盐酸曲马多口腔崩解片及制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸曲马多口腔崩解片及其制备方法，其中包括有效量的盐酸曲马多和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂，可药用赋形剂有水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还有湿润剂或粘合剂，该片剂崩解迅速，起效快；肠道残留小，吸收充分，副作用低；用药方便，口感好。

说明书

                      技术领域

本发明涉及一种盐酸曲马多口腔崩解片及其制备方法。

                      技术背景

盐酸曲马多是一种合成的非吗啡类中枢神经镇痛药，是一消旋混合体，其阳性对映体作用于阿片受体，而阴性对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用。有吗啡样作用如镇痛和镇咳，但无呼吸抑制作用，无便秘。对心血管及肝肾功能无明显影响。也无欣快、幻觉和组胺释放作用。不引起瞳孔缩小，也不引起括约肌痉挛。耐受性和成瘾性的产生慢而较弱，是安全有效的镇痛药。

盐酸曲马多结构式如下：

目前临床应用的盐酸曲马多的剂型有片剂、针剂，针剂必须借助医护人员使用，片剂需用水送服，对吞咽困难或取水不便的患者服药会有一定的困难；所以这些剂型还不能完全满足病人的用药需要。为了扩展盐酸曲马多的应用范围，我们考虑将其制成口崩片。口腔速崩片是近十几年来国外研究开发的新型固体速释制剂。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中15s内迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，消化道粘膜刺激作用小，且服用方便，作为一种新型固体速释制剂，国外已有抗溃疡药、抗炎药等该剂型的研究和产品。

                   发明内容

本发明的目的在于提供一种能够克服上述剂型不足的盐酸曲马多的新剂型及其制备方法。

本发明涉及一种盐酸曲马多口腔崩解片，其中包括有效量的盐酸曲马多和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。

盐酸曲马多口腔崩解片含有主药盐酸曲马多、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有润湿剂或粘合剂，各种主、辅料按重量份额在处方总重中所占的比例如下：

a、主药                   10～50％

b、水溶性填充剂           10～70％

c、崩解剂                 5～70％

d、润滑剂                 0.3～5％

e、润湿剂或粘合剂         0.5～10％。

水溶性填充剂选用赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其它有利于水分渗透到药物制剂中的物质，或以上两种或两种以上物质的混合物。

崩解剂选用微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)，或以上两种或两种以上物质的混合物。

上述的崩解剂中还可以含有泡腾崩解剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐。

润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉，或二者混合物。

湿润剂可选用水、乙醇，或二者的混合物。

粘合剂可选用淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类，或以上两种或两种以上物质的混合物。

为了掩盖盐酸曲马多的苦味，还可以在本发明中加入占处方总重量2～10％的矫味剂，阿斯巴甜、糖精钠、甜蜜素及各种香精等。

该剂型采用湿法制粒工艺，可使用常规的片剂制药设备进行生产。

所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。赤藓糖、甘露醇等水溶性填充剂可在口中迅速溶解，溶解时吸热，口感清凉微甜，对崩解影响很小，适宜用于口腔崩解片的制备。微晶纤维素既是填充剂又具有与崩解剂协同崩解的作用，它可压性好在压力很小时即可压制成型，由于其为多孔管状结构，利于水份进入片剂内部促使片子崩解。所选用的崩解剂多为高效崩解剂，使用少量即可达到好的崩解效果，泡腾崩解剂接触少量的水份便能产生大量气泡促进片子的崩解。将各种崩解剂联合使用，可达到使片子迅速崩解的目的。盐酸曲马多原料苦，用阿斯巴甜及各香精矫味剂合用可改善其苦味，使片子的口感适宜。

具体的制备方法如下所述：

称取盐酸曲马多(过100目筛)、填充剂、矫味剂及部分崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂制粒、烘干(50℃)，将剩余崩解剂与干燥颗粒混合均匀，检验合格加入润滑剂，混合均匀压片。

盐酸曲马多口腔崩解片在口感清凉微甜，口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，吞咽方便。该剂型有如下优点：

第一  崩解迅速，药物起效快。本发明片剂在口中可在一分钟内快速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快其吸收，使药物迅速发挥疗效。针对该品种崩解的特殊性，我们制定了相应的溶散时限和溶散粒度检测方法，具体检测方法及结果如下。

溶散时限的检测：取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取1ml 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯。取本品6片，依法操作，均符合规定。

溶散粒度的检测：取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网。将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度，使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经60秒时，提起吊篮检查，应全部通过筛网。取本品6片，依法操作，均符合规定。

第二  药物吸收充分。本发明在达到胃肠道之前已崩解，在胃肠道分散成细微颗粒，药物在胃肠道大面积分布，使药物的吸收更加充分，这样也有利于提高药物的生物利用度。

第三  服用方便，口感良好。本发明不必用水送服，唾液即可使其崩解或部分溶解，且口内无异物感，由于其中加入适当填充剂及矫味剂口感清凉味甜有利于提高患者服药的顺应性。此种片剂可以置于口中用水送服，也可放于水中崩解后服用，还可以直接置于口中崩解后吞咽服用，为患者服药提供了很大的方便，与液体制剂相比又有剂量准确的优势，本发明可保证药物及时服用、剂量准确且疗效迅速。

