公开/公告号CN1479740A
专利类型发明专利
公开/公告日2004-03-03
原文格式PDF
申请/专利权人 格吕伦塔尔有限公司;
申请/专利号CN01820501.1
申请日2001-10-10
分类号C07D487/04;A61P29/00;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人刘玥
地址 德国阿兴
入库时间 2023-12-17 15:13:52
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2011-03-23
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D487/04 授权公告日:20060510 终止日期:20091110 申请日:20011010
专利权的终止
2006-05-10
授权
授权
2004-05-12
实质审查的生效
实质审查的生效
2004-03-03
公开
公开
本申请涉及取代的3，4-二氢吡啶并[1，2-a]嘧啶、其制备方法、包括它们的物质库、包括这些化合物的药物制剂、这些化合物在用于生产治疗疼痛、尿失禁、搔痒症、耳鸣和/或腹泻的药物制剂中的用途以及包括这些化合物的药物组合物。
治疗慢性和非慢性疼痛在医学上有重大意义。世界上需要能提供特定和靶向治疗慢性和非慢性疼痛的有效治疗方法，这指的是从病人立场上看是有效和满意的疼痛治疗方法。
常规阿片样物质如吗啡可高效治疗严重至非常严重的疼痛。然而，其用途受已知副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和耐受性形成的限制。此外，它们对神经或偶然的疼痛几乎无效，而肿瘤病人特别会经历这样的疼痛。
本发明的目的是提供适合治疗疼痛，也特别适合治疗慢性和神经性疼痛的止痛活性化合物。而且，这些物质应该尽可能不会引起任何常规的使用阿片样物质如吗啡时所发生的副作用，例如反胃、呕吐、依赖性、呼吸抑制或便秘，这些副作用与μ-受体有关。
这个目的可通过具有止痛活性的通式I的化合物来实现。本发明的化合物包括通式I的取代的3，4-二氢吡啶并[1，2-a]嘧啶及其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立表示H、OR10、SH、SR10、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R1和R2中的一个为H并且R1和R2的其它残基不是H，条件是如果R1和R2中的一个表示芳基，则R1和R2的其它残基表示H或C1-12烷基，
R3和R4各自独立表示H、C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R3和R4中的至少一个为H或者R1或R2中的一个残基与R3或R4中的一个残基一起形成W，其中W表示α’-(CH2)n-β’(其中n＝3、4、5、6、7、8、9或10)、α’-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-CH2-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-O-(CH2)n-β’(其中n＝2、3、4、5或6)、其中X＝CH2，O或S，或并且标记为α’的W末端连在通式I化合物的α碳原子上，而标记为β’的W末端连在通式I化合物的β碳原子上，R1和R2的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且R3和R4的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，
R5表示C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)、C(＝O)R11、CO2H或CO2R12，
R6、R7、R8和R9各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、NHR13、NO2、OH、SH、O-C1-8烷基或S(O)p-C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且p是0、1或2)、O-芳基或S(O)q-芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的，并且q是0、1或2)、O-(C1-6烷基)芳基或S(O)r-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的并且r是0、1或2)、CO2H、C(＝O)R14、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、CF3、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、杂环基(其中杂环基为3-、4-、5-、6-或7-元环，并且是饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)，或者R6和R7一起形成了Q，其中Q表示γ’-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ’，标记为γ’的Q末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为δ’的Q末端连在通式I化合物的δ碳原子上，R8和R9的定义如上，或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’或γ’-N＝CR20-CR21＝N-ε’，标记为γ’的T末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为ε’的T末端连在通式I化合物的ε碳原子上，R7和R8的定义如上，或者R8和R9一起形成U，其中U表示η’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’，标记为η’的U末端连在通式I化合物的η碳原子上，而标记为ε’的U末端连在通式I化合物的ε碳原子上，R6和R7的定义如上，
R10表示C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R11表示NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R12表示C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R13表示C(＝O)CH3、C(＝O)苯基、C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)或另一种常规的氨基保护基团，
R14表示H、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、OC1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、OC3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、O芳基(其中芳基为非取代的或单-或多取代的)或O-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R15、R16、R17和R18各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H，并且
