增强去牙斑效果的口腔用组合物

摘要

一种可增强牙斑去除效果的磨料洁齿剂组合物，含有口腔可接受的载体，该载体中含有吸油值小于100cc/100g二氧化硅的低吸油性二氧化硅磨料和蛋白水解酶的组合体系。

说明书

                      发明背景

1.发明领域

本发明总的来说涉及用于去除牙斑的口腔用组合物，并且更具体说，本发明涉及能从牙齿去除牙斑的牙用组合物，该组合物含有酶增强的二氧化硅磨料。

2.现有技术

每个人每天遇到或者接触到的很多物质都可以“污染”他的牙齿。特别是，食品和诸如茶和咖啡的流体，在人们食用时容易污染他的牙齿。这些产品或物质容易在牙齿的釉质层上积累并在牙齿上面形成表膜。继而，这些造成污染和变色的物质可以渗透釉质层。这个问题可以在很多年内逐渐发生，但会导致牙釉质的显而易见的变色。

在洁齿剂组合物中掺加的合成生产的二氧化硅起磨料作用，用来清除和物理性摩擦牙齿的外表面。这种摩擦作用可除去有机物膜(即，表膜)，这种有机物膜由唾液蛋白形成，它覆盖牙齿并且被污染并变色。这种物理性除去污染表膜是去除每天发生的不希望有的表面污染和变色的简单和有效手段。

可作为洁齿剂磨料使用的合成二氧化硅包括硅胶和沉淀二氧化硅，其通过将用强无机酸中和硅酸盐水溶液来制备。在硅胶的制备中，形成二氧化硅水凝胶，然后一般洗涤至低盐含量。此洗涤的水凝胶可以研磨至合意的大小，或者干燥，最终达到其结构不再因收缩原因而变化的程度。当制备这种合成二氧化硅时，目的是为获得可提供最大清洁程度(即，去除污染的表膜)同时对牙釉质和其它口腔组织最小损害的磨料。

US专利4,153,680和GB专利申请2,038,303A都公开了二氧化硅水凝胶或水合的硅胶作为牙用磨料的一般应用。

US专利5,939,051公开了用具有低磨损性和高清洁性的硅胶制备的洁齿剂组合物。

US专利5,658,553和5,651,958公开了洁齿剂组合物，该组合物含有沉淀二氧化硅和具有高清洁性和低磨损性的硅胶的组合体系，其中所说的低磨损性由其低放射牙质磨损(RDA)值来表示。

共同未审查的专利申请USSN流水号09/567,402(2000.5.9申请)公开了一种含有约10-约35wt％水的二氧化硅水凝胶，由此洁齿剂组合物的RDA值为110-200并且PCR值为约150-约300。

尽管有很多现有技术都涉及了用于制备口腔清洁和去斑用洁齿剂组合物的二氧化硅水凝胶和其它磨料配料，但仍然需要能够提供改进的表膜清洁和牙斑去除效果的组合物。

                  发明概述

本发明提供一种二氧化硅磨料洁齿剂组合物(dentifricecompositions)，其具有增强的牙斑去除效果，该组合物含有口腔可按受的载体，该载体中含有吸油值小于100立方厘米(cc)/100克(g)二氧化硅的低吸油性二氧化硅磨料与蛋白水解酶的组合体系(acombination)。

                  发明详述

低吸油性二氧化硅磨料

可在本发明实践中使用的二氧化硅磨料包括吸油值小于100cc/100g二氧化硅、优选约45cc/100g至小于约70cc/100g二氧化硅的硅胶和沉淀无定形二氧化硅。这些二氧化硅是平均颗粒粒度为约3微米-约12微米、更优选约5-约10微米且当以5wt％的浆液形式测定时pH范围为4-10、优选6-9的胶粒。

吸油值使用ASTM Rub-Out方法D281来测定。此低吸油性二氧化硅磨料在本发明口腔保护用组合物中以约5-约40wt％的浓度存在，并且优选约10-约30wt％。

