莫吉斯坦晶型

摘要

本发明涉及莫吉斯坦(moguisteine)晶型和其制备方法，本发明还涉及用本发明所得莫吉斯坦晶型的药物组合物。通过对不同结晶溶剂和温度的选择，得到晶型I和晶型II。

说明书

本发明涉及莫吉斯坦(moguisteine)晶型和其制备方法，本发明还涉及用本发明所得莫吉斯坦晶型的药物组合物。本处莫吉斯坦是指化学名称为3-{2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基}-3-氧丙酸乙酯的物质，化学结构式如图I。

莫吉斯坦是一种镇咳的药物，在美国专利US5206254中公开了它的化合物、合成方法以及镇咳的用途，在该文献中得到的莫吉斯坦是一种没有具体晶型的物质，现在我们发现莫吉斯坦具有多种晶型，即有I型和II型。

本发明的目的是提供在晶体学上相当纯的有利于用作药物制剂的莫吉斯坦的晶体及组合物。

莫吉斯坦晶型I具有以下特征：在用CuKα射线作为特性X射线粉末衍射测定中，其图谱具有下列衍射角(2θ)和D值，误差为(0.2)。

 衍射角2θ 9.4  10.7  15.9  19.0  20.7  21.4  21.8  22.3  22.7  25.9  29.9 D值 9.3  8.3  5.5  4.7  4.3  4.2  4.1  4.0  3.9  3.4  3.0

莫吉斯坦晶型II具有以下特征：在用CuKα射线作为特性X射线粉末衍射测定中，其图谱具有下列衍射角(2θ)和D值，误差为(0.2)。

 衍射角2θ 9.2  11.9  13.3  15.3  16.9  18.1  19.3  20.9  21.6  22.8 D值 9.5  7.4  6.6  5.8  5.2  4.9  4.6  4.2  4.1  3.9 衍射角2θ 24.2  24.5  26.4  27.5  29.1  29.6  30.1  31.0  32.5 D值 3.7  3.6  3.5  3.4  3.2  3.1  3.0  2.9  2.8

本发明所得到的莫吉斯坦晶型具有以下差热分析数据：

晶型晶型I晶型II熔化起始温度℃ 61 58

莫吉期坦晶型I是柱状结晶(附图1)，晶型II是细针状结晶(附图2)。

本发明晶型比非晶型具有更高纯度，有利于药物制剂。以该晶型为活性成份，与任何一种或一种以上的药学上可接受的辅料组成组合物，该组合物活性成分含量可以是1-99％。此种药物组合物可以是片剂，包括素片，包衣片，糖衣片，分散片和缓释片也可以是胶囊，颗粒剂和混悬液。该组合物可以用于治疗咳嗽的用途。另外，胶囊剂也可以由纯的活性成分填装。

本发明二种晶型可以按以下方法制备。

按US5206254公开的方法制备莫吉斯坦，将得到的莫吉斯坦在加热条件下溶于甲醇或乙醇或甲醇与乙醇的混合物或甲醇乙醇分别与水的混合物，冷却结晶后可得到莫吉斯坦晶型I。此种加热条件对甲醇是指回流温度，对乙醇，甲醇乙醇混合物，甲醇与水混合物，乙醇与水混合物是指温度为25℃-70℃。此处冷却是指温度为-20℃-20℃。

将莫吉斯坦在加热条件下溶于苯，或含C₁-C₅的一个或一个以上的烷基取代基的苯系芳烃，冷却后也可得到莫吉斯坦晶型I。此处C₁-C₅的一个或一个以上的烷基取代基芳烃是指但不仅限于乙苯，甲苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，混合二甲苯，均三甲苯，混合三甲苯等，还可以是这些烷基取代基芳烃的混合物，混合比例通常是1％-99％。此处加热条件是指温度为25℃-70℃。此处冷却是指温度为-20℃-20℃。

