抗肥胖剂和健康食品

摘要

本发明在于提供以具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质为有效成分的抗肥胖剂和健康食品。特别在于提供一种抗肥胖剂和健康食品，其特征在于在不降低摄食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量。

说明书

技术领域

本发明在于提供一种抗肥胖剂和健康食品，其特征在于以具有吸附消化道中的胆汁酸的作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质为有效成分，在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量。

背景技术

一般认为高血脂症、糖尿病是动脉硬化的最大危险因素，可以说肥胖的治疗就是改善这些疾病。肥胖治疗以通常的饮食疗法为基础，但希望开发出在不降低饮食量的同时，降低体重、内脏脂肪量的药剂或者健康食品。

一般认为，已知作为像以可来咪朵(コレスチミド)(商品名：コレパイン，三菱ウェルファ-マ株式会社)为代表的胆固醇降低剂的阴离子交换树脂在肠道吸附胆汁酸并排泄到粪便中，抑制来自肠道的胆汁酸的再吸收。由此，在肝脏内，促进从胆固醇向胆汁酸的转化(胆固醇的分解代谢)，由于供给作为原料的胆固醇，所以通过将血中LDL胆固醇摄取到肝脏，使人和各种动物中的血中胆固醇值降低。特别是，关于コレスチミド，到目前为止，报道了在由胆酸、油酸、甘油单油酸酯、磷脂质(卵磷脂+溶血磷脂)和胆固醇构成的胆汁酸·脂质复合微胶粒中，不仅胆酸，而且对于所有的构成的脂质，都显示出高的吸附性(药理和治疗，24(Suppl.4)：601，1996年)。

关于上述コレパイン，在“更年期的辉煌-若干秘诀”激素疗法的进展”(2000年10月20日，株式会社前田出版发行)的150～153页和186～189页中，记载了可以在饮食中利用。即，记载了在促进饮食疗法时，由于有时吃零食，存在不减少饮食量，饮食疗法不成功的人，此时，如果利用コレバイン，则可以减少体重。但是，在此记载的方法是如下的方法，即如果在饮食前服用コレバイン，则在胃中的コレバイン膨胀，由此，使胃中饱腹感持续，其结果，通过减少饮食量，进行饮食疗法。即，只记载了利用コレパイン引起的饱腹感，而关于像本发明所需的不减少饮食量，而减少体重和/或内脏脂肪量，就本发明者们所知，到目前为止根本没有报道。

因而，本发明的目的在于提供在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量的新颖的方法。

发明公开

本发明者们为了完成上述课题，进行了锐意的研究，结果发现了像以包括已知作为胆固醇降低剂的可来咪朵(2-甲基咪唑-表氯醇共聚物)为主的药学上可允许的阴离子交换树脂为代表的，具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质，在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量，从而完成了本发明。

即，本发明的要点在于以具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质为有效成分的抗肥胖剂，以在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量为优选形式。

作为本发明的第二要点，可以列举以具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质为有效成分的用于肥胖的预防和/或治疗的药物组合物，其特征在于在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量，作为优选的形式，可以列举用于肥胖的预防和/或治疗的药物组合物。

作为本发明的第三要点，可以列举含有具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质的健康食品，作为优选的形式，可以列举在不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量。

另外，作为本发明的要点，可以列举，使用具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质，在不降低饮食量的同时，降低体重的方法，以及使用具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质，在不降低饮食量的同时，降低内脏脂肪量的方法。

另外，作为本发明的优选形式，可以列举，具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质是药学上可允许的阴离子交换树脂；药学上可允许的阴离子交换树脂选自可来咪朵、消胆胺、降胆宁(コレスチボ一ル)、盐酸可来塞拉姆(コレセベラム)和盐酸塞拉姆(セベラメル)；并且药学上可允许的阴离子交换树脂是用表氯醇衍生物和胺类聚合反应合成的阴离子交换树脂，作为进一步优选的形式，可以列举药学上可允许的阴离子交换树脂是可来咪朵。