特别适合在本发明实践中使用的低吸油性二氧化硅磨料是商品名称为Sylodent XWA(W.R.Grace&Co.的Davison ChemicalDivision，Baltimore，MD.21203)的市售产品。Sylodent 650 XWA是可在本发明实践中使用的低吸油性二氧化硅磨料的一个优选的实例，其是一种二氧化硅水凝胶，由含水量为29wt％的胶态二氧化硅的平均约7-约10微米直径的颗粒构成，并且吸油值小于70cc/100g二氧化硅。

另一种特别适合在本发明实践中使用的低吸油性二氧化硅磨料是商品名称为DP-105(J.M.Huber Chemicals Division，Havre deGrace，Maryland.21078)的市售产品，其是一种沉淀无定形二氧化硅，其平均颗粒粒度分布为5-12微米并且吸油值为50-70cc/100g。

这种低吸油性二氧化硅磨料在制备本发明的洁齿剂组合物中可以用作单独的磨料，或者与其它已知的洁齿剂磨料或磨光剂(polishingagents)联用。

可以与低吸油性二氧化硅磨料联用的可商购获得的磨料包括平均颗粒粒度最大达约20微米的沉淀二氧化硅，如Zeodent 115(J.M.Huber Chemicals Division出售，Havre de Grace，Maryland.21078)或Sylodent 783(Davison Chemical Division出售，W.R.Grace&Company)。其它可用的洁齿剂磨料包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合的磷酸二钙、硅酸铝、锻烧氧化铝、膨润土或其它硅质物料或者其组合。

当本发明洁齿剂组合物是牙膏时，该洁齿剂组合物中存在的磨料的总量为约5wt％-约40wt％，优选约5wt％-约30wt％。

酶

可在本发明实践中使用的蛋白水解酶是属于蛋白酶类的公知的蛋白物质，其可以分解或水解蛋白质(蛋白酶)。蛋白水解酶从天然来源获得或者通过具有氮源和碳源的微生物的作用来获得。可在本发明实践中使用的蛋白水解酶的实例包括木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、无花果蛋白酶和alcalase。

由番木瓜(Papaya)树的乳状胶乳中获得的木瓜蛋白酶是在本发明实践中优选使用的蛋白水解酶，并且在本发明口腔保护用组合物中的掺加量为约0.1-约10wt％并且优选约0.5-约5wt％，经过BiddleSawyer Group的Milk Clot Assay Test(乳凝块分析测试)测定，这种木瓜蛋白酶的活度达150-300单位每毫克(参见J.Biol.Chem.，vol.121，第737-745页)。

与蛋白水解酶联用时可以产生有益效果的酶包括碳水化合物分解酶，如葡糖淀粉酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡聚糖酶和mutanase及脂肪酶，如植物脂肪酶、胃脂肪酶和胰脂肪酶。

葡糖淀粉酶是来源黑曲霉的糖化用葡糖淀粉酶。此酶可以同时水解葡糖基低聚糖的α-D-1，6糖苷支化点和α-1，4糖苷键。本发明的产品中含有约0.001-10％的碳水化合物分解酶。本发明中所用的脂肪酶得自于黑曲霉的选择株。当用橄榄油试验时，此酶在pH5.0-7.0下具有最大脂肪分解活性。此酶具有120,000脂肪酶单位每克。

碳水化合物分解酶和脂肪酶可以是以约0.10-约5.0wt％并且优选约0.2-约2wt％的浓度存在于洁齿剂组合物中。碳水化合物分解酶中，可在本发明中使用的是葡糖淀粉酶、α和β-淀粉酶、葡聚糖酶和mutanase。

洁齿剂载体

用于制备洁齿剂组合物的口腔可接受的洁齿剂载体包括水相，其中含有保湿剂。保湿剂优选是甘油，山梨糖醇，木糖醇，和/或分子量范围为200-1,000的丙二醇；但是，其它保湿剂及其混合物也可以使用。保湿剂浓度一般总计为口腔用组合物的约5-约70wt％。

本文所说的山梨糖醇，是指一般可以70％水溶液形式商购获得的物料。水的存在量一般为口腔用组合物的至少约10wt％，并且通常来说为约25-70wt％。制备商业上适宜的牙膏时所用的水应当优选是去离子的并且不含有机杂质。所说的水的量包括所添加的游离水加上与其它物料(如，与山梨糖醇)一起引入的水的量。

