

本发明还提供一种药物，优选治疗严重尿急或尿失禁的药物，所述药物包括作为本发明的活性化合物组合以及任选合适的添加剂和/或辅料。

本发明内容中合适的添加剂和/或辅料皆为本领域专家从现有技术中所知的、能制成药物制剂的物质。这些辅料物质的选择及其使用量取决于药物是否是口服给药、静脉给药、腹膜内给药、皮内给药、肌内给药、鼻内给药、口腔给药或局部给药。片剂、咀嚼片、包衣片、胶囊、颗粒、滴剂、水剂或糖浆形式的制剂适于口服给药；溶液、悬浮液、易复水的干的制剂和喷雾剂适于胃肠外给药、局部给药和吸入给药。直肠内使用栓剂也有可能性。使用溶解形式的贮库剂(depot)、载体薄膜或贴剂，任选地添加可促进穿透皮肤的添加剂是合适的经皮给药方式的例子。用于口服给药方式的辅料和添加剂的例子是：崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、下模剂、合适的溶剂、调味料、糖、特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。蜡或脂肪酸酯等可以特别用于栓剂，而载体、防腐剂、悬浮辅助物等可以用于胃肠外给药的组合物。患者的活性化合物的用量随患者的体重、给药模式和疾病的严重程度而不同。本发明的化合物可以以缓释方式从口服的、直肠的或透皮的制剂形式中释放。合适的缓释制剂，特别是只要每天吃一次的“每天一次”的制剂，对于本发明的症状是特别优选的。

此外，为避免副作用或止痛作用，含有至少0.05％-90.0％活性化合物，特别是低活性剂量的药物是优选的。常规给予0.1-5,000mg/kg体重，特别是1-500mg/kg体重，优选2-250mg/kg体重的至少一种式I化合物。然而，给予0.01-5mg/kg体重，优选0.03-2mg/kg体重，特别是0.05-1mg/kg体重也是优选的和常规的。

辅料可以是，例如，水、乙醇、2-丙醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌糖、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、紫胶、十六醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡油、蜡、天然的和合成的树胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖酐、饱和及不饱和的脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油、十二烷基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、安息香酸、柠檬酸、抗坏血酸、丹宁酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂和膨润土。

根据本发明的药物和药用组合物用现有技术中众所周知的用于药用制剂的手段、设备、方法以及工序制备，这些都在例如以下文献中有介绍：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，主编A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分，第76-93章。

这样，举例来说，对于固体制剂，如片剂，药物的活性化合物可以和药物载体，比如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学可接受的树胶与药物稀释剂，如水，一同造粒，以形成含有均匀分布的所述活性化合物的固体组合物。这里均匀分布被理解为意指活性化合物均一地分布于整个组合物，这样它可以容易地被分成具有相同作用的单位剂量形式，如片、丸或胶囊。然后，该固体组成被分成单位剂量形式。为了提供缓释的剂量形式，也可以将根据本发明的药物的，或根据本发明的药用组合物的片或丸包衣或以另一种方式混合。合适的包衣组合物特别是高分子酸和高分子酸与例如紫胶、十六醇和/或醋酸纤维素的材料的混合物等。

尽管根据本发明的药物只表现轻度的副作用，但例如为避免某些形式的依赖性，除了化合物A和B的组合之外，使用吗啡拮抗药，特别是纳洛酮、纳曲酮和/或左洛啡烷，可能是有益的。

本发明也涉及治疗严重尿急或尿失禁的方法，其中使用了化合物A和化合物B的活性化合物组合，特别是治疗活性(在每一情况下)剂量的化合物A和化合物B的活性化合物组合。

下面的实施例用来阐明本发明，而非限制本发明。

实施例1：麻醉幼鼠的膀胱内压测量法的检测系统

膀胱内压测量研究根据Kimura等的方法(Kimura等，(1996)，Int.J.Urol.3：218-227)在新生的雌性大鼠进行。在麻醉、通风(ventilated)下打开大鼠的腹部，结扎输尿管。将尿液从肾脏引出。将导管插入膀胱，固定在合适位置。将盐水用输注泵通过导管输注到膀胱直到其出现节律性自动收缩活动，可以通过连接的压力记录器记录收缩。在获得稳定的初始值后，将受试化合物经静脉内注入。对膀胱功能的影响表现为对自发性收缩的抑制作用。在本发明的实施例中，将0.1mg/kgi.v.剂量的化合物A((+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊烷-3-醇)与0.03mg/kgi.v.剂量的化合物B(奥昔布宁)组合并把这一组合的作用与各单独物质的作用比较。各单独物质和组合对收缩的频率(排尿情况/min)显示出抑制作用。在下面的表中概述了数据。

物质  化合物A0.1mg/kg i.v.  化合物B 0.03mg/kg i.v.化合物A 0.1mg/kg i.v.+化合物B0.3mg/kg i.v.溶媒对照组i.v.与试验前相比较，对收缩频率的抑制作用[％MPE]  21.7％  10.7％42.5％4.0％

列于这里的所有物质对大鼠的自发收缩有可测量的抑制作用。

供研究的物质的组合显示对膀胱调节有积极的作用，因而适合于治疗尿失禁。

实施例2：胃肠外给药方式

室温下，将20g曲马多和1g托特罗定溶于11注射用水中，加入NaCl将溶液调整到等渗状态。