水溶性药物微粒型缓控释组合物,制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种水溶性药物微粒型缓控释组合物，制剂及其制备方法。组合物的组分和重量百分含量包括：水溶性药物1～10％，离子交换树脂3～50％，阻滞剂40～80％，增塑剂1～10％，分散剂2～5％；水溶性药物为结构式中含有可质子化的－N－部分的药物。本发明药物的稳定性好，微球载药量及得率高，所需设备简单，工艺制作过程简便易行，可操作性强，体外溶出试验表明这种骨架微球的释放相对于其它普通微球更接近于零级释放，而且最终累积释药量也要高于普通的微球，受胃肠道环境(如胃肠道动力，排空速率，食物)的影响比较小，吸收稳定，个体差异小。

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶性药物微粒型缓控释制剂及其制备方法。

背景技术

口服剂型由于其方便给药，易于携带，受到普遍的欢迎。然而普通的口服制剂由于需要一日数次给药给病人带来不便，易漏服漏用，而且血液中药物浓度波动较大有峰谷现象。血药浓度高时(峰浓度)会超过治疗浓度范围而增加副作用。低时(谷浓度)又在有效治疗浓度以下，以致不能呈现疗效。而缓释、控释制剂的开发，在很大程度上解决了上述问题。其服用方便，每日只需服用1～2次，减少了给药次数；释药缓慢，避免了一般制剂频繁给药后出现的血药浓度忽高忽低现象；毒副作用较一般制剂小。缓控释制剂常用的制备方法有：骨架型(基质型)控释制剂包括不溶性骨架缓控释系统、亲水凝胶骨架缓控释系统和溶蚀性骨架缓控释系统；贮库型(膜控制型)控释制剂包括微孔膜控释系统、致密膜控释系统和肠溶性膜控释系统。

然而，普通的缓释制剂仍存在一些缺点，尤其是大多数的口服片剂，服用时不能掰开，无法进行剂量调整；必须整片吞服，不能咀嚼或溶解分散后服用，不利于有吞咽困难的老人和儿童患者给药；药物动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力，排空速率，胃肠道pH，食物，患者年龄)的影响；在与食物同服时会造成“药物倾泻”现象，大幅度增加药物吸收的速率，造成血浓陡升，增加药物副作用。

由于以上原因微粒型缓控释制剂在给药的安全性和有效性方面引起了人们的兴趣和重视。在该剂型中，由无数个独立的缓释、速释、控释微粒(微丸、微囊、微球、包衣颗粒)组成所需剂量的制剂，因此单个微粒中药物的突释或延缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响，保证了制剂整体疗效的发挥；同时微粒型缓控释制剂在服用后，可使药物均匀分散于胃肠道，受胃肠道环境(如胃肠道动力，排空速率，食物)的影响比较小，吸收稳定，个体差异小；可根据需要将缓释微粒制成合适的制剂(如分散型片剂、缓释颗粒剂、混悬剂、缓释胶囊等)。

目前，制备微粒型缓控释制剂的常用方法有：流化床包衣法制备微丸、微囊和包衣颗粒，相分离法制备微球。

前者制备方法包衣需消耗大量的有机溶剂，药物粉末直接包衣时对原料的晶型有要求，且需要采用特别的流化床设备，否则则需要空白丸芯进行上药和包衣，所得微丸可压性较差；后者方法则主要适用于水不溶性药物，对于水溶性药物，则常需采用有机溶剂如二氯甲烷等。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种水溶性药物微粒型缓控释组合物，制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的技术构思是这样的：

离子交换树脂在药学领域主要被用作崩解剂，矫味剂，缓释载体以及加快难溶性药物的溶解等。已有离子交换树脂作为缓控释制剂的药物载体(如美沙芬)，系将药物用离子交换树脂吸附，再在其外用半透性衣膜包衣，然后混悬在去离子水的糖浆中。口服后体内的离子透过半透膜进入，交换树脂吸附药物离子，该离子再通过半透膜扩散释出。然而不足之处在于离子交换树脂吸水后具膨胀性，在溶液中树脂吸水后有可能将包衣膜撑破，而导致药物的突然释放。

本发明现采用将水溶性药物吸附于离子交换树脂上，再将吸附有药物的树脂与适量分散剂共同混悬于含有阻滞剂和增塑剂的醇溶液中，采用相分离法，将上述醇溶液加至药物与阻滞剂皆不溶解的介质(不良溶剂)中，含药树脂与阻滞剂共同成球形析出，控制醇溶剂的用量、不良溶剂的用量和搅拌速度，即可获得不同粒径、不同释药性能的微球，选取符合要求的微球，装填入胶囊或按常规制备方法压制成片或制成混悬剂、颗粒剂即得本发明所述微粒型缓控释制剂。