R19、R20、R21和R22各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H。
下列通式I的化合物是先有技术中已知的，但是没有关于它们在药物制剂或者在用于生产治疗疼痛、尿失禁、搔痒症、耳鸣和/或腹泻的药物制剂上的用途的报导。这些包括化合物6-氯-2-(4-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(2-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4-(4-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶和2-(4-氯苯基)-4-(4-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶，其中M.A.Abdel-Rahman在Revue Roumaine de Chimie 40，535-540(1995)中对它们已作描述；4-乙氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶和4-乙氧基-2-(2-羟基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶，L S.Povarov在Chem.Heterocycl.Comp.15，1369(1979)(C.A.92(1980)，110889)中已对它们作出描述；4-乙氧基-2-丙基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、4-丙基-2，3，3a，4，5，10a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]呋喃并[3，2-e]嘧啶和4-丙基-2，4，4a，5，6，11a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡喃并[3，2-e]嘧啶，A.R.Katritzky、G.Qin、B.Yang在Synthesis 1998，704-706中已对它们作出描述。
对本发明来说，术语“C1-6烷基”、“C1-8烷基”和“C1-12烷基”包括无环饱和的或不饱和的烃类残基，其可为支化的或线性和非取代或单-或多取代的烃类残基，分别包括1到6、1到8和1到12个碳原子，也就是C1-6链烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基、C1-8链烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基以及C1-12链烷基、C2-12链烯基和C2-12炔基。本文的链烯基包括至少一个C-C双键，而炔基包括至少一个C-C三键。烷基最好选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、正癸基、正十一烷基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C＝CH)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
对本发明来说，术语“C3-8环烷基”表示3到8个碳原子的环状烃，其可为饱和或不饱和、非取代的或单-或多取代的环状烷。C3-8环烷基最好选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。对本发明来说，特别优选环丙基、环丙基-2-甲酸、环丙基-2-甲酸乙酯和环己基。
对本发明来说，术语“芳基”表示芳烃，特别是苯基、萘基和蒽基。所述芳基残基也可与更饱和的、(部分)非饱和的或芳环体系稠合。每个芳基残基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同，并且可处在芳基的任何需要的位置上。芳基最好选自苯基、1-萘基和2-萘基。对本发明来说，特别优选的芳基残基为间-甲苯甲酰基、对-羟基苯基、对-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氟苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“杂芳基”表示5、6或7元环芳族残基，包括至少一个，任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子可相同或不同，并且杂环可为非取代或单-或多取代；当在杂环上取代时，所述杂芳基取代基可相同或不同，并且可在杂芳基的任何可能的位置上取代。所述杂环也可为双-或多环体系的部分。优选的杂原子为氮、氧和硫。优选的杂芳基选自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基，其中可经任何所需的和可能的杂芳基残基的环上的原子来形成与通式I(或II、III或IV)的化合物的键合。对本发明来说，特别优选的杂芳基残基是2-吡啶基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基和5-硝基-2-呋喃基。
对于本发明来说，术语“(C1-6烷基)芳基”和“(C1-6烷基)杂芳基”表示具有上述定义的C1-6烷基、芳基和杂芳基，并且通过C1-6烷基与通式I(或II、III或IV)的化合物相连。
术语“杂环基”表示3-、4-、5-、6-或7-元环状有机残基，包括至少1个，任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子可相同或不同，并且环状残基可为饱和或不饱和，但非芳族的残基，并且可为非取代的或单-或多取代的残基。所述杂环也可为双-或多环体系的部分。优选的杂原子为氮、氧和硫。优选的杂环残基选自四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中可经任何所需的杂环残基的环上的原子来形成与通式I(或II、III或IV)的化合物的键合。
