2－丁基－3－(4－3－(二丁基氨基)丙氧基苯甲酰基)－5－硝基苯并呋喃盐酸盐及其制备

摘要

本发明涉及2－丁基－3－(4－[3－(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)－5－硝基－苯并呋喃盐酸盐和它的制备，以及特别用作制备2－丁基－3－(4－[3－(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)－5－硝基－苯并呋喃的合成中间体的应用，2－丁基－3－(4－[3(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)－5－硝基－苯并呋喃本身是强达隆(dronedarone)的中间体。

说明书

本发明总的涉及盐形式的氨基烷氧基苯甲酰衍生物、制备方法和作为合成中间体的应用。

更具体地说，本发明的主题是结构式如下的2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃盐酸盐，在下文中该化合物称为“化合物A盐酸盐”。

已证明这种化合物特别可用作制备2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(在下文中称为“化合物A”)的中间体。

化合物A在各种产品的制备中其本身可普遍地用作中间体，特别是用作最后合成氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的中间体，尤其是最后合成2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(甲烷磺酰氨基)苯并呋喃(通常称作强达隆(dronedarone))和其药物学上可接受的盐的中间体。

这种甲烷磺酰氨基-苯并呋喃衍生物和其药物学上可接受的盐及其治疗应用在专利EP 0471609中已被公开。已表明这种化合物在心血管领域，特别是作为抗心律失常药特别有益。

上述专利EP 0471609也公开了一种制备3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法用氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上。该方法首先使在对位上包含用甲基保护的氧的苯甲酰基加到所讨论的苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上，脱保护使羟基官能团再生，最后引入所需要的氨基烷基链。

更具体地说，用于制备化合物A的这种方法，包括下序步骤：

a)按照弗瑞德-克来福特反应条件，在四氯化锡存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯反应，而后水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

b)所得到的化合物在2.2 5摩尔当量的氯化铝存在下脱去甲基，而后水解生成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

c)所得到的化合物在碳酸钾存在下与1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷缩合，得到所需要的化合物A。

然而，特别是由于使用氯化铝，这种方法存在一些缺点。这是因为工业规模实施这种方法，导致氢氧化铝大量排出，为了防止污染问题，氢氧化铝的处理证明是昂贵的。另外，因为2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的诱变性(mutagenic properties)，所以应避免使用它。

最后，按照这种三步骤方法，由2-丁基-5-硝基苯并呋喃生产所需要的化合物，最大产率仅60％。

因此，研究使用最少的合成步骤、由2-丁基-5-硝基苯并呋喃同时避免使用氯化铝制备化合物A的工业生产方法，无疑仍然是有意义的。

J.Med.Chem.，1984，27，1057-1066报道了一种更进一步的方法，该方法不经过羟基官能团保护步骤而使氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并[b]噻吩衍生物上。然而，在第1064页上，这种方法仍规定使用特别大量的氯化铝，因为氯化铝约为9摩尔当量。

根据这种方法，在由二氯乙烷组成的有机相中，在氯化铝存在下，所述苯并[b]噻吩衍生物与氨基烷氧基苯甲酰基衍生物的氯化物的盐酸盐发生缩合反应。水解后，所需要的3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩衍生物的盐酸盐一部分从有机相，一部分从水相采用氯仿三次萃取回收得到，然后再用氢氧化钠进行处理。

在开发本发明时，应用这种方法制备化合物A，采用如下步骤：

·在9摩尔当量氯化铝存在下，在有机相中，用4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐处理2-丁基-5-硝基苯并呋喃；

·水解，回收化合物A盐酸盐，并用氢氧化钠处理，生成所需要的化合物A。

然而，已证明这种方法不适于工业标准，这是因为，第一：因此产生大量的氢氧化铝；第二：杂质含量高，从而所需化合物A的产率低(20-30％)。

实际上，已意外发现在弗瑞德-克来福特反应中，以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，采用适量的路易斯酸，则有可能得到高产率的化合物A盐酸盐，产率高于90％，正如可以预见的，由于这种盐酸盐几乎全部不存在于水相中，但存在于所用的有机相中，则可能用一种特别便利的方法回收它，这样避免了如以前方法中相同的水相需要进行几次萃取。

另外，这种盐酸盐可非常容易地用来制备化合物A，根据本发明，化合物A的制备产率可以高于95％。

根据本发明，按下面方法制备化合物A盐酸盐：在有机相中，路易斯酸作为催化剂存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应，而后水解生成所需要的化合物，再在有机相中回收得到。

