拉米夫啶适合工业化的制备方法

摘要

本发明属于拉米夫啶的制备方法。该拉米夫啶适合工业化的制备方法，包括如下步骤(合成路线图)；(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(V)；此中间体和2，5－二羟基－1，4－二硫噻烷合成5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯，结晶得到反－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)；(2)反－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)经羟基的酰化反应得到5R－乙酸氧基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)；(3)5R－乙酸氧基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)进而在硅烷化试剂保护下与胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S－胞嘧啶基－1′－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)；(4)5S－胞嘧啶基－1′－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)经还原剂还原得到拉米夫啶(I)。本发明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大规模生产的优点。

说明书

(一)所属技术领域

本发明属于拉米夫啶的制备方法。

拉米夫啶(Lamivudine)是一个脱氧核糖胞嘧啶核苷类似物，其化学名称为：2R-羟甲基-5S-胞嘧啶-1，3-氧硫杂环戊烷。具有良好的抗乙肝病毒作用。

(二)背景技术

中国专利92103921.2公开了题为“非对映选择性合成核苷的方法”，介绍了对氧硫杂环中间体的拆分。拆分原理为(-)-薄荷醇与2-羧基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷成酯，经低温冷冻分离为单一非对映异构体。然后以三甲基碘硅烷作为路易斯酸，经碳-氮键偶联接上胞嘧啶，并利用还原剂氢化铝锂还原得终产物拉米夫啶获得拉米夫啶旋光度为[α]_D²²-135°(c1.01，MeOH)此方法总产率不高，且所用化工原料较贵。

中国专利91102778.5.公开了题为“1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物的制备方法”，涉及了对非手性的2-羟甲基-5-胞嘧啶-1，3-氧硫杂环戊烷通过手性HPLC和生物酶法的拆分。获得了拉米夫啶旋光度[α]_D²¹-132°(c1.08，MeOH)。其中HPLC法只能拆分微量的样品，而生物酶解法则具有实验烦琐，耗时多，价格较贵，不易回收等缺点。

中国专利CN01110302.7公开了题为拉米夫啶的制备方法介绍了通过非手性的2-羟甲基-5-胞嘧啶-1，3-氧硫杂环戊烷经四步完成拉米夫啶的拆分，该方法未涉及原料2-羟甲基-5-胞嘧啶-1，3-氧硫杂环戊烷的合成以及过程中须用柱分离，不适合较大规模的生产。

Haolun Jin等在J.Org.Chem，1995，60(8)：2621-2623中介绍了以水合乙醛酸，2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷为起始原料，经三步合成得重要的中间体反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯，但总收率较低仅为30％，同时他们也使用了三氟甲基磺酸三甲基叔丁基硅酯作为硅烷化试剂，价格昂贵，极为敏感，不易反应。

(三)发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种原料低廉、总收率高、易于大规模生产的拉米夫啶适合工业化的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种拉米夫啶适合工业化的制备方法，包括如下步骤(合成路线图)：

(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)；此中间体和2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)；

(2)反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)经羟基的酰化反应得到5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)；

(3)5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)进而在硅烷化试剂保护下与胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S-胞嘧啶基-1`-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)：

(4)5S-胞嘧啶基-1`-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)经还原剂还原得到拉米夫啶(I)。

本发明的一种实现方式为：在所述步骤(1)中，水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)。

本发明的另一种实现方式为：在所述步骤(1)中，以水合乙醛酸、薄荷醇、2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷，在催化剂催化下一锅合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)。

本发明在所述步骤(3)中，5R乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)，与胞嘧啶缩合所用的硅烷化试剂优选六甲基氮硅烷，以及三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂，本发明所用硅烷化试剂大大降低成本。

本发明在所述步骤(4)中，所用还原剂优选红铝，分子式为NaAlH2(O-CH2 CH2-O-CH3)2，其有高还原力，其优点在于其非引火性，易于处置，在长久贮存中以及对直至170℃温度保持稳定。生产安全。