所说的水溶性药物微粒型缓控释组合物的组分和重量百分含量包括：水溶性药物1～10％，离子交换树脂3～50％，阻滞剂40～80％，增塑剂1～10％，分散剂2～5％；

所说的水溶性药物为结构式中含有可质子化的-N-部分的药物，优选硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林或富马酸伊美斯汀等中的一种，所述药物可以和阳树脂呈可逆性结合。

所说的离子交换树脂包括强酸型阳离子交换树脂，如001×7，001*8型等或弱酸型阳离子交换树脂，如Amberlite-IRP 88、IRP64、IRC-84等；优选弱酸型阳离子树脂，如羧酸型阳离子交换树脂Amberlite IRP 88，该类脂对药物的吸附能力较弱，药物也易从树脂上解吸附下来，可避免药物的损失。

所说的阻滞剂包括丙烯酸树脂，优选Eudragit^RSPO、Eudragit^RL100或Eudragit^L100中的一种或一种以上。

所说的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯或聚乙二醇；

所说的分散剂包括硬脂酸镁、微晶纤维素RC-581、微粉硅胶或滑石粉等中的一种。

本发明还涉及含有所述水溶性药物微粒型缓控释组合物的片剂、胶囊、口服液体控释制剂或缓控释颗粒剂。

所说的片剂、胶囊、口服液体控释制剂或缓控释颗粒剂包括治疗有效量的所说的组合物以及医药学上可接受的载体，包括稀释剂，如水、甜味剂、粘合剂，如纤维素衍生物，优选含有水溶性药物微粒型缓控释组合物0.05％～99.5％。

本发明的水溶性药物微粒型缓控释组合物的方法包括如下步骤：

(1)含药树脂的制备：采用旋涡混合上药法、静态吸附法和动态吸附法，将药物吸附于所说的离子交换树脂上，获得药物-树脂复合物，亦称为药树脂；

(2)将含有阻滞剂、药物-树脂复合物和分散剂的有机良溶剂，加入有机不良溶剂，即药物、树脂、阻滞剂均不溶解的溶剂中分散，室温下搅拌，搅拌时间为0.5～10小时，使有机良溶剂完全挥发，含药树脂与阻滞剂、分散剂形成球形复合物，在溶剂挥发过程中，该复合物固化，从不良溶剂中收集微球，密闭保存。    

有机良溶剂中药树脂重量浓度以2～10％为适宜；

有机良溶剂与有机不良溶剂的重量比例为：

有机良溶剂∶有机不良溶剂＝1∶2～30；优选1∶3～10；

所说的有机良溶剂包括C₂～C₃的醇类、二氯甲烷或二甲苯，优选乙醇，异丙醇过丙三醇。

所说的不良溶剂包括液状石蜡、二甲基硅油、C₈～C₁₆醇、石油醚、辛葵酸三乙酯、乙酸乙酯、乙醚或玉米油中的一种。

所制得微球可采用本领域公知的方法制成缓控释制剂，充填入胶囊、压制成片剂或挑选出合适粒径范围的微球用于制备口服液体控释制剂或缓控释颗粒剂。

本发明的特点：

本发明为药物-树脂复合物，不仅可以提高药物的稳定性，由于树脂本身不溶于酸、碱、有机溶剂等，当形成复合物后，复合物同样也不溶于酸、碱和有机溶剂，所以可以避免在生产过程中的损失，增加微球的载药量及得率；

本微球的制备系采用相分离法中的液体球形结聚技术，所需设备简单，工艺制作过程简便易行，批与批之间重现性好。可操作性强。所采用的溶剂均安全、无毒、无害；

本发明用相分离法将药物一树脂复合物制备成微球后，复合物均匀的分散在微球骨架中，当树脂吸水发生水合溶胀时，将会使微球的体积和孔道变大，然而不会破坏微球的骨架结构。同时由于微球孔道变大使得微球内部的药物相对容易释放。体外溶出试验表明这种骨架微球的释放相对于其它普通微球更接近于零级释放，而且最终累积释药量也要高于普通的微球；