本发明的洁齿剂组合物中可以含有各种非必须的洁齿剂成分。如下所述，这种非必须的成分可以包括(但不限于)增稠剂，表面活性剂，氟离子源，合成阴离子聚羧酸酯，调味剂，抗菌剂，防牙结石剂和着色剂。

增稠剂

本发明组合物中所用的增稠剂包括天然和合成树胶和胶体。当在蛋白水解酶的存在下配制时，不是所有的天然存在的聚合物增稠剂(如，纤维素或角叉菜胶)都与洁齿剂组合物的洁齿剂成分(特别是酶)相容。与蛋白水解酶相容的增稠剂包括黄原胶，按商品名称Polyox出售的不同分子量的聚二醇类，和聚乙烯吡咯烷酮。相容的无机增稠剂包括起增稠剂作用的无定形二氧化硅胶料(silica compounds)并且包括可按商品名称Cab-o-sil获得的胶态二氧化硅胶料(CabotCorporation制造并且由Lenape Chemical，Bound Brook，New Jersey分销)；Zeodent 165(来自J.M.HuberChemicals Division，Havrede Grace，Maryland.21078)以及Sylodent 15(可得自W.R.GraceCorporation的Davison Chemical Division，Baltimore，MD.21203)。其它无机型增稠剂包括天然和合成粘土、硅酸镁锂(laponite)和硅酸铝镁(Veegum)。

增稠剂在洁齿剂组合物中的存在量为约0.1-约10wt％，优选约0.5-约4.0wt％。

表面活性剂

在本发明组合物中使用表面活性剂是为了增加预防性作用并且使洁齿剂组合物更为美容上可接受的。表面活性剂优选是可赋予组合物去垢和发泡特性的去垢型物料。

阴离子表面活性剂，如高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠，不与酶相容。阴离子表面活性剂可促进酶的变性和活性损失。因此，在本发明的实践中，重要的是要使用能够与牙膏制剂中存在的酶相容并且能够提供所需发泡特性的表面活性剂或表面活性剂的组合。与酶相容的表面活性剂的实例包括非阴离子型聚氧乙烯表面活性剂如Polyoxamer 407、硬脂基聚氧乙烯(30)醚、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯和聚氧乙烯(40)蓖麻油以及两性表面活性剂，如椰油酰胺基丙基甜菜碱和椰油酰胺基丙基甜菜碱月桂基葡糖苷。优选的表面活性剂包括Polyoxamer 407、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、聚氧乙烯(40)蓖麻油和椰油酰胺基丙基甜菜碱的组合，其在洁齿剂组合物中的总表面活性剂浓度为约2-约10wt％并且优选约3.5-约6.5wt％，其重量比为2.5 Polyaxomer 407、2.5聚氧乙烯(40)蓖麻油、3.3失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯和1.0椰油酰胺基丙基甜菜碱。

氟化物和其它活性剂

本发明的洁齿剂组合物中还可以含有氟离子或氟-提供组分源作为防龋剂，其存在的量应当足以提供约25ppm-5,000ppm氟离子并且包括无机氟化物盐，如可溶性碱金属盐。例如，与组合物中存在的酶相容的优选的氟化物源是氟化钠，氟化钾，氟硅酸钠，氟硅酸铵以及锡氟化物，如氟化亚锡和氯化亚锡。氟化钠是优选的。

除氟化物外，还可以含有防牙结石剂，如焦磷酸盐，包括二碱或四碱金属焦磷酸盐，如Na₄P₂O₇、K₄P₂O₇、Na₂K₂P₂O₇、Na₂H₂P₂O₇和K₂H₂P₂O₇长链聚磷酸盐如六偏磷酸钠和环状磷酸盐如三偏磷酸钠(sodiumtrimetaphosphate)。这些防牙结石剂在洁齿剂组合物中所包含的浓度为约1-约5wt％。

另一种可用于本发明洁齿剂组合物的活性剂是抗菌剂，其可以占洁齿剂组合物的0.2-1.0wt％。这种有用的抗菌剂包括基于酚或双酚化合物的非阳离子抗菌剂，如卤代二苯醚，如三氯生(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)。

