吉莫斯特多晶型研究

摘要

氟特嗪胶囊(TS-1)是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药，由替加氟(Tegafur)、吉莫斯特(Gimeracil)和氧嗪酸钾(Potassium Oxonate)三种成分组成。该药在日本获准用于胃癌、头颈部癌的治疗．吉莫斯特(Gimeracil)，又名吉美嘧啶，吉美拉西，它是TS-1的三种成分之一，它的作用是抑制抗肿瘤药物替加氟的毒副作用，提高疗效。
　　 药物的疗效取决于药物本身的性质、纯度、剂量、生产工艺、给药途径、给药时机等因素。随着科学技术的发展，影响药物疗效的另一个重要方面即药物的晶型，也称药物的固态结构已经引起了人们的广泛关注。一些药物由于晶型不同在药效及其它理化性质等方面所产生的差异已经逐步得到证实。对于多晶型药物如制剂为固体口服制剂，必要的晶型研究有利于选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意义的晶型，有利于避免因晶型因素导致的临床不安全或疗效低的问题发生。
　　 迄今文献报道吉莫斯特有2种晶型：L晶型和P晶型。本文制备了2种晶型：A晶型和B晶型。通过红外、粉末X射线衍射、熔点等晶体参数的测定，本文制备的吉莫斯特A晶型与文献提到的L晶型比较，吉莫斯特A晶型是一种文献未曾报道的新晶型；本文制备的吉莫斯特B晶型与文献提到的P晶型是同一种晶型。
　　 本文就吉莫斯特A晶型和B晶型的溶解度进行了研究。测定了这2种晶型在各种溶剂中的溶解度变化，实验结果表明：B晶型的溶解度大于A晶型。还考察温度和晶型对溶解度的影响情况。
　　 通过对吉莫斯特多晶型结晶和晶型转变的研究，确定了特定晶型吉莫斯特的结晶工艺和晶型转变过程的影响因素，为实现吉莫斯特晶型的控制提供了依据。采用正交实验法研究了溶剂配比、搅拌速率、晶种等工艺条件对产品的收率，晶型和质量的影响，确定了吉莫斯特中试优化操作条件：加入B晶型，溶析比为9，搅拌速率为60转/分。
　　 中试放大试验表明，本文开发的优化工艺是成功的，不仅工艺简化，收率稳定，能耗低，而且能有效地控制目标晶型，产品质量得到显著提高，为制剂研究提供可靠的原料药。