根据弗瑞德-克来福特反应条件进行的反应，通常在环境温度下、在一种或多种溶剂组成的有机相中进行，其中溶剂选自卤代烃或非卤代烃，优选脂族、脂环族或芳香族卤代烃或非卤代烃。通常采用脂族、脂环族或芳香族的卤代烃、优选氯代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯。

另外，路易斯酸可以是氯化铝、氯化锌、三氟化硼、氯化锡、四氯化钛，或优选氯化铁。可使用这些化合物的混合物。这些路易斯酸以不超过3摩尔当量的量使用，特别是以2-3摩尔当量、优选2.5摩尔当量的比例使用。

最后，4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐稍稍过量使用，例如以约1-1.3摩尔当量的量使用。

这种氯化物盐酸盐与制备化合物A盐酸盐中包括的其它化合物一样，是一种新产品。

然而，专利EP 0471609在其实施例28中提到：化合物1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基盐酸盐用于合成2-(正丁基)-3-[4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基]-7-乙酯基中氮茚氢草酸化物(2-(n-butyl)-3-[4-(3-(di(n-butyl)amino)propoxy)benzoyl]-7-

carbethoxyindolizine hydrogen oxalate)的个别例子。

因此，本发明另一主题涉及下面通式(2)的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐：

其中R代表氯或-OR₁基，其中R₁代表氢或C₁-C₄烷基，除了1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基盐酸盐之外，通式(2)的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐是特别可用作合成中间体的新工业产品，例如用于制备化合物A盐酸盐。

作为例子，可列举下面化合物：

·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐；

·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐；

·4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。

本发明也涉及上面通式(2)化合物的制备方法。

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐和通式(2)的其它化合物可按照下序步骤制备：

a)在碱性试剂，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾，存在下，1-二丁基氨基-3-氯丙烷与对羟基苯甲酸C₁-C₄烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，反应，生成通式(2)的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸C₁-C₄烷基酯，例如4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；

b)这样得到的酯在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，存在下进行皂化，所形成的盐然后用盐酸进行处理，得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐；

c)这样形成的盐酸盐然后用氯化剂，例如亚硫酰二氯，处理，生成所需要的化合物。

如上所述，化合物A盐酸盐可制得化合物A。

因此，本发明另一主题涉及化合物A的制备，方法如下：化合物A盐酸盐用碱性试剂进行处理，生成所需要的化合物，所述碱性试剂例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。优选使用碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。

根据本发明优选方案，在所生成的化合物A盐酸盐中间体不分离的情况下，制备化合物A，即在制备化合物A盐酸盐的同一介质中，制备化合物A。

因此，根据本发明另一方案，按照下面方法制备化合物A：在由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，在最大3摩尔当量路易斯酸催化剂存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应，再水解生成化合物A盐酸盐中间体且不需分离出来，该产物回收到有机相中，用碱性试剂进行处理，得到所需要的化合物A。

由于这种方法可以不需分离任何合成中间体、直接从2-丁基-5-硝基苯并呋喃得到化合物A，并且产率高，因为以原料硝基衍生物计算产率约为97％，所以这种方法特别有利。

如上所述，化合物A盐酸盐可用于制备强达隆和其药物学上可接受的盐。

因此，本发明也涉及化合物A盐酸盐作为中间体，用于最终合成强达隆和其药物学上可接受的盐。

例如，强达隆及其盐可以化合物A为原料来制备，本发明化合物A本身从其盐酸盐得到，该方法包括下列步骤：

a)在由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，在最大3摩尔当量路易斯酸催化剂存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应，再水解生成化合物A盐酸盐中间体且不需分离出来，该产物回收到有机相中，用碱性试剂进行处理，生成化合物A；

b)得到的化合物A在适当催化剂(例如氧化铂)存在下氢化，得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃；

c)这样得到的5-氨基苯并呋喃衍生物在酸受体(例如三乙胺)存在下，与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，得到强达隆；如果需要，强达隆与有机或无机酸反应，生成该化合物药物学上可接受的盐。

上述步骤(c)和(d)是上面提及到的专利EP 0471609中公开的已知步骤。

下面非限制的实施例举例说明本发明。

在这些实施例中，所使用的缩写意思如下：

NMR：核磁共振

HPLC：高压液相色谱

制备

A.1-二丁基氨基-3-氯丙烷

将288.4g(3.392mol)20％的氨水加入到1升的反应器中，然后在环境温度(22±2℃)下和10分钟内将618g(1.696mol)1-二丁基氨基-3-氯丙烷盐酸盐(分析66.5％)加入进去。该混合物在环境温度下搅拌45分钟，然后放置30分钟使其分离。在环境温度下，除去下层水相(pH＝11)；有机相用300ml去离子水洗涤，搅拌30分钟，通过放置进行分离30分钟，然后除去下层水相(pH＝9)。