酶稳定剂

本发明的洁齿剂组合物中还可以含有用来使酶在洁齿剂环境中稳定的成分。这些稳定剂通过防止酶氧化来保护酶免受洁齿剂组合物中存在的螯合性金属杂质的灭活，这些螯合性金属杂质具有使酶的活性位点变性的倾向。螯合剂包括，浓度为0.01-1％、优选0.1-0.5％的乙二胺四乙酸(EDTA)和葡糖酸钠。防止酶氧化的稳定剂包括浓度为约0.1-约1.5％、优选约0.3-约0.75％的亚硫酸氢钠、金属没食子酸盐、锡酸钠和抗坏血酸。

阴离子聚羧酸酯

本发明的洁齿剂组合物中还可以使用合成阴离子聚羧酸盐作为用于洁齿剂组合物中任何抗菌剂、防牙结石剂或其它活性剂的功效增强剂。这种阴离子聚羧酸盐通常是以它们的游离酸的形式或者优选部分或更优选全部中和的水溶性碱金属(如，钾并且优选钠)或铵盐的形式使用。优选的是马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1∶4-4∶1共聚物，优选是分子量(M.W.)为约30,000-约1,800,000、首选约30,000-约700,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这种共聚物的实例可从GAF Corporation按商品名称Gantrez，如AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)；S-97 Pharmaceutical Grade(M.W.700,000)、AN 169(M.W.1,200,000-1,800,000)和AN 179(M.W.大于1,800,000)获得；其中优选的共聚物是S-97 PharmaceuticalGrade(M.W.700,000)。

当阴离子聚羧酸盐存在时，其使用量应当能够有效达到所需的增强洁齿剂组合物中任何抗菌剂、防牙结石剂或其它活性剂功效的效果。通常来说，阴离子聚羧酸盐在洁齿剂组合物中的存在量为约0.05％-约4wt％，优选约0.5％-约2.5wt％。

调味剂

本发明的洁齿剂组合物中还可以含有调味剂。在本发明实践中使用的调味剂包括精油以及各种调味用醛类、酯类、醇类和类似的物料。精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、墨角兰(marjoram)、肉桂、柠檬、酸柠檬、葡萄柚和橙的油。也可以使用诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的化学物质。其中，最常用的是薄荷和留兰香的油。

调味剂以约0.1-约5wt％并且优选约0.5-约1.5wt％的浓度掺加到洁齿剂组合物中。

其它成分

本发明的洁齿剂组合物中可以掺加各种其它物料，包括脱敏剂，如硝酸钾；增白剂，如过氧化氢、过氧化钙和过氧化脲；防腐剂；聚硅氧烷和叶绿素化合物。这些添加剂，当存在时，以不实质上不利地影响所需性能和特性的量掺加到洁齿剂组合物中。

洁齿剂的制备

洁齿剂的制备是本领域公知的，可以通过参考现有技术。更具体说，为制备本发明的洁齿剂，通常是在常规的混合器中，将保湿剂，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇和聚乙二醇在搅拌条件下分散在水中。向此分散液中，添加酶或酶混合物；有机增稠剂，如黄原胶；任何阴离子聚羧酸盐；任何盐，如氟化钠防龋剂；焦磷酸四钠，三聚磷酸钠防结石盐和任何甜味剂；将所得的混合物搅拌，直至形成均匀凝胶相。向此凝胶相中，添加诸如TiO₂的颜料和调节pH所需的任何酸或碱。将这些成分混合，直至获得均相。然后，将混合物转移至高速/真空混合器中；在其中，将无机二氧化硅增稠剂如Zeodent 165和表面活性剂成分添加到混合物中。此时间点，添加低吸油性二氧化硅磨料，同时一起添加组合物中所用的其它磨料。将任何水不溶性抗菌剂，如三氯生，溶解在洁齿剂中欲含的调味油中，并且将此溶液与表面活性剂一起添加到混合物中，然后在约20-50mm Hg、优选约30mm Hg的真空下高速混合5-30分钟。所得产品在所有情形中是均匀、半固体、可挤出的膏状或凝胶状产品。