对本发明来说，与“烷基”、“链烷基”、“链烯基”和“炔基”联用的术语“取代的”是用来表示氢残基被以下基团的取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、杂芳基、NH-烷基芳基、NH--烷基杂芳基、NH-杂环基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基芳基)2、N(烷基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基芳基、S-烷基杂芳基、S-杂环基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-杂环基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6烷基芳基、C(＝S)C1-6烷基芳基、C(＝O)杂芳基、C(＝S)杂芳基、C(＝O)杂环基、C(＝S)杂环基、CO2H、CO2烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH烷基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH杂环基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基芳基)2、C(＝O)N(烷基杂芳基)2、C(＝O)N(杂环基)2、SO烷基、SO2烷基、SO2NH2、SO3H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代氢残基。其中多取代残基用于表示在相同或不同原子上被取代多次的残基，例如二-或三取代，如在同一个碳原子上被取代三次，例如CF3或-CH2CF3的情况或者在不同位置上被取代三次，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。可用相同或不同的取代基进行多次取代。对本发明来说，特别优选甲基、乙基、正丙基、-CH2-CH2-OH或CF3。
对本发明来说，与“芳基”、“烷基芳基”、“杂芳基”、“烷基杂芳基”、“杂环基”和“环烷基”有关的“单-或多取代”用来表示单-或多取代的情况，例如环体系上的一个或任选不同原子上的一个或多个氢原子被以下基团二、三或四取代的情况：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH--芳基、NH-杂芳基、NH-烷基芳基、NH-烷基杂芳基、NH-杂环基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基芳基)2、N(烷基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基芳基、S-烷基杂芳基、S-杂环基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-杂环基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6烷基芳基、C(＝S)C1-6烷基芳基、C(＝O)杂芳基、C(＝S)杂芳基、C(＝O)杂环基、C(＝S)杂环基、CO2H、CO2烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH烷基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH杂环基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基芳基)2、C(＝O)N(烷基杂芳基)2、C(＝O)N(杂环基)2、S(O)烷基、S(O)芳基、SO2烷基、SO2芳基、SO2 NH2、SO3H、环烷基、芳基、杂芳基、CF3、＝O、＝S；C1-6链烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C(O)O-C1-6烷基；苯基、苄基、萘基和/或杂环基，这些取代基自身可任选被取代)。可用相同或不同的取代基进行多次取代。用于芳基的特别优选的取代基为F、OH、CH3和OCH3。用于杂芳基的特别优选的取代基为CH3和NO2。用于环烷基的特别优选的取代基为CO2H和CO2-乙基。
对本发明来说，药学上可接受的盐是那些用作药物，特别是用作哺乳动物和/或人类的药物时生理学上可接受的通式I的本发明化合物的盐。例如，这种药学上可接受的盐可为与无机或有机酸形成的盐。
通式I的本发明化合物的药学上可接受的盐优选与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或冬氨酸形成。其中，形成的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸盐。还优选本发明化合物的水合物，例如可通过从水溶液中结晶获得。
所有本发明的化合物包括至少一个不对称中心，即在结构I中R3取代的碳原子。因此，通式I的本发明化合物可假定为其外消旋物的形式，或者为纯对映体和/或非对映体，或这些对映体或非对映体的混合物，当它们同时为这些化合物的游离物质或为其药学上可接受的盐时更是如此。所述混合物可以任何需要的立体异构体的混合比例存在。通式I的化合物优选以对映体纯化合物的形式存在。
优选本发明的化合物为通式I的3，4-二氢吡啶并[1，2-a]嘧啶及其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一个残基表示OR10、SR10、C1-6烷基或芳基，R3和R4中的一个残基表示H或C1-6烷基，或者R1和R2中的一个与R3和R4中的一个一起形成W，其中W表示或并且R1、R2、R3和R4中的其余两个残基表示H或C1-6烷基，R3表示C3-6环烷基、杂芳基、C(＝O)R11、CO2H或CO2R12，R6表示H、F、Cl、Br、CN、NO2、C(＝O)R14、C1-6烷基、CF3或芳基，R7表示H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成了Q，其中Q表示γ’-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ’，R8表示H、F、Cl、Br、CN、NO2、O-(C1-6烷基)芳基、CO2H、CONH2或C1-6烷基，R9表示H、OH、CF3或C1-6烷基，或者R8和R9一起形成了U，其中U表示ε’-CH＝CH-CH＝CH-η’，R10表示C1-8烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6烷基，R14表示O C1-6烷基，R15、R16、R17和R18中的一个表示H或OH，R15、R16、R17和R18中的其余残基表示H。
特别优选通式I的化合物为其中各基团各下定义的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一个残基表示O-(CH2)2-OH、S-苯基、CH3、苯基、3-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基或2-萘基，R3和R4中的一个残基表示H或甲基，或者R1和R2中的一个与R3和R4中的一个一起形成W，其中W表示或并且R1、R2、R3和R4中的其余两个残基表示H，R5表示环丙基、2-(C(＝O)O-乙基)-环丙基、环己基、2-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-硝基-2-呋喃基、C(＝O)苯基、CO2H或CO2乙基，R6表示H、Cl、Br、CN、NO2、CO2乙基、甲基、CF3或苯基，R7表示H、Cl、CN、NH2、OH、甲基或正丙基，或者R6和R7一起形成了Q，其中Q表示γ’-CH＝CH-CH＝CR18-δ’，R8表示H、Cl、Br、NO2、OH、O-CH2苯基、CO2H或甲基，R9表示H或甲基，或者R8和R9一起形成了U，其中U表示ε’-CH＝CH-CH＝CH-η’，R18表示H或OH。
最优选的本发明的化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
9-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二-氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