这样收集到346.3g所需化合物。

产率：99.4％。

实施例1

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯

将200g(1.3mol)对羟基苯甲酸甲酯和1.6升N，N-二甲基甲酰胺加入到2升的圆底烧瓶中。搅拌该混合物，将232g(1.66mol)碳酸钾加入其中。所得混合物加热至100℃，然后在10分钟内将上面步骤A.制备的1-二丁基氨基-3-氯丙烷加入进去。该反应介质在100±2℃下保持1小时，然后冷却至25℃。滤出无机盐，并用50ml N，N-二甲基甲酰胺冲洗二次，所得滤液在旋转蒸发器上在最高达85℃和5mmHg压力下进行浓缩。

这样得到472.7g黄色透明油状所需产物。

纯度(HPLC)

所需化合物：99.7％

对-羟基苯甲酸甲酯：0.1％

NMR谱(300MHz)

溶剂：CDCl₃

浓度：40mg/ml分析温度：300K“Me”代表甲基。

    化学位移    δ±0.01    ppm  峰数   积分  耦合常数  |J|±0.5Hz    分配    7.97  双重峰    2  ³J_H-H≈9.0 H(2)和H(2’)    6.90  双重峰    2  ³J_H-H≈9.0 H(3)和H(3’)    4.06  三重峰    2  ³J_H-H≈6.5 OCH₂(5)    3.87  单峰    3  - OCH₃    2.57  三重峰    2  ³J_H-H≈7.0 CH₂(7)    2.40  三重峰    4  ³J_H-H≈7.0 CH₂(8)和 CH₂(8’)    1.90  五重峰    2  ³J_H-H≈7.0 CH₂(6)    1.39  多重峰  (变形的  五重峰)    4  - CH₂(9)和 CH₂(9’)    1.28  多重峰  (变形的  六重峰)    4  ³J_H-H≈7.0 CH₂(10)和 CH₂(10’)    0.87  三重峰    6  ³J_H-H≈7.0 CH₃(11)和 CH₃(11’)

实施例2

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐

将436.3g 4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯和1.092升甲醇加入到2升的圆底烧瓶中。搅拌该混合物，并在约5分钟内将360g(1.8mol)20％的氢氧化钠加入进去。

所得混合物在约30分钟内加热至65℃，并在该温度下保持2小时。该反应介质冷却至30℃，再在旋转蒸发器上进行浓缩(浴温：30℃，压力30mmHg)，得到937g残余物，而后加入2.8升去离子水稀释该残余物。使所得溶液冷却至10±2℃，然后在不超过20℃下将260ml(约3mol)36％的盐酸加入进去。

确认pH低于1后，使悬浮液冷却至10+2℃。该温度持续30分钟，滤出所形成的晶体，用200ml去离子水洗涤滤饼两次。而后该滤饼在通风的烘箱中在50℃下干燥至恒重(24小时)。

这样得到416.2g粉末状所需化合物。

产率：100％

纯度(HPLC)

所需化合物：99.5％

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯：0.1％

NMR谱(300MHz)

溶剂：CDCl₃

浓度：40mg/ml

分析温度：300K

  化学位移  δ±0.01  ppm   峰数   积分  耦合常数  |J|±0.5Hz    分配  11.76和  10.31   2个宽的单峰    2  - NH⁺和COOH  7.93   双重峰    2  ³J_H-H≈8.5 H(2)和H (2’)  6.81   双重峰    2  ³J_H-H≈8.5 H(3)和H (3’)  4.10   三重峰    2  ³J_H-H≈5.5 OCH₂(5)  3.26   多重峰    2  - CH₂(7)  3.04   多重峰    4  - CH₂(8)和 CH₂(8’)  2.38   多重峰    2  - CH₂(6)  1.78   多重峰    4  - CH₂(9)和 CH₂(9’)  1.37   六重峰    4  - CH₂(10)和 CH₂(10’)  0.93   三重峰    6  - CH₃(11)和 CH₃(11’)

实施例3

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐

将63.3g(0.184mol)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐、300ml氯苯和2滴N，N-二甲基甲酰胺加入到圆底烧瓶中。使该混合物处于惰性气氛下，在约45分钟内将43.8g(0.368mol)亚硫酰二氯加入进去。该混合物在85±1℃下保持1小时，然后在逐渐增加真空度的情况下，蒸出约115g氯苯和亚硫酰二氯的混合物。