附图的简单说明

图1是表示在实施例中使用的可来咪朵给药带来的对体重的影响。

图2是表示在实施例中使用的可来咪朵给药带来的对内脏脂肪量的影响。

实施发明的最佳方式

下面，进一步对本发明进行详细说明。

在本发明中，使用具有消化道中的胆汁酸的吸附作用、肠道循环的抑制作用或者外源性脂质的吸收抑制作用的物质，只要是具有这种作用的物质，对此没有特别的限定。如下面实施例所示，优选具有不降低饮食量的同时，降低体重和/或内脏脂肪量的作用的物质。作为这些实施例之一，可以列举药学上可允许的阴离子交换树脂。作为药学上可允许的阴离子交换树脂之一，作为最优选的，可列举可来咪朵(2-甲基咪唑-表氯醇共聚物)。可来咪朵具有不规则搀杂在一起的复杂的立体结构，用下述式(I)的基本结构表示，另外，其结构部分由下述式(II)表示，可按照表氯醇衍生物和咪唑衍生物为代表的胺类的聚合反应，即，特开昭60-209523号公报中记载的制造方法得到。

作为其它优选的阴离子交换树脂，可列举消胆胺、降胆宁(将(氯甲基)环氧乙烷加成的N-(2-氨基乙基)-N′-[2-[(2-氨基-乙基)氨基]乙基]-1，2-乙烷二胺聚合物)等，这些由シゲマ公司出售。另外，消胆胺是含有季铵基加成的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的强碱性阴离子交换树脂，其基本结构用下述式(III)表示。

另外，盐酸可来塞拉姆的基本结构用下述式(IV)表示，可通过在美国专利公报第5607669号公报中记载的方法，或者通过基于它的方法制造。

盐酸塞拉姆的基本结构用下述式(V)表示，可通过在美国专利第5496545号公报中记载的方法，或者通过基于它的方法制造。

另外，只要不超出本发明的要点，其它在特表平9-504782号、9-500368号、10-501264号、10-501842号、11-507093号、11-512074号和5-512332号，并且在特开平8-208750号、9-202732号、10-114661号和11-228449号各号公报等中记载的阴离子交换树脂也可在本发明中使用。

作为本发明的抗肥胖剂和健康食品，可以使用作为有效成分的上述化合物其本身，优选使用通用的制剂用添加剂，制造含上述有效成分的药物组合物和健康食品来使用。

作为这样的药物组合物和健康食品，可以列举片剂、胶囊剂、细粒剂、丸剂、糖锭、液体制剂等，将它们口服给药。另外，作为健康食品提供时，也可以制成点心等形式。

可通过混合、填充或者压片等以往通用的方法来制造口服用的药物组合物和健康食品。另外，也可以采用反复混合操作，使有效成分在使用大量填充剂的药物组合物或者健康食品中分布。例如，优选用于口服给药的片剂或胶囊剂作为单位给药物来提供，也可以含有粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂和湿润剂等通常使用的制剂用载体。对于片剂，也可以按照本领域中公知的方法，例如采用包衣剂，制成包衣片。

作为优选的填充剂，可以列举纤维素、甘露糖醇、乳糖等，可以将作为崩解剂的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸钠淀粉等淀粉衍生物等，和作为润滑剂的十二烷基硫酸钠等用作制剂用添加剂。口服用的液体制剂形式的药物组合物和健康食品，例如可以作为水性或者油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或者酏剂等药物组合物或健康食品来提供，或者作为在使用前经由水或适当的介质再溶解而得到的干燥的药物组合物或健康食品来提供。

在这样的液体制剂中，可以混合例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪这样的抗沉淀剂；卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、阿拉伯树胶这样的乳化剂；扁桃油、精馏的椰子油、甘油酯等油状酯；丙二醇、乙醇这样的(也可以包含食用油)非水性介质；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸这样的防腐剂，以及根据需要，通常的香味剂或着色剂等。

上述口服用的药物组合物和健康食品，例如在片剂、胶囊剂、细粒剂等场合，通常含有5～95％重量，优选25～90％重量的有效成分。

另外，可来咪朵由三菱ウェルファ-マ(株)作为商品名コレパイン出售，在本发明中可以直接使用コレパイン。

本发明的抗肥胖剂的给药量可以根据患者的年龄、健康状况、体重、疾病的轻重程度、同时进行的治疗·处置的种类和频度、所希望的效果的性质等，适当确定。一般来说，作为有效成分量，将成人每天的给药量定为1～60g，每天可以1次或数次给药。另外，作为健康食品提供时，根据上述给药量，可以适当确定混合。

实施例

下面列举实施例具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。另外，下面使用的可来咪朵，是按照特开昭60-209523号公报中记载的制造方法制造的。