9-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-7-三氟甲基-3，4--二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-3，4--二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7-溴-4-(4-甲氧基苯基)-9-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
2-[7，9-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[9-氯-4-(2，4-二甲基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[9-氯-4-(4-甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
4-(4-羟基苯基)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二氯-4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7-硝基-4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
9-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
9-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7-溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-9-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(4-羟基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-羟基苯基)-3，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
9-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二氯-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
9-氯-4-(4-甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
[7，9-二氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二溴-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二溴-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二溴-4-(4-羟基苯基)-3，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[9-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
[4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-苯基甲酮、
2-(7，9-二氯-2-环丙基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(7，9-二溴-2-环丙基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(9-氯-2-环丙基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(2-环丙基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
9-氯-2-环丙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-2-环丙基-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-氯-2-环丙基-4-(4-甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
2-环丙基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
2-(7，9-二氯-2-环己基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(7，9-二溴-2-环己基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(7，9-二溴-2-环己基-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(9-氯-2-环己基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
2-(2-环己基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-4-嘧啶基氧基)-乙醇、
7，9-二氯-2-环己基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二氯-2-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-2-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-氯-2-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸乙酯、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸、
7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
2-[7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-2-(5-硝基-2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
2-[7，9-二溴-4-(2，4-二甲基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[7，9-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[9-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[7，9-二溴-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
2-[4-(4-氟苯基)-4-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-2-嘧啶基]-环丙烷甲酸乙酯、
