一些卤素－取代的一硫化物及其羟基－一硫化物或作为中间体的异硫脲鎓溴化物等同物的制备方法

摘要

一种制备式(II)的中间体化合物的方法，其中n是一个从3至14的整数；R1是卤代C1－10烷基、C1－10烷基、C2－10链烯基、C2－10环烷基、羧基C1－10烷基、C1－10烷氧羰基C1－10烷基、芳基(如苯基)、芳基(C1－10)烷基(如苯基(C1－10)烷基)或二(C1－6烷基)氨基；和R2是卤素基团；该方法包括式(III)化合物的卤化，其中n和R1的定义同上。还要求保护式(IIIA、IIIB、IV)的化合物以及衍生物。

说明书

本发明涉及在药物化合物如氟维司群(fulvestrant)的中间体的制备中有用的新方法、以及用于该方法的新型中间体。

US 4659516描述了一组具有抗雌激素活性的类固醇衍生物。

氟维司群(Faslodex^TM，ZD9238，ICI 182，780)(Wakeling AE.J.Steroid Biochemistry 1990c；37：771-5，Wakeling AE等人，J.Endocrinology 1987；112：R7-10和Wakeling AE等人，J.SteroidBiochemistry 1988；3：141-7)是该类类固醇衍生物的一个特定实例并且是第一个完全没有与目前可获得的抗雌激素类物质如他莫昔芬有关的部分激动剂、雌激素样活性的新一类有效的纯抗雌激素。

在他莫昔芬治疗后乳癌发生进展的妇女的II期试验中已经证明氟维司群有效(Howell等人，The Lancet，1995，345.29-30)。氟维司群具有新的作用机理，其被描述为一种雌激素受体下调剂，其在进行性乳癌中明显表现出抗肿瘤活性的迹象。

氟维司群的化学名为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17 β-二醇，并且其如式(I)所示

在US 4659516，第4栏以及下列等等中，描述了一种制备与氟维司群相似的化合物的通法。在流程1中以其将用于制备氟维司群的方式对该通法的概要进行了描述。在Bowler J.(US 4659516的共同发明人)Steroids(1989)71-99中也对一种加工途径进行了描述，其与下文流程1中所示的途径相似。

申请人已经发现了一种是共同待审的英国专利申请0025211.3的主题的这种化合物的改良途径，在下文的流程2中对其进行了概述。在这种方法中所用的起始材料是9-溴壬基-4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物。这种物质是公知的，例如可由WO93/06124中获知，其中在第11页的实施例4中对其制备进行了描述。用于制备该种情况中的化合物的途径包括9-溴壬醇与4，4，5，5，5-五氟戊基硫醇的偶合。

申请人特别是发现了得到这些化合物的改良途径。

本发明提供了一种制备式(II)的中间体化合物的方法

其中n是一个从3至14的整数；R¹是卤代C_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10环烷基、羧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧羰基C_1-10烷基、芳基(如苯基)、芳基(C_1-10)烷基(如苯基(C_1-10)烷基)或二(C_1-6烷基)氨基；和R²是卤素基团；该方法包括式(III)化合物的卤化

其中n和R¹的定义同上。

R²适宜地是溴、氯、氟或碘，但优选地为溴。因此，该卤化是一种溴化反应。其是在有机溶剂如乙腈中在0-40℃的适度温度下用卤化剂来适当进行的，其中所说的卤化剂特别是溴化剂，并且优选地是在约20℃的温度下进行的。在该卤化反应中所用的有机溶剂如乙腈优选地是无水的(＜0.1％w/w的水)，以防止卤化剂的分解。

特别适用于该反应的适宜溴化剂是二溴三苯基正膦，其可以通过向在有机溶剂中的三苯基膦中加入溴来适当地进行制备，其中所说的有机溶剂优选地是与在溴化反应中所用的溶剂相同的溶剂。因此，一种特定的溶剂的实例是乙腈。优选地使用等摩尔量的三苯基膦和溴。

可以通过后处理期间的水来适宜地消耗掉在卤化反应后剩余的任何过量的溴化剂从而得到三苯基膦氧化物和溴化氢。其特别是通过向该反应混合物中加入水和十分过量的弱碱如三乙胺来完成的。优选地加入至少1.5当量的碱以确保由溴化所产生的HBr和由任何过量的溴化剂的分解所产生的副产物HBr都被中和。一旦已经完成这一步，则可以通过蒸馏将该混合物进行浓缩，优选地在减压下进行浓缩以确保该温度不会使得所需的产物分解。在溴化氟维司群的情况中，其适宜地低于40℃。