这样得到浅黄色粉末和块状的所需化合物。

NMR谱

溶剂：CDCl₃

浓度：40mg/ml

分析温度：300K

    化学位移    δ±0.01    ppm    峰数   积分  耦合常数  |J|±0.5Hz 分配    12.19    宽的单峰    1  - NH⁺    8.03    双重峰    2  ³J_H-H≈9.0 H(2)和H(2’)    6.91    双重峰    2  ³J_H-H≈9.0 H(3)和H(3’)    4.18    三重峰    2  ³J_H-H≈5.5 OCH₂(5)    3.21    多重峰    2  - CH₂(7)    3.02    多重峰    4  - CH₂(8)和 CH₂(8’)    2.42    多重峰    2  - CH₂(6)    1.79    多重峰    4  - CH₂(9)和 CH₂(9’)    1.38    六重峰    4  - CH₂(10)和 CH₂(10’)    0.95    三重峰    6  - CH₃(11)和 CH₃(11’)

实施例4

2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃盐酸盐

将上述实施例3得到的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐加入到圆底烧瓶中，然后将35.1g(0.160mol)的2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入进去。使该介质冷却到0-3℃之间，用冰/甲醇浴继续冷却，同时将66.9g(0.4mol)的氯化铁加入进去。使温度在20-22℃之间持续1小时30分钟，然后向介质中加入400ml去离子水进行水解，同时使介质温度保持在20-25℃之间。该混合物放置30分钟进行分离，除去上层水相。而后有机相用300ml去离子水洗涤5次。

这样得到油状所需化合物。

产率：约98％。

实施例5

2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃

将126.6g(0.368mol)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐、600ml氯苯和3滴N，N-二甲基甲酰胺加入到1升的圆底烧瓶中。使该混合物处于惰性气氛下，在约45分钟内将87.6g(0.736mol)亚硫酰二氯加入进去。所得混合物在85±1℃下保持1小时，生成4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐，然后在逐渐增加真空度的情况下，蒸出225g氯苯和亚硫酰二氯的混合物。使反应介质冷却至环境温度(20-22℃)，再将70.2g(0.320mol)的2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入进去。使该介质冷却到0-3℃之间，用冰/甲醇浴继续冷却，同时将133.8g(0.8mol)的氯化铁加入进去。

使温度升至约20℃并在20℃(20-22℃)处持续1小时30分钟。向反应介质中加入800ml去离子水进行水解，同时使介质温度保持在20-25℃之间。该混合物放置30分钟进行分离，除去上层水相。

所得到的有机相包含2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃盐酸盐，而后用600ml去离子水洗涤5次。第6次用600ml含50g(0.595mol)碳酸氢钠的去离子水进行洗涤，生成所需化合物。在旋转蒸发器上除去氯苯(浴温：35℃，压力：10mmHg)。

这样得到192g所需化合物。

产率：约95％。

纯度(HPLC)

所需化合物：98.3％

4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸：0.9％

分析：80-82％

实施例6

强达隆盐酸盐

A.5-氨基-2-丁基-3-(4-[ 3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃

在氢化装置中，在3.4大气压(3.44×10⁵Pa)的氢气压力下，由实施例5所制备的20.4g(0.04mol)2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、200ml乙醇和0.6g氧化铂组成的介质进行搅拌。当压力到达2.7大气压(2.73×10⁵Pa)，终止反应，该反应需要约20分钟。

这样得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃。

产率：98.4％。

纯度(HPLC)：95.28％。

B.强达隆

向68.3g(0.15mol)前段A.得到的化合物和23.6g(0.23mol)三乙胺在750ml二氯乙烷中的溶液中，滴加17.6g(0.154mol)甲磺酰氯在375ml二氯乙烷中的溶液。该混合物搅拌20小时，然后倾入500ml水中。所得混合物通过放置进行分离，有机相用水进行洗涤并蒸发至干。这样得到的粗产物(79.5g；粗产率：100％)在硅胶柱(silica column)上用洗脱色谱法进行纯化(洗脱液：乙酸乙酯)。

这样收集到48g纯化的强达隆。

产率：61.6％。

用己烷处理这样得到的产物，得到44g一种晶体部分(根据HPLC的纯度：96.1％)和4g晶体部分(根据HPLC的纯度：99％)。

产率.65.3％。

C.强达隆盐酸盐

将2g强达隆溶解于40ml的无水乙酸乙酯中。在搅拌下，将盐酸在乙醚中的溶液加入进去直至pH为3。几分钟后，强达隆盐酸盐开始沉淀。0.75小时后，滤出沉淀，得到2.03g白色产物。

这样制得强达隆盐酸盐。

熔点：143℃(丙酮)