9-苄氧基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
8-甲基-7-硝基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二氯-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-氯-4-苯基-2-吡啶-2-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
8-甲基-9-硝基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7-硝基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-硝基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7-溴-9-硝基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-6-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸、
7-甲基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-苄氧基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
8-甲基-7-硝基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
6-氯-9-硝基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
9-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
8-甲基-9-硝基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7-硝基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7-溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、9-硝基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7-溴-9-甲基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-9-嘧啶醇、
7-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-苯硫基-6-丙基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-6-甲基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
4-苯硫基-2-吡啶-2-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
7，9-二溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、
1-苯硫基-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-嘧啶[1，2-a]-10-羟基喹啉、
2-甲基-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
2，4-二氯-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
4-氯-6-吡啶-2-基-2-三氟甲基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
2-硝基-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
4-硝基-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
2-氯-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
1-丙基-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
2，4-二溴-1-甲基-6-吡啶-2-基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
6-吡啶-2-基-2-三氟甲基-7，10-亚甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-吡啶并[1，2-a]喹唑啉、
1，4-亚甲基-5-吡啶-2-基-1，4a，5，12c-四氢-4H-6，12b-二氮杂-苯并[c]-12-菲酚、
1，4-亚甲基-5-吡啶-2-基-1，4a，5，12c-四氢-4H-6，12b-二氮杂-苯并[c]菲、
6-吡啶-2-基-7，1 0-亚甲基-6a，7，1 0，1 0a-四氢-6H-异喹啉并[2，1-a]喹唑啉。
本发明还涉及结构I的本发明化合物以及其药学上可接受的盐的制备方法，其中
R1和R2各自独立表示H、OR10、SH、SR10、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C 1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R1和R2中的一个为H并且R1和R2的其它残基不是H，条件是如果R1和R2中的一个表示芳基，则R1和R2的其它残基表示H或C1-12烷基，
R3和R4各自独立表示H、C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R3和R4中的至少一个为H或者R1或R2中的一个残基与R3或R4中的一个残基一起形成W，其中W表示α’-(CH2)n-β’(其中n＝3、4、5、6、7、8、9或10)、α’-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-CH2-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-O-(CH2)n-β’(其中n＝2、3、4、5或6)、其中X＝CH2，O或S，或并且标记为α’的W末端连在通式I化合物的α碳原子上，而标记为β’的W末端连在通式I化合物的β碳原子上，R1和R2的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，R3和R4的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，
R5表示C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)、C(＝O)R11、CO2H或CO2R12，