本发明的药物复合物受胃肠道环境(如胃肠道动力，排空速率，食物)的影响比较小，吸收稳定，个体差异小。

附图说明

图1为硫酸沙丁胺醇控释微球的体外释放曲线。

图2为硫酸沙丁胺醇控释微球的pH值对释放的影响。

图3为硫酸沙丁胺醇控释微球的盐离子强度对释放的影响。

图4为硫酸沙丁胺醇控释微球的粒径大小对释放的影响。

图5为硫酸沙丁胺醇控释微球片剂的体外溶出度试验。

图6为3只beagke犬单剂量口服时滞脉冲控释片和普通片的平均药—时曲线。

图7为不同粒径大小硫酸特布他林缓释微球释放图。

图8为粒径范围分布图。

图9为硫酸特布他林缓释微球表面SEM照片。

图10为硫酸特布他林缓释微球截面SEM照片。

具体实施方式

                           实施例1硫酸沙丁胺醇控释微球的制备

处方：

硫酸沙丁胺醇         5.0g

Amberlite-IRP88      5.0g

EUDRAGITRSPO       37.5g

EUDRAGITL100       6.25g

柠檬酸三乙酯         5.0g

硬脂酸镁             2.5g

无水乙醇             200ml

液状石蜡             600ml

制备方法：

(1)药树脂制备：将硫酸沙丁胺醇用水配成浓度为50～150mg/ml的溶液，滴入装有处方量的离子交换树脂Amberlite-IRP88的玻璃交换柱中，采用动态吸附法进行上药，等到交换完全后，用去离子水冲洗至检测不出药物浓度为止，干燥，备用；

(2)微球制备：将丙烯酸树脂EUDRAGITRSPO，EUDRAGITL100和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇，加入药树脂及硬脂酸镁，使分散均匀，逐滴滴入液状石蜡中分散，室温下400转/分搅拌7h，使无水乙醇完全挥发，得载药微球分散液，滤去液状石蜡，收集微球，干燥保存。

球形度：采用低倍光学显微镜观察微球球形度，于25个视野内测定100个微球的短径(R短)和长径(R长)，并计算其比值(K)，测定3次。结果发现K＞0.9的微球比例在90％以上。

扫描电子显微镜(SEM)观察微球表面及截面，观察发现：药物均匀分布在微球内部，微球表面比较致密，有明显的溶剂蒸发留下的微孔。

微球体外释放：

微球体外释放：分别考察30r/min，50r/min，100r/min转速对释放的影响，结果发现不同转速对溶出的影响没有显著区别(图1)。认为微球受胃肠道蠕动的影响小。同时考察不同pH值对释放的影响，发现在释放的后期低pH环境释放明显低于高pH环境(图2)，主要是因为微球骨架中pH依赖型材料在pH6.8环境下溶蚀引起的，使得微球内部的药物在小肠中更易于释放，并且释放曲线更接近零级。盐离子强度对释放也有一定的影响，高阳离子浓度使得释放加快，达到平衡所需的时间缩短(图3)。然而在同等离子强度下，不同种类一价离子对释放的影响不明显。由于个体胃肠道内各种内源性离子的强度是不变的，表明微球的释放不受胃肠道情况的影响。考察粒径大小对释放的影响(见图4)，发现微球粒径越小释放越快，而且达到平衡所需的时间越短。

缓释微球释放曲线符合Higuchi方程，表明为骨架型微球。同时微球受离子交换树脂遇水溶胀及pH依赖型载体材料溶蚀的影响，释放接近于零级。

采用本领域公知的方法，将所述的缓释微球压制成片，250mg/片，压力50～60N的片芯。然后选用EUDRAGIT^RSPO、EUDRAGIT^RL100作为包衣液，柠檬酸三乙酯作为增塑剂，滑石粉防粘，包衣增重10％，体外释放度试验参照2000版附录XD，表明可以达到3h时滞，3h后可爆破式释放出药物，体外溶出度试验见图5。

片芯处方R₁：微晶纤维素KG-801                35％

            微晶纤维素PH-302                10％

            L-HPC                           4％

            可压性淀粉                      21％

            缓释微球及主药                  30％

            硬脂酸镁                        0.1％

包衣液处方：EUDRAGIT^RSPO                  40g

            EUDRAGIT^RL100        20g

            柠檬酸三乙酯           4.2g

            滑石粉                 6g

            95％乙醇               700ml体内试验：

给药设计：beagle犬3只，体重12.0～14.0kg，雄性，服药前禁食12h。单剂量服用供试制剂(脉冲控释片)2片或参比制剂(沙丁胺醇普通片)4片，同时喂水50ml，于选定时间从前后肢皮下静脉取血3ml，置肝素化试管中，离心10min(4000r/min)，分离血浆，然后置-18℃冰箱中待测。一周后进行交叉试验。血药浓度测定方法：