本发明作为胃肠道药物可迅速崩解和掩蔽药物苦味或不良味道，较好的解决了现有技术中的不足，对一些老年人、儿童或吞药有困难的患者服用药物时无疑是福音。该药物剂型为具有合适硬度的压制制剂，其合适硬度是指在制备及运输中不会破裂的足够硬度。服用时，将药物含在嘴里不许在口腔内含水就能充分崩解，其崩解的时间约在1-40秒内便能完成。上述效果的产生是由于，其所述的：赤藓糖为片剂较理想的填充剂，流动性、粘合性均好，无吸湿性，压成的片剂光洁美观。微晶纤维素在本试验处方中起着填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，受压时，多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使其遇水后，水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂崩解；低取代羟丙基纤维素L-HPC有好的吸湿性，遇水溶胀，和微晶纤维素配合使用时，能起到最佳的崩解效果。柠檬酸和碳酸氢钠接触少量水便能产生大量的气泡，更加助了片剂的崩解。糖精钠是白色粉状晶体的新型甜味剂，甜度为蔗糖的50倍，性质稳定，易溶于水，不吸潮，适于作为药物的矫味剂；薄荷脑因其具有局麻作用对于苦味掩蔽也有效，所以将其与糖精钠合用作为矫味剂以达矫味效果；滑石为白色、细腻、轻松粉末，润滑性强，具有良好的附着性，压片后片面光洁美观，应用最广。

                    具体实施方式

本发明所述盐酸曲马多口腔崩解片含有主药、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有湿润剂或粘合剂，主、辅料按重量份额在处方总量中所占的优选比例如下：

主药                   20～40％

水溶性填充剂           20～60％

崩解剂                 10～60％

润滑剂                 0.5～3％

润湿剂                 1～5％。

水溶性填充剂优选赤藓糖和甘露醇。

崩解剂优选微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、柠檬酸和碳酸氢钠。

矫味剂优选甜蜜素。

润湿剂或粘合剂优选乙醇溶液。

润滑剂优选滑石粉。

以下述实施例来说明本发明。

实施例1：制备盐酸曲马多口腔崩解片

配方：       1000片

组分                 重量             重量百分比

盐酸曲马多           50克             18.47％

甘露醇               100克            36.94％

糖精钠               1克              0.37％

微晶纤维素           96克             35.46％

L-HPC                12.6克           4.65％

柠檬酸               6克              2.22％

碳酸氢钠             2克              0.74％

滑石粉               2.7克            1.00％

薄荷脑               0.4克            0.15％

  总重：                       270.7克

制备工艺：

按处方量称取盐酸曲马多、甘露醇、糖精钠、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例2：制备盐酸曲马多口腔崩解片

配方：           1000片

组分                      重量            重量百分比

盐酸曲马多                50克            22.62％

赤藓糖醇                  50克            22.62％

糖精钠                    1克             0.45％

微晶纤维素                85.4克          38.64％

交联羧甲基纤维素钠        20克            9.05％

柠檬酸                    9克             4.07％

碳酸氢钠                  3克             1.36％

硬脂酸镁                  2.2克           1.00％

薄荷脑                    0.4克           0.18％

  总重：                       221克

制备工艺：

按处方量称取盐酸曲马多、赤藓糖醇、糖精钠、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入适量5％聚维酮，95％乙醇溶液，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例3：制备盐酸曲马多口腔崩解片

配方：           1000片

组分                      重量            重量百分比

盐酸曲马多                50克            19.66％

赤藓糖醇                  81.8克          32.17％

糖精钠                    2克             0.79％

微晶纤维素                95.4克          37.51％

L-HPC                     10.6克          4.17％

柠檬酸                    9克             3.54％

碳酸氢钠                  3克             1.18％

滑石粉                    1克             0.39％

硬脂酸镁                  1克             0.39％

薄荷脑                    0.5克           0.20％

   总重：                      254.3克

制备工艺：

按处方量称取盐酸曲马多、赤藓糖醇、糖精钠、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例4：制备盐酸曲马多口腔崩解片

配方：           1000片

组分                      重量            重量百分比

盐酸曲马多                50克            24.94％

赤藓糖醇                  25克            12.47％

糖精钠                    2克             1.00％

微晶纤维素                95.4克          47.58％

L-HPC                     14.6克          7.28％

酒石酸                    9克             4.49％

碳酸氢钠                  3克             1.50％

滑石粉                    0.5克           0.25％

硬脂酸镁                  0.5克           0.25％

薄荷脑                    0.5克           0.25％

总重：                         200.5克

制备工艺：

按处方量称取盐酸曲马多、赤藓糖醇、糖精钠、酒石酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例5：制备盐酸曲马多口腔崩解片

配方：                  1000片

组分                      重量            重量百分比

盐酸曲马多                50克            20.96％

赤藓糖醇                  140克           58.70％

糖精钠                    2克             0.84％

微晶纤维素                35克            14.68％

L-HPC                     5克             2.10％

酒石酸                    3克             1.26％

碳酸氢钠                  1.5克           0.63％

滑石粉                    1克             0.42％

硬脂酸镁                  0.5克           0.21％

薄荷脑                    0.5克           0.21％

总重：                           238.5克

制备工艺：

按处方量称取盐酸曲马多、赤藓糖醇、糖精钠、酒石酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。