R6、R7、R8和R9各自独立表示H、F、C1、Br、I、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、NHR13、NO2、OH、SH、O-C1-8烷基或S(O)p-C1-8的烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且p是0、1或2)、O-芳基或S(O)q-芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的，并且q是0、1或2)、O-(C1-6烷基)芳基或S(O)r-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的并且r是0、1或2)、CO2H、C(＝O)R14、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、CF3、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、杂环基(其中杂环基为3-、4-、5-、6-或7元环，并且是饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)，或者R6和R7一起形成了Q，其中Q表示γ’-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ’，标记为γ’的Q末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为δ’的Q末端连在通式I化合物的δ碳原子上，并且R8和R9的定义如上，或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’或γ’-N＝CR20-CR21＝N-ε’，标记为γ’的T末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为ε’的T末端连在通式I化合物的ε碳原子上，并且R7和R8的定义如上，或者R8和R9一起形成了U，其中U表示η’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’标记为η’的U末端连在通式I化合物的η碳原子上，而标记为ε’的U末端连在通式I化合物的ε碳原子上，并且R6和R7的定义如上，
R10表示C1-8的烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R11表示NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R12表示C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R13表示C(＝O)CH3、C(＝O)苯基、C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)或任何其它常规的氨基保护基团，
R14表示H、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、OC1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、OC3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、O芳基(其中芳基为非取代的或单-或多取代的)，或O-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R15、R16、R17和R18各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H，并且
R19、R20、R21和R22各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H，其中所述方法的特征在于具有通式II的杂芳胺在酸存在下与通式III的醛以及通式IV的烯烃反应，在通式II中，R6和R7的定义如上，条件是如果R6和R7形成如上定义的Q，标记为γ’的Q末端连在通式II的杂芳胺的γ碳原子上，而标记为δ’的Q末端连在通式II的杂芳胺的δ碳原子上，那么R6和R9形成如上定义的T，标记为γ’的末端连在通式II的杂芳胺的γ碳原子上，而标记为ε’的末端连在通式II的杂芳胺的ε碳原子上，并且R8和R9形成如上定义的U，标记为η’的末端连在通式II的杂芳胺的η碳原子上，而标记为ε’的末端连在通式II的杂芳胺的ε碳原子上，
在通式III中，R5的定义如上，
在通式IV中，R1、R2、R3和R4的定义如上，条件是如果R1和R2中的一个残基与R3或R4中的一个残基一起形成W，则标记为α’的W末端连在通式IV的烯烃的α碳原子上，而标记为β’的W末端连在通式IV的烯烃的β碳原子上。
本发明的方法优选以“单釜”反应的方式来实施，其中将一种通式II的杂芳胺、一种通式III的醛和一种通式IV的烯烃同时一起反应。
本发明的方法也可以半-或全自动的方式来实施，平行合成一组通式I的本发明化合物。
使用的酸包括无机或有机质子酸或路易斯酸。所述反应优选在有机酸存在下进行，例如乙酸、三氟乙酸或甲磺酸，特别是三氟乙酸。
本发明的方法可在任何能充分溶解反应物的适合溶剂中进行。优选的溶剂为有机溶剂，例如二氯甲烷或者特别优选乙腈。
本发明的制备通式I的本发明化合物的方法可方便地在0至100℃的温度下进行，最优选为15至40℃。反应时间优选为15分钟至12小时，并且可根据具体情况的要求来调整。
在根据本发明的方法中使用的通式II的杂芳胺、通式III的醛和通式IV的烯烃是商业上可得的(来自Acros，Geel；Avocado，Port ofHeysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster，Milheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan)或可通过先有技术中常用的方法来制备。
通式I的本发明化合物既可以游离碱又可以盐的形式来分离。通式I的化合物的游离碱可方便地在完成上述本发明的方法以及后续的常规处理之后获得。然后，在所述方法中获得的碱可转化成相应的盐，例如通过与无机或有机酸反应，所述酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或冬氨酸。所形成的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。特别优选的盐酸盐的形成也可具体通过将溶于适合溶剂中的碱与氯化三甲基甲硅烷(TMSCl)化合来实现。
若通式I的化合物在本发明的制备方法中作为外消旋物或者作为其各种对映体和/或其非对映体的混合物获得，则这些混合物可使用先有技术中熟知的方法分离。其中，适合的方法有色谱分离法，特别是在标准压力或高压下的液相色谱分离法，优选MPLC和HPLC法以及分级结晶法。在本文中，单独的对映体可具体通过例如手性相的HPLC法或者通过用手性酸如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸结晶的方法彼此分离。本发明还提供了包括至少一种通式I的化合物的物质库：
其中
R1和R2各自独立表示H、OR10、SH、SR10、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R1和R2中的一个为H并且R1和R2的其它残基不是H，条件是如果R1和R2中的一个表示芳基，则R1和R2的其它残基表示H或C1-12烷基，