因此，本发明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大规模生产的优点。

(四)、附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图为本发明的合成路线图。

(五)、具体实施方式

实施例1

(1)乙醛酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(V)的制备

在配有分水器的三口圆底烧瓶中，室温投入0.11mol的固体乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，对甲苯磺酸1.5g，加热搅拌固体完全溶解，加热回流7-8小时，将反应液冷至室温，过滤，用水50ml*3洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩固体，冷冻，得到白色固体22.4g，熔程：77-82℃ 收率：90％。

(2)反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)的制备

在备有分水器的三口圆底烧瓶中投入0.1mol乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯，甲醚120ml，2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加热搅拌至40℃，直至白色固体完全溶解，加热回流5-6小时，将反应液冷却至室温，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩白色固体，冷冻，得到有臭味的白色固体收率45％，熔程：110-112℃。

(3)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)的制备

在三口圆底烧瓶中投入反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯20.0g(74mmol)，二氯甲烷150ml，吡啶17ml，DMAP 1.0g(8mmol)搅拌搅拌条件下，冰水浴冷却到10℃以下，滴加醋酐10ml，滴加完毕，反应液继续在20℃条件下反应4小时，反应物用8％-12％的盐酸50ml*3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，低压除去溶剂，用最少量的无水乙醚溶解白色剩余物，加入5-8倍的石油醚，冷冻5-8小时，得到白色针状晶体9.3g，收率大于40％，熔程：104-105℃，[α]²⁰＝-60.4°(c0.51，CHCl₃)

(4)5S-胞嘧啶基-1`-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的制备

室温氮气保护下，向反应瓶中加入六甲基氮硅烷25.5g(158mmol)，胞嘧啶1.68g(15.1mmol)，硫酸铵0.6g(4.5mmol)，加热搅拌，直至回流，保持回流2.5小时，冷却至室温，有固体析出，低压除去多余的六甲基氮硅烷，氮气保护下，加入40ml二氯甲烷，得到无色溶液，冰水浴条件下，搅拌降温5℃以下，滴加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯4.0g(14.7mmol)的10ml二氯甲烷溶液，滴加完毕，用4ml二氯甲烷洗涤，滴加入反应瓶，随后滴加如三甲基碘硅烷3.4g(17mmol)的5ml二氯甲烷溶液，滴加完毕，搅拌30min后，室温避光搅拌12小时，反应液为金黄色，加入250ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液100ml*5洗涤，有机相为无色，饱和食盐水150ml*3洗涤，水150ml*3洗涤，收集有机相，低压除去溶剂，将100ml乙醚加入剩余的油状物，搅拌10min后，加入饱和碳酸氢钠溶液50ml剧烈搅拌30min，得到白色固体，用正己烷40ml稀释洗涤，过滤得到白色固体。熔程：218-219℃，[α]²⁰＝-144°(c1.02 CDCl₃)

(5)2R-羟甲基-5S-胞嘧啶-1，3-氧硫杂环戊烷(I)

反应瓶中投入干燥的四氢呋喃150ml，RED-Al溶液0.06mol(按RED-Al计算)，室温，氮气保护下搅拌30min，缓慢滴加5S-胞嘧啶基-1`-1，3，氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯0.01mol的58ml四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min，搅拌条件下小心滴加入150ml无水甲醇，滴加完毕后加入硅胶50g搅拌30min，硅藻土过滤。低压除去溶剂，残余物过硅胶柱分离，收集前组分，低压除去溶剂后，醇、乙酸乙酯重结晶得到白色固体。收率：75％，[α]²⁰＝-135°(c1.01甲醇)

实施例2

反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)的制备

在配有分水器的三口圆底烧瓶中，室温投入0.11mol的固体乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，对甲苯磺酸1.5g，加热搅拌固体完全溶解，加热回流7-8小时，将反应液冷至室温，过滤，用水50ml*3洗涤，收集有机相，移入三口圆厎烧瓶中，加入5-二羟基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加热搅拌至40℃，直至白色固体完全溶解，加热回流5-6小时，将反应液冷却至室温，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩白色固体，冷冻，得到有臭味的白色固体收率45％，熔程：110-112℃。