可以通过萃取到低沸点溶剂如异己烷中来将产物适宜地从这种后处理混合物中提取出来。萃取适宜地是在超过20℃的温度下进行以防止任何三苯基膦结晶出来。但是，适宜地，温度被保持在低于40℃的温度下以防止特别是氟维司群溴化物的分解。在用例如乙腈和/或含水乙腈进行洗涤后，然后可以通过浓缩来从产物中除去溶剂，例如用减压蒸馏来进行，从而确保最大批处理温度不超过60℃。

在将其用作制备化合物如氟维司群的起始材料之前，可以将用这种方法所获得的式(II)化合物用常规方法进一步进行纯化。适宜的方法包括蒸馏，特别是减压蒸馏，例如可用转膜蒸发器来进行。

因此，式(III)化合物的特殊实例是这些其中R¹是卤代C_1-10烷基，并且特别是式-(CH₂)₃CF₂CF₃基团的化合物。该化合物是式(IIIA)的这些物质

其中n的定义同上，并且特别是9。

另一组特殊的式(III)化合物是式(IIIB)的化合物

其中R⁶是卤代C_1-10烷基。

式(IIIA)和(IIIB)的化合物是新型化合物并且从而形成了本发明的另一个方面。包括(IIIA)和(IIIB)的式(III)化合物可以用常规方法来进行制备。其适宜地可以通过将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行反应来制备

其中n的定义同式(II)的定义相同并且M+是一种金属离子，特别是碱金属离子如钠或钾并且优选地是钠

                         Z-R¹

                         (V)

其中R¹的定义同上面式(II)中的定义相同并且Z是一种离去基团。

适宜的离去基团Z是常规基团如卤素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，但是在特别优选的实施方案中，Z是甲磺酸酯基团。

该反应适宜地是在存在强碱的情况下在升高的温度例如30至75℃下进行的，并且优选地是在溶剂的回流温度下进行的，其中所说的强碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。适宜地在反应混合物中包含过量的式(V)化合物以确保在反应中所有的式(IV)化合物都被消耗掉。

在涉及洗涤，特别是用水进行洗涤的后处理操作后适宜地从反应混合物中回收式(III)的化合物，然后蒸馏以除去剩余的有机溶剂。

式(IV)的化合物是在原位通过将式(VI)的化合物与碱进行反应来适宜地进行制备

其中n的定义同上面式(II)中的定义，并且X是一种卤化物离子，特别是溴。适宜地，该反应是在含水溶剂中进行的。

用于该反应的特殊的碱是强碱如碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。该碱适宜地是以十分过量的数量存在的，例如6当量。适宜地使用升高的温度例如40-75℃。

当需要使用时，适宜地制备式(V)的化合物，例如通过将式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物进行反应来进行制备

                        HO-R¹

                        (VII)

其中R¹的定义同上，

                        Z-R⁷

                        (VIII)

其中Z的定义同式(V)中的定义相同并且R⁷是卤化物如氯化物。该反应适宜地是在存在弱碱如三乙胺的情况下进行的。式(VIII)化合物的特殊实例是甲磺酰基卤化物如甲磺酰基氯。在这种情况中，该反应适宜地是在基本或完全不含将使甲磺酰基卤化物水解的水和醇的情况下进行的。优选地向该反应混合物中混入略微过量的甲磺酰基卤化物。使用适度的温度例如0-30℃并且通常使用约20℃的温度。

其中X是溴的式(VI)化合物是新型化合物并且形成了本发明的另一方面。

式(VI)的化合物是通过将式(IX)的化合物与硫脲进行反应来适宜地进行制备的

其中R⁵是卤素如氯、溴、氟或碘并且优选地是溴。该反应适宜地是在有机溶剂如甲苯、和/或醇如异丙醇中进行的。使用升高的温度，例如50-100℃，并且一般为溶剂的回流温度。因为硫脲在后面的过程中将给出不想要的中间体，所以，适宜地是向该反应混合物中加入刚好少于一当量的硫脲以确保其在产物中没有剩余。

通过过滤来适宜地将式(VI)的化合物从该反应混合物中提取出来。然后可以将该产物进行干燥，但是在一些情况中，因为这些产物中的某些物质可能具有粉尘状固体的趋势而不希望将其完全干燥。在工厂(或生产)规模下潮湿糊状物形式的这些物质可能更易于处理。