实施例1(试验方法)

个别饲养ゴルデンシリアン仓鼠(雄性，纯，8周龄，日本医科动物资材研究所)，给予含2％胆固醇的饲料(MF：东方酵母+2％胆固醇，测定在饱食状态下的饲料摄取量，1周后，分为4组(n＝8/组)，使体重达到均匀。

1组继续保持饱食状态(饱食组)。另外，在给予同量饲料的3组中，将每天平均摄取量统一到饱食状态的70％的量(4.2g/只)，每天给予饲料1次。

对于药剂，在食用前，每天1次，24天强制将水(对照组)，可来咪朵62.5mg/kg或者125mg/kg施用到给予同量饲料的3组中，饱食组没有给药。

对于可来咪朵，用时将仓鼠单位体重的用量悬浮在10mL水中使用。(测定项目)

如上所述，给药24天后，对于饱食组、对照组、可来咪朵62.5mg/kg给药组和125mg/kg给药组，醚麻醉下采取门脉血、腹部大静脉血，进一步采取肝脏和腹腔内的脂肪(内脏脂肪)。另外，采取位于内脏中的脂肪，测定其湿重。在门脉血和大静脉血中，作为血清脂质，分别根据常规方法，测定TC(总胆固醇量)、TG(三甘油酯)、PL(磷脂)和FFA(游离脂肪酸)。(结果)

证明了给予同量饲料的3组每天都食完饱食时的70％量的饲料。另外，也没有发现在仓鼠中发现的饲料的蓄积。(1)体重的变化

如图1所示，饱食组的体重仅有缓慢慢增加。另一方面，对照组的体重慢慢减少，第24天平均减少了15.0g。另外发现，在可来咪朵给药组，体重也用量相关的减少(62.5mg/kg给药组-19.2g，125mg/kg给药组-22.8g)。在整个试验期间，体重比对照组常常显示出低值。与对照组相比，两种药剂从第17天都使体重显著减少。(2)内脏脂肪重量

如图2所示，与饱食组的内脏脂肪重量(6.39g)相比，发现对照组减少了54.5％(2.91g)。在可来咪朵给药组，发现用量依赖性减少了，62.5mg/kg给药组29.9％，125mg/kg给药组46.0％。(3)血清脂质

通过可来咪朵给药，从大静脉得到的全身血中的TC、TG和FFA没有显著降低。与对照组相比，在高用量的125mg/kg组，PL显著降低。另一方面，在饱食组，除PL之外，全都比对照组明显显示出高值。以下显示出对血清脂质的影响。

表1

对血清脂质的影响(静脉血)

组          TC，mg/dL         TG，mg/dL      PL，mg/dL      FFA，μM eq.

饱食组      377.3±18.4       156.5±18.4    293.9±8.5     1524.2±55.9

对照组      247.2±8.8^##     53.8±5.0^##   274.7±5.0     1370.3±88.9

62.5mg/kg   233.3±13.8       51.9±.4.8     250.4±10.2    1278.4±81.3

给药组

125mg/kg    221.7±9.3        43.9±4.4      240.0±5.1^**  1310.3±98.3

给药组

平均±SE

##：p＜0.01vs.饱食组 **：p＜0.01vs.对照组(Dunnet多重检验)

从上述结果证明了可来咪朵显示出这样的抗肥胖作用，即在和饲料摄取疗法并用下，不仅降低了胆固醇，而且降低了体重和内脏脂肪量。

在上述试验中，测定饱食时的饲料摄取量后，每天给予1次其70％的重量(4.2g/匹)。由于每只仓鼠在第二天都完全吃完了饲料，没有剩余，所以可以排除可来咪朵给药带来的摄取量的差别。

因而，可以判断，在可来咪朵给药组发现的体重和内脏脂肪重量的减少不是摄食量的降低造成的，而是消化道中的胆汁酸的吸附(肠道循环的抑制)或者外源性脂质的吸收抑制造成的。

从这些结果可知，将可来咪朵给药时，在不降低摄食量的同时，可以降低体重和/或内脏脂肪量。

工业上的可利用性

根据本发明，提供在不不降低摄食量的同时，可以降低体重和/或内脏脂肪量的新的抗肥胖剂和健康食品。

另外，本申请是以日本专利申请，特愿2000-361835号和特愿2001-37938为优先权进行申请的。