以下实施例将进一步描述和示范属于本发明范围内的优选的实施方案。这些实施例仅以举例说明的目的给出，并且不作为对本发明的限制，在不背离本发明实质和范围的前体下可以作出很多变化。

实施例I

使用下表I所列的成分制备一系列液体溶液。

                       表I                                      Wt％组合物号                  1        2       3      4成分水                        77.89    QS     QS      QS磷酸三钠                  1.10    1.1     1.1     1.1亚硫酸氢钠                0.49    0.5     0.5     0.5磷酸氢二钠                0.29    0.29    0.29    0.29酸式焦磷酸钠              0.20    0.2     0.2     0.2磷酸二氢钠                0.30    0.3     0.3     0.3Zeodent 115二氧化硅磨料*   20      --     10      10Sylodent 650XWA硅胶**      --     20      10      10木瓜蛋白酶                 --     0.50    --      0.5*Zeodent 115是吸油值为105-110cc/100g二氧化硅的沉淀二氧化硅磨料**Sylodent 650XWA是吸油值小于70cc/100g二氧化硅的低吸油性二氧化硅水凝胶

组合物1是含20％Zeodent 115的空白对照溶液，二氧化硅磨料超出本发明的范围，缓冲至使溶液的pH保持在pH7，组合物2是含低吸油性二氧化硅磨料Sylodent 650XWA的对比溶液。组合物3含有Zeodent 115二氧化硅磨料和低吸油性二氧化硅磨料Sylodent650XWA的混合物，但没有木瓜蛋白酶存在。组合物4同时含有低吸油性二氧化硅Sylodent XWA650二氧化硅磨料、Zeodent 115磨料和木瓜蛋白酶。

测试组合物1-4的去斑功效。在一系列涂刷试验中，将拔下的高度变色的牛臼齿在组合物1-4中常温下浸泡2小时，接着使用V-8型交叉涂刷机用组合物1-4涂刷25和/或50次，以便测定洁齿剂组合物的去牙斑性能。在将变色的牙齿与组合物1-4接触之前，用Gardner三色激励测色仪(tristiulus calorimeter)使用从CIE L*、a*和B*标度中获得的值，测定牙齿的颜色。这种标度表示肉眼对光的非线性响应的数学近似值。

a*和b*的值为0意味着有些灰色调(some shade of gray)。正值的a*和b*表示红色度和黄色度。负值a*和b*表示绿色度和蓝色度。用组合物1-4处理之后，再次测定牙齿的颜色。使用以下等式计算去牙斑的程度：ΛE＝√((ΛL*)²+(Aa*)²+(Λb*)²)，其中AE表示白度的增加，ΛE值越高，通过涂刷去除牙斑的效果越好。ΛL*、Λa*和Λb*表示处理后这些参数中发生的变化。ΛE值记录在下表II中。

                           表II组合物  初始浸泡后的ΛE  涂刷25X后的ΛE  涂刷50X后的ΛE    1          3.99            8.39           9.37    2          1.38            11.30          15.41    3          6.46            9.71           11.26    4          9.89            14.40          16.24

表II中记录的数据证明，本发明的组合物(组合物4)显示出优越的去斑效果，特别是当与对比组合物2和3相比，由此证明了低吸油性二氧化硅磨料和蛋白水解酶如木瓜蛋白酶的联用可达到改进的去斑功效。

实施例II

重复实施例1的过程，不同之处是使用木瓜蛋白酶、脂肪酶和葡糖淀粉酶和二氧化硅磨料Zeodent 115及Sylodent 650XWA的混合物制备第一种组合物(组合物A)。与组合物A类似地制备第二种组合物(组合物B)，只是该组合物中不包含脂肪酶。为比较目的，制备不含任何酶的第三种组合物(组合物C)。