式(IX)的化合物是已知的化合物，其可以通过常规途径来进行制备。但是，申请人已经发现，在其中R⁵是优选的溴基团的情况中，其可以通过将相应的式(X)的二醇与溴化氢进行反应来适宜地制备

为了确保可有效制造所需的式(IX)的单溴产物，溴化氢适宜地是以至少3.0摩尔当量的量存在的以确保二醇的完全反应。此外，该反应适宜地是在存在有机溶剂如甲苯的情况下进行的，所需的单溴醇在其中是可溶解的。这使得所需产物分配到该有机相中，从而防止了大量过溴化产物的形成。

特别地，在上面的化合物(II)、(III)、(V)、(V)和(VII)中，R¹是卤代烷基并且特别是式-(CH₂)₃CF₂CF₃的基团。

n的适宜实例是从6至12的整数，并且特别是9。

用下面的非限制性实例对本发明进行了进一步说明，其被概括于下文的流程3中。

实施例1

氟维司群Isothio的制备(见流程3)步骤1

通过用48％的氢溴酸(3.0摩尔当量)在甲苯中(11.8相对体积)进行处理将1，9-壬二醇(1.0摩尔当量)转化成9-溴壬基醇(0.95摩尔当量)。将该反应物加热至回流(93℃)，加热7小时以使其反应完全，然后将其冷却至75℃。将水相分离出来并在75℃下将甲苯溶液用水(0.89相对体积(rel vol))进行洗涤。然后通过蒸馏将有机相浓缩(至4.75相对体积)并向其中再加入甲苯(1.14相对体积)。

在70℃下将9-溴壬基醇在甲苯中的溶液加入到硫脲(0.95摩尔当量)在异丙醇(2.52相对体积)中的溶液中。将反应物加热至回流(约84℃)，加热20小时以使得完全形成溴化异硫脲鎓。将该混合物冷却至0至-5℃，然后通过过滤将产物分离出来，用溶剂30(2.0相对体积)进行洗涤。(溶剂30是一种非芳族的烃溶剂，沸点为约120℃，可得自Multisol Limited，Cheshire，UK)。用冷氮将该产物干燥至95％的糊状物浓度。氟维司群Isothio的收率一般为90％。

氟维司群醇的制备

步骤2

在20℃下，将甲磺酰基氯(1.25摩尔当量)在乙腈(1.5相对体积)中的溶液加入到五氟戊醇(1.10摩尔当量)和三乙胺(1.40摩尔当量)在乙腈(2.0相对体积)的溶液中。将该混合物放置30分钟以使得完全甲磺酰化。在40℃下向其中加入Isothio(1.0摩尔当量)在水(3.0相对体积)中的溶液，然后向其中加入47％w/w的苛性钠溶液(6.0摩尔当量)。将该混合物加热至回流(75℃)，加热8小时以使得完全反应。在40℃下将下层分离出来。

加入溶剂30(5.0相对体积)并将该有机提取物用水(1.0相对体积)进行洗涤，然后用含水盐酸(1.25摩尔当量)和水(1.0相对体积)进行洗涤(都在40℃下分离)。将溶剂30溶液加热并收集少量的馏出物(600mbar，至批温度85℃)。将该混合物冷却至10℃以使得产物结晶，通过过滤将其分离出来并将其用溶剂30(2.0相对体积)进行洗涤。将氟维司群醇(mp 40-42℃)在25℃下进行干燥。溴化氟维司群的收率一般为约80％。

步骤3

溴化氟维司群的制备

通过在20℃下向三苯基膦(1.25摩尔当量)在无水乙腈(2.25相对体积)中的浆液中加入溴(1.25摩尔当量)来制备二溴三苯基正膦。将该混合物搅拌1小时以使其完全反应。在35℃下制备得自步骤2的醇(1.0摩尔当量)在乙腈(2.5相对体积)中的溶液，然后在20℃下将其加入到溴化剂中。将该混合物在20℃下放置1小时以使其完全反应。向其中加入三乙胺(1.6摩尔当量)和水(1.0相对体积)并通过蒸馏(200mbar)将该混合物进行浓缩。将产物在30℃下萃取到异己烷(4.0相对体积)中，在30℃下用含水乙腈(2×2相对体积，1∶1的MeCN∶水)洗涤两次，用乙腈(0.5相对体积)洗涤一次。通过真空蒸馏除去溶剂(用不超过60℃的批处理温度)，得到油状物形式的产物。溴化氟维司群的收率为约85％。

                                流程1

                               流程2

                               流程3