骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备

摘要

本发明公开了一种骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐的制备方法改进。它以α－吡咯烷酮作为起始原料，在甲磺酸存在下与磷化合物反应，反应物用碱调节pH，得阿伦膦酸或阿伦膦酸单钾盐或单钠盐，此方法适用工业生产、大大降低成本。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法的改进，更具体地指骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及其钠盐的制备方法。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis)是一种常见的骨代谢性疾病。据统计目前骨质疏松症已在世界常见多发病中跃居第7位，现患者人数超过2亿人，在我国50-60岁发病率为21％，60-70岁发病率为58％，绝经期后的妇女，由于卵巢功能退化，雌激素分泌减少，单位体积骨组织减少加快，因此骨质疏松症和骨折并发症的发病率更高，男女比例为1∶8左右。随着世界人口老龄化的加快，骨质疏松症治疗已成为各国医药界十分关注的一个重要领域。80年代以来，人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物，已成功地用于骨质疏松症的治疗，临床研究证实了这类化合物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨量、减少骨折发生率方面具有显著疗效和较高的安全性，已越来越受到药物化学家的关注。而阿伦膦酸钠作为第二代双膦酸盐类化合物，成为第一个被美国FDA批准用来治疗骨质疏松症的双膦酸类药物。

文献关于此化合物的合成方法较多，但所有的方法都是以γ-氨基丁酸为起始原料制得。专利GB2118042报道了阿伦膦酸由γ-氨基丁酸在氯苯中与无水亚磷酸及三氯化磷反应制得，化学反应式如下：

但随着反应的进行，反应物会沉淀结块，无法搅拌，在工业上并不适合。Kieczykowski报道以甲磺酸为溶剂，以γ-氨基丁酸为原料，无水亚磷酸和三氯化磷为反应试剂制得了阿伦膦酸及其钠盐，此种方法克服了此类反应无法均相进行反应的缺点，但此方法仍存在着反应时间长(16-20小时)等缺点，随后有专利也有用甲磺酸酐、聚乙二醇作为溶剂的报道，但都是以γ-氨基丁酸为原料。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种以比γ-氨基丁酸更为便宜的原料α-吡咯烷酮作为起始原料，以磷化合物为反应试剂制得阿伦膦酸及其钠盐的方法。

化学反应式：

本发明通过下列步骤实施：

由α-吡咯烷酮作为起始原料，在水、甲磺酸的存在下先回流数小时，冷却到65-80℃，边搅拌边滴加三氯化磷(或滴加三氯氧磷或五氯化磷)，加毕后，再继续在此温度下反应数小时，反应毕，停止搅拌，待冷反应物用碱液调节pH来控制碱用一价或二价氢氧化物，更佳的氢氧化物为氢氧化钾、氢氧化钠，放置析出沉淀，所得产品为阿伦膦酸或阿伦膦酸单钠盐。用碱液调节反应液pH为4-5时，过滤析出的沉淀，再用水重结晶，则得阿伦膦酸单钠盐；用碱液调节反应液pH为1.5-2.0时，析出沉淀，过滤，则得阿伦膦酸。

有益效果：

1、本发明采用的α-吡咯烷酮代替了γ-氨基丁酸作为起始原料，大大降低了成本。

2、本发明采用的反应溶剂为甲磺酸或含水的甲磺酸(含水率1-20％)，适用于工业生产。

3、反应时间缩短，降低了成本。

4、本发明适合工业大量生产。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。

实施例

在四口反应瓶中加入α-吡咯烷酮8.6g(0.101mol)、水10.4ml(0.578mol)、甲磺酸40ml，升温加热到110℃，回流反应7h，冷却到75℃，滴加三氯化磷30ml(0.345mol)，继续在此温度下反应8h，冷却，用40％NaOH调节pH至4.3，析出沉淀，过滤，用45ml水重结晶，得阿伦膦酸单钠盐26.6g，收率81.0％，mp258-261℃，元素分析：C₄H₁₂NNaO₇P₂·3H₂O理论值(％)，C14.77，H5.54，N4.31，实测值C14.88，H5.58，N4.41，¹HNMR(D₂O/NaOD)：δ1.94-2.02(m，4H)，3.06(t，2H)，³¹PNMR 18.4

如将pH调节至1.8，则析出沉淀为阿伦膦酸19.4g，收率71.9％。

元素分析：C₄H₁₃NO₇P₂·H₂O理论值(％)C17.97，H5.62，N5.24，实测值C18.04，H5.56，N5.30