将莫吉斯坦在加热条件下溶于C₃-C₁₀的醇或C₃-C₁₀的酮或C₃-C₁₀的醚或C₂-C₁₀有机酸与C₁-C₁₀的醇形成的酯或这些醇酮醚酯分别与C₅-C₁₀的烷烃、低沸点混合烷烃的混合溶液中，冷却后可得到莫吉斯坦晶型II。此处C₃-C₁₀的醇是指但不仅限于丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇等；此处C₃-C₁₀的酮是指但不仅限于丙酮，丁酮，甲基异丁基酮等；此处C₃-C₁₀的醚是指但不仅限于乙醚，二丙醚，二异丙醚，二丁醚等；此处C₂-C₁₀有机酸与C₁-C₁₀的醇形成的酯是指但不仅限于乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，丙酸乙酯，丙酸丙酯，丙酸丁酯，丙酸异丁酯等；此处C₅-C₁₀的烷烃是指但不仅限于正戊烷，正己烷，正庚烷，异辛烷等；此处混合烷烃是指但不仅限于沸点为30-60℃的石油醚，沸点为60-90℃的石油醚，沸点为90-120℃的石油醚，轻汽油等。此处这些醇酮醚酯分别与C₅-C₁₀的烷烃、低沸点混合烷烃的混合溶液的混合比例不做特别规定，通常为5％-95％。此处加热条件是指温度为25℃-70℃。此处冷却是指温度为-20℃-20℃。

下面的实例用来说明实现本发明的方法，但应该明白本发明并不局限于下面的实例。

实例1：晶型I的制备

将莫吉斯坦粗品10g与甲醇90ml一起搅拌，加热至回流，溶解，过滤，滤液冷却至室温后，置冰箱内过夜，抽滤，滤出结晶，干燥后，得晶型I莫吉斯坦6.13g。

实例2：晶型I的制备

将莫吉斯坦粗品10g与甲苯30ml一起搅拌，加热至回流，溶解，过滤，滤液冷却至室温后，置冰箱内过夜，抽滤，滤出结晶，干燥后，得晶型I莫吉斯坦4.56g。

实例3：晶型II的制备

将莫吉斯坦粗品10g与正丁醇150ml一起搅拌，加热至60℃，溶解，过滤，滤液冷却至室温后，置冰箱内过夜，抽滤，滤出结晶，干燥后，得晶型II莫吉斯坦7.12g。

实例4：晶型II的制备

将莫吉斯坦粗品10g与异丙醇140ml一起搅拌，加热至60℃，溶解，过滤，滤液冷却至室温后，置冰箱内过夜，抽滤，滤出结晶，干燥后，得晶型II莫吉斯坦8.06g。

实例5：晶型II的制备

将莫吉斯坦粗品10g与乙酸乙酯20ml，正己烷20ml一起搅拌，加热至回流，溶解，过滤，滤液冷却至室温后，置冰箱内过夜，抽滤，滤出结晶，干燥后，得晶型II莫吉斯坦7.55g。

实例6：莫吉斯坦晶型I颗粒剂

处方：

        莫吉斯坦晶型I         200g

        乳糖                  550g

        交联聚维酮            60g

        PEG-4000              85g

        羟丙基甲基纤维素      105g

        蒸馏水                适量

        制成                  1000袋

工艺：PEG-4000与莫吉斯坦晶型I共粉碎过80目筛与其它各物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为莫吉斯坦晶型I的颗粒剂。

实例7：莫吉斯坦晶型I素片

处方：

        莫吉斯坦晶型I         200g

        乳糖                  43.09g

        交联羧甲基纤维素钠    35g

        聚维酮K30             10g

        PEG-4000              11g

        硬脂酸镁              0.91g

        蒸馏水                适量

        制成                  1000片

工艺：莫吉斯坦晶型I与PEG-4000共同粉碎过80目筛，其它物料乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30分别过80目筛与药物混合均匀，用适量蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40~45℃干燥，18目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，用φ10mm冲模压片，为莫吉斯坦晶型I素片。

实例8：莫吉斯坦晶型I胶囊

将莫吉斯坦晶型I粉碎过筛，装入胶囊壳，即为莫吉斯坦晶型I胶囊。