                    表III                               Wt％组合物号           A            B           C成分水                 QS           QS          QS甘油               30.0         30.0        30.0山梨糖醇           30.0         30.0        30.0磷酸三钠           1.1          1.1         1.10亚硫酸氢钠         0.5          0.5         0.49磷酸氢二钠         0.29         0.29        0.29酸式焦磷酸钠       0.2          0.2         0.20磷酸二氢钠         0.3          0.3         0.30Zeodent 115        0.0          10.0        10.0Sylodent 650XWA    10           10.0        10.0木瓜蛋白酶         0.50         0.50         --脂肪酶             0.2           --          --葡糖淀粉酶         0.30         0.30         --

将牙斑迹迹的牛牙齿浸泡在组合物A、B和C中并且涂刷100次。白度的累积变化，AE，记录在下表IV中。

    表IV    组合物    AE    A        16.1    B        11.5    C        9.6

参看表IV，表明当组合物中含有三种酶的混合物(组合物A)时，去牙斑程度最高。当只含有两种酶(组合物B)时，去牙斑程度较低。然而，当与不含任何酶的组合物C相比时，两种组合物A和B都显出明显较高的去牙斑效果。

实施例III

下表V列出了按照本发明制备的洁齿剂组合物的一个实例。

                  表V成分                              Wt％水                                15.5Polyoxamer 407                    1.5甘油                              26焦磷酸四钠                        2.0三聚磷酸钠                        3.0黄原胶                            0.85NaF                               0.243糖精Na                            0.40NaH₂PO₄                        0.30Na₂HPO₄                        0.23NaHSO₃                           0.10山梨糖醇                          QSSylodent 650XWA                   20增稠用二氧化硅                    1.5TiO₂                             0.40PEG-600                           4.0聚氧乙烯(40)蓖麻油                1.55PEO polyox                        0.35木瓜蛋白酶                        0.50葡糖淀粉酶                        0.10调味剂                            1.3失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯  2.0Tego betaine ZF(30％溶液)         2.0

实施例IV

检测和测定用低吸油性磨料Sylodent 650XWA和酶混合物(木瓜蛋白酶和葡糖淀粉酶)配制的洁齿剂组合物中的14周期间内的木瓜蛋白酶活度和生物利用率。表VI显示了用低吸油性磨料配制的牙膏的组成。

               表VI成分                         Wt％水                           15.5Pluronic F-127               4.0甘油                         26焦磷酸四钠                   2.0三聚磷酸钠                   3.0黄原胶                       0.85NaF                          0.243糖精Na                       0.40NaH₂PO₄                   0.30Na₂HPO₄                   0.23NaHSO₃                      0.10山梨糖醇                     QSSylodent 650XWA              20颜料                         0.40PEG-600                      3.0聚氧乙烯(40)蓖麻油           3.75PVP                          3.0木瓜蛋白酶                   0.50葡糖淀粉酶                   0.10调味剂                       1.0Tego betaine ZF(30％溶液)    2.0

老化试验

在14周老化周期内，以特定的间隔，将牙膏样品从保持在25℃的恒温老化房间中取出，并且通过滴定法测定木瓜蛋白酶的活性。木瓜蛋白酶的活性使用标准滴定方法来测定(“酶学方法(Methods inEnzymology)”，vol.XIX，p.226，1970)，该方法测定用酶水解苯甲酰基-L-精氨酸乙基酯(BAEE)的过程所产生的酸的量。在特定条件下，一个单位的活性木瓜蛋白酶在25℃和pH 6.2下每分钟能够水解一微摩尔的BAEE。

作为比较目的，重复实施例IV的过程，其中用吸油值大于100cc/g的二氧化硅磨料(Zeodent 115)来代替低吸油性二氧化硅磨料Slyodent 650XWA。木瓜蛋白酶的酶活度记录在下表VI中，按百分数来表达。

                      表VI              室温下的相对木瓜蛋白酶活度(％)  时间(周)    Zeodent 115磨料    Sylodent 650XWA    0               100                 100    3               68                  91    9               31                  86    14              18                  82

表VI中记录的结果表明，含低吸油性磨料Sylodent 650XWA(小于70cc/100g二氧化硅)洁齿剂的木瓜蛋白酶的稳定性，在14周的老化周期内，明显高于用吸油值大于100cc/100g二氧化硅(105-110cc/100g二氧化硅)的二氧化硅磨料(Zeodent 115)制备的类似的洁齿剂。