R3和R4各自独立表示H、C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R3和R4中的至少一个为H，或者R1或R2中的一个残基与R3或R4中的一个残基一起形成W，其中W表示α’-(CH2)n-β’(其中n＝3、4、5、6、7、8、9或10)、α’-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-CH2-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-O-(CH2)n-β’(其中n＝2、3、4、5或6)、其中X＝CH2，O或S，或并且标记为α’的W末端连在通式I化合物的α碳原子上，而标记为β’的W末端连在通式I化合物的β碳原子上，R1和R2的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且R3和R4的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，
R5表示C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)、C(＝O)R11、CO2H或CO2R12，
R6、R7、R8和R9各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、NHR13、NO2、OH、SH、O-C1-8烷基或S(O)p-C1-8的烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且p是0、1或2)、O-芳基或S(O)q-芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的，并且q是0、1或2)、O-(C1-6烷基)芳基或S(O)r-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的并且r是0、1或2)、CO2H、C(＝O)R14、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、CF3、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、杂环基(其中杂环基为3-、4-、5-、6-或7-元环，并且是饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)，或者R6和R7一起形成Q，其中Q表示γ’-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ’，标记为γ’的Q末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为δ’的Q末端连在通式I化合物的δ碳原子上，并且R8和R9的定义如上，或者R6和R9一起形成了T，其中T表示γ’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’或γ’-N＝CR20-CR21＝N-ε’，标记为γ’的T末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为ε’的T末端连在通式I化合物的ε碳原子上，并且R7和R8的定义如上，或者R8和R9一起形成U，其中U表示η’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’，标记为η’的U末端连在通式I化合物的η碳原子上，而标记为ε’的U末端连在通式I化合物的ε碳原子上，并且R6和R7的定义如上，
R10表示C1-8的烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R11表示NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，
R12表示C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R13表示C(＝O)CH3、C(＝O)苯基、C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)，
R14表示H、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)，或(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、OC1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、OC3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、O芳基(其中芳基为非取代的或单-或多取代的)，或O-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，
R15、R16、R17和R18各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H，并且
R19、R20、R21和R22各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-8的烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，或者表示CO2H。
根据本发明的物质库优选包括如上定义的通式I的至少40种，特别优选至少80种并且特别优选至少120种化合物。
对本发明来说，用“物质库”表示采用相同方法，在相同或者实际上相同的反应条件下，通过改变一种或多种反应物制备的一组化合物。这样的物质库既可包括单独的纯化合物又可包括所述化合物的混合物的库成员。例如，可使用这种物质库来实施体外筛选法中的一种或多种自动药物筛选。
此外，本发明也提供了包括至少一种如上定义的通式I的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中所述化合物也可包括6-氯-2-(4-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(2-硝基苯基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(4-硝基苯基)-4-(4-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、2-(4-氯苯基)-4-(4-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、4-乙氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、4-乙氧基-2-(2-羟基苯基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、4-乙氧基-2-丙基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶、4-丙基-2，3，3a，4，5，10a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]呋喃并[3，2-e]嘧啶和/或4-丙基-2，4，4a，5，6，11a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡喃并[3，2-e]嘧啶。在本文中，本发明的化合物不仅可以异构体纯，具体是对映体纯或非对映体纯，而且可以外消旋物或非外消旋物的混合物的形式存在于本发明的药物制剂中。本文优选药物制剂包括本发明化合物的药学上可接受的盐，尤其是盐酸盐。