精密量取离心后的血浆1.0ml，置10ml具塞试管中，加入pH7.2缓冲液200μl，内标液(5.0μg/ml)25μl，再加入0.1mol/LDEHP的氯仿溶液3ml，涡旋2min，离心10min(3000r/min)，弃去上层水层及脂化层，定量吸取下层有机相2.5ml，置另一具塞试管中，加0.5mol/L磷酸0.6ml反提，涡旋5min，离心10min(3000r/min)，取上层酸液20μl进HPLC(紫外检测器，224nm检测波长，0.8ml/min流速)。

在家犬体内包衣片有明显的时滞，时滞时间约为3～4小时，体内相对生物利用度96.74±5.3％。根据Wagner-Nelson公式计算体内累积吸收分数，从检出血浓开始应用Wagner-Nelson法计算体内吸收百分数F_a，再与体外累积释放百分率F_b进行线性回归，得线性方程为：F_a＝1.4396F_b-0.5225，相关系数为0.9554，可认为体外溶出度和体内吸收具有良好的相关性。3只beagke犬单剂量口服时滞脉冲控释片和普通片1的平均药—时曲线见图6。

                        实施例2硫酸沙丁胺醇缓释微球的制备：(缓释颗粒剂和混悬剂的制备)微球的制备：处方：

硫酸沙丁胺醇       5.0g

Amberlite-IRP88    5.0g

EUDRAGIT^RSPO     60.0g

EUDRAGIT^L100     10.0g

邻苯酸二甲酯       6.0g

硬脂酸镁           3.0g

无水乙醇           200ml

二甲基硅油         600ml

制备方法同实施例1。

微球体外释放：转速，pH值，盐离子强度，粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同，可以提供缓释达3～8h。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似于实例1。

采用本领域常规的方法制备缓释颗粒剂：

缓释颗粒剂1000mg/粒，其中：微球300.00mg，分散性纤维素500mg，山梨醇200.00mg。

采用本领域常规的方法制备缓释混悬剂：(mg/10ml)

其中：微球500mg，分散性纤维素300.00mg，山梨醇4000mg，尼泊金甲酯20mg，尼泊金丙酯6mg，柠檬酸钠10mg，无水柠檬酸15mg，甘油500mg，丙二醇500mg，香精0.001mg，色素0.90mg，消泡剂20，去离子水加至10.00ml。

                     实施例3

处方：

硫酸沙丁胺醇        5.0g

Amberlite IRP88     5.0g

EUDRAGIT^RSPO    36g

EUDRAGIT^L100    12g

柠檬酸三乙酯      2.5g

硬脂酸镁          1.0g

二氯甲烷          200ml

玉米油            600ml

微球体外释放：转速，pH值，盐离子强度，粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同，可以提供缓释达4～10h。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似与实例1。

                         实施例4硫酸特布他林缓释微球的制备

微球的制备：

处方：

硫酸特布他林         5.0g

Amberlite-IRP88      5.0g

EUDRAGIT^RSPO       15g

EUDRAGIT^RL100      3g

TEC                  1.5g

硬脂酸镁             1g

异丙醇               75ml

石油醚               150ml

制备方法同实施例1。

转速，pH值，盐离子强度，粒径大小对微球释放的影响同实例1。图7为不同粒径大小硫酸特布他林缓释微球释放图，可以根据需要选用不同大小的微球供进一步使用。

采用低倍光学显微镜观察微球球形度，于25个视野内测定100个微球的短径(R_短)和长径(R_长)，并计算其比值(K)，测定3次。结果发现K＞0.9的微球比例在90％以上。

粒径大小——采用低倍光学显微镜计算微球的粒径分布，每次计数200个，计数3次，见图8。

扫描电子显微镜(SEM)观察微球表面及截面，观察发现：药物均匀分布在微球内部，微球表面比较致密，有明显的溶剂蒸发留下的微孔见图9，10，11。

                        实施例5伊美斯汀缓释微球的制备处方：

富马酸伊美斯         5.0g

Amberlite-IRP88      5.0g

EUDRAGIT^RSPO       15g

EUDRAGIT^RL100      3g

TEC                  1.5g

硬脂酸镁             1g

丙醇                 75ml

二甲基硅油           150ml

制备方法同实施例1

转速，pH值，盐离子强度，粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同提供4～12h缓释释放。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似于实施例1。