本发明还提供了至少一种通式I的本发明化合物，包括其游离碱形式或者与生理学上可接受的酸所形成的盐形式(尤其是盐酸盐形式)的非对映体或对映体，也包括外消旋物或者其对映体混合物在生产治疗疼痛的药物制剂中的用途。已证实本发明的化合物具有止痛活性。
已令人惊奇地发现通式I的本发明化合物非常适合更多的适应症，具体的说可用于治疗尿失禁、搔痒症、耳鸣和/或腹泻。因此，本申请还提供了至少一种通式I的本发明化合物，包括其药学上可接受的盐在生产治疗尿失禁、搔痒症、耳鸣和/或腹泻的药物制剂。
此外，本发明也提供了包括至少一种上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药物助剂的药物组合物。
本发明的药物制剂和药物组合物可为液体、半固体或固体的剂型，并且采用以下形式给药，例如注射溶液、滴剂、汁、糖浆、喷雾剂、悬浮液、颗粒、片剂、药丸、透皮治疗体系、胶嚢、敷料、栓剂、药膏、霜剂、洗剂、凝胶、乳剂或气溶胶，并且根据外观不同，它们还包括除了至少一种通式I的本发明化合物之外的药物助剂，例如赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、悬浮剂、润滑添加剂、润滑剂、香料和/或粘合剂。这些助剂可为，例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醋酸酯、虫胶、十六烷醇、聚乙烯基吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成树胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、甘油硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、钾碱、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交联的聚乙烯聚吡咯烷酮、琼脂和膨润土。
根据药物制剂是经口、皮下、肠胃外、静脉内、阴道、肺、腹膜内、透皮、肌肉、鼻、口腔、直肠给药还是局部给药(例如皮肤或粘膜注射以及进入眼睛)来选择助剂及其用量。其中，片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒、滴剂、汁和糖浆形式的制剂适合口服给药；而溶液、悬浮液、易于吸入的重建粉末和喷雾适于经肠胃外、局部和吸入给药。以溶解形式或任选还包含皮肤渗透促进剂的敷料形式存在的通式I的本发明化合物的长效制剂为适合经皮给药的制剂。经直肠、经粘膜、肠胃外、口腔或经皮给药的制剂可以缓释方式释放出通式I的本发明化合物。
使用药物制剂领域的现有技术熟知的手段、设备、方法和工艺制备本发明的药物制剂和药物组合物，如在A.R.Gennaro编辑的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”l7版(Mack PublishingCompany，Easton，Pa.(1985))中的描述，具体为第8部分，第76到93章。
因此，例如对固体制剂如片剂来说，为了形成包含均匀分散的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，药物制剂的活性成分，也就是通式I的化合物或其药学上可接受的盐可用药物赋形剂造粒，所述药物赋形剂如常规的片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的树胶和药物稀释剂如水。在本文中，用均匀分散来表示活性组分均匀地分散在组合物中，这样后者可直接地细分为相等的活性单位剂型，例如片剂、药丸或胶囊剂。然后，将固体组合物细分成单位剂型。为了提供缓释剂型，也可将本发明的药物制剂或药物组合物的片剂或药丸包衣或者以另一种方式配混。其中，适合的包衣组合物是聚合物酸和聚合物酸与下述材料如虫胶、十六烷醇和/或纤维素乙酸酯的混合物。
给病人服用的活性物质的量根据病人体重、年龄和药史、给药方式、适应征及症状的严重性而作改变。一般地，至少一种通式I的本发明化合物的给药量为0.1至5000mg/kg，具体的说是1至500mg/kg，优选为2至250mg/kg体重。
下面实施例的目的是为了更详细地举例说明本发明。
实施例
使用的化学药品和溶剂可从下面供应商中的一个购得：Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster，Mǖlheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan；或者根据先有技术中已知的方法生产。
色谱纯化可在Macherey-Nagel的HPLC-RP-18柱上进行；材料NUCLEOSIL 100-3 C18-HD，接近100mm(VarioPrep)，内径21mm；流动相溶剂水/甲醇，梯度：在约18分钟内为50-100％，流速：10ml/min；检测器：UV，Beckman 168 PDA。通用方法，GP(半自动合成)
用螺栓将搅拌器装在圆底玻璃管中(直径16mm，长125mm)，并且用带隔膜的螺纹盖密封玻管。将玻管放入调节至20℃的搅拌机(stirring block)中。然后用吸液管依次加入下面的试剂：
1ml 0.1M三氟乙酸和0.1M杂芳基胺组分II的乙腈溶液；
1ml 0.11M醛III的乙腈溶液；
1ml 0.3M烯烃IV的乙腈溶液。
让反应混合物在其中一个20℃的搅拌机中搅拌10小时。然后滤去反应溶液。用1.5ml 7.5％的NaHCO3溶液洗涤试管两次。
将包含样品的架子用手放到后处理装置上。在vortexer上将反应混合物与2ml乙酸乙酯混合并且摇动。在离心机中将混合物短暂离心分离出相边界。目视检测相边界并且用吸液管移去有机相。在下一个步骤中，再次将水相与2ml乙酸乙酯混合、摇动，离心分离并且用吸液管移去有机相。用2.4g MgSO4(颗粒形)干燥经合并的有机相。在真空离心分离机中除去溶剂。
通过ESI-MS或NMR对每个样品进行表征。用Finnegan LCQClassic质谱进行质谱研究(ESI-MS)。用300MHz的Bruker DPXAdvance NMR波谱仪进行化合物的1H-NMR研究。
根据所述通用的方法来制备实施例1-131(见表1)。用反相(RP)HPLC的方法制备实施例80至89。
在室温下，将1g 4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶2-甲酸的盐酸盐溶于1L用于注射的水中，然后通过加入氯化钠调节至等渗条件。
机译： 取代了3,4-二氢嘧啶[1,2-a]嘧啶和3,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶
机译： 取代3,4-二氢嘧啶[1,2-a]嘧啶和3,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶
机译： 取代了3,4-二氢嘧啶[1,2-A]嘧啶和3,4-二氢吡啶并[1,2-A]吡啶
