具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架及其制造方法

摘要

本发明涉及一种通过以支架为骨架，洗脱涂层为载体向病变体内腔管部位局部施药的治疗支架，以及根据所使用的药物的特性制造本发明的支架的方法。这种体内腔管内支架在植入体内腔管内之后能够通过其载带的药物的持续释放来抑制平滑肌细胞增殖和细胞外基质合成，并具有促进再内皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，进而能够在多个环节阻止再狭窄过程。本发明的体内腔管内支架由支架和覆盖于支架表面的药物涂层组成，其中所述药物涂层中含有姜黄素。其特别适用于经皮冠状动脉腔内成形术后，防治支架术后再狭窄。

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有防治再狭窄药物涂层的支架及其制造方法。具体地说本发明提出了一种通过以支架为骨架，涂层为脱洗载体向病变体内腔管部位局部施药的治疗支架，以及根据所使用的药物的特性制造本发明的支架的方法。

背景技术

对于体内腔管内狭窄性疾病来说，采用经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是一种主要的治疗方法。在该方法中，将管状支架经皮穿刺植入体内腔管(如血管等)内，利用支架的机械特性将狭窄性病变部位撑开到所需的过流截面，以此来满足肌体内体内循环的需要。二十多年来，这种技术得到了飞速的发展，并被迅速地推广和被广泛地应用。目前，全世界每年采用经皮穿刺冠脉介入治疗(PCI)的患者数量逾一百五十万例次，其中70％左右的病例植入冠脉支架。

经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的主要缺陷是施放支架部位的术后再狭窄，其发生率为20-30％。产生再狭窄的主要机制涉及三个方面因素，早期弹性回缩、血管重塑和支架诱导的平滑肌过度增生以及基质过渡合成导致的新生内膜形成。从目前的研究来看，支架基本上消除了管壁弹性回缩和负性血管重塑，但内膜增生仍是至今未能解决的主要问题。新生内膜形成主要由增殖的血管平滑肌和蛋白聚糖类基质构成。因此，阻止血管平滑肌细胞增生和基质合成是开发新的防治支架内再狭窄的重要靶点。

目前，防治血管内再狭窄主要研究有血管内放射治疗和利用药物治疗。血管内放射治疗能够明显减少再狭窄，但后期血栓形成和边缘效应限制了其临床使用。而药物治疗方面，由于许多药物，如抗血小板药、抗凝药、转换酶抑制剂、抗氧化剂等的动物实验显示有抗再狭窄作用，但对人类却无效。这种矛盾现象的可能解释是由于药物的毒副作用的限制使得所用药物的剂量不足和药理活性持续时间短。因此，以支架为载体在病变局部缓慢释放药物，既可大幅度减少剂量避免副作用，又能在局部形成高的药物浓度，成为国内外的抗再狭窄研究热点。

在中国专利文献CN1360951A公开了一种具有防再狭窄涂层的血管支架，其中由血管支架和覆盖于支架表面的涂层组成。在中国专利文献CN1355005A进一步公开了一种药物洗脱性心血管支架及其制备方法，其中的支架架体上载带有多层药物结构，所使用的具有抗再狭窄功能的药物包括雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或紫杉醇中的一种或一种以上。目前已知具有上述药物的涂层支架抑制再狭窄效果明确，初步的临床试验表明能显著降低再狭窄率，效果令人鼓舞。但这类药物均会抑制血管的再内皮化，影响血管损伤的愈合过程，可能会使血管壁变薄，甚至形成血管瘤。另一方面，上述药物的涂层支架价格昂贵，每一枚大约4万元人民币。

从临床研究的实践来看，理想的防治再狭窄的涂层候选药物应具有多种药理活性，如抑制平滑肌细胞增殖、抑制细胞基质合成、促进再内皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等，能在多个环节阻止再狭窄过程。

姜黄素是从中药姜黄植物中提取的天然色素。除了用作食用色素以外，姜黄素的药理活性也引人观注，其药理活性已经在动物实验和人体中得到证明。这些活性包括，例如，促胆囊排空活性(刺激胆囊肌)；抗高血脂活性(降低血浆胆固醇)；抗肿瘤活性[其内容参见R Hansel，K.Keller，H.Rim pler和G.Schneider Hagers Handbuch der Pharmazeutlschen Praxis《Hager药物实践手册》，Springer出版社，第4卷，药物A-D，5版，1084-1102页]。经申请人的多年研究发现，姜黄素还具有上一自然段所述理想的防治再狭窄药物的所有特征，同时无明显毒副作用。

发明内容

为此，本发明的目的在于提出一种具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架，这种体内腔管内支架在植入体内腔管内之后能够通过其载带的药物的持续释放来抑制平滑肌细胞增殖和细胞外基质合成，并具有促进再内皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，进而能够在多个环节阻止再狭窄过程。

本发明的进一步的目的在于提出一种根据体内腔管内再狭窄机理而适量释放药物的体内腔管内支架。

本发明的再一个目的在于提出一种上述体内腔管内支架的制作方法，通过该方法制造出的体内腔管内支架能够可控地释放支架上所载带的药物。

为实现上述发明目的，本发明的具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架由支架和覆盖于支架表面的药物涂层组成，其特征在于所述药物涂层中含有姜黄素(curcumin)。

其中，所述药物涂层具有至少两层结构，其中外层所含成分为姜黄素的姜黄素层，至少一层所含成分为药物洗脱载体与姜黄素混合的缓释层。所述药物涂层的结构为所述姜黄素层与所述缓释层相间设置。

最好，所述药物涂层具有三层结构，其中靠近所述腔体内支架架体的一层为姜黄素层，中间层为药物洗脱载体混合姜黄素的缓释层，外层为姜黄素层。

在本发明中，一个郊外理想的所述药物载体为分子量3万道尔顿至32万道尔顿(30-320KD)的聚左旋乳酸(PLLA)。

本发明还提出了一种具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架的制作方法，其中：

a.将姜黄素与溶剂充分搅匀制成姜黄素药物溶液；

b.用支架浸沾所述姜黄素药物溶液；

c.从所述溶液中取出所述支架并使粘在所述支架上的姜黄素药物溶液干燥，形成药物涂层。

进一步地，本发明的具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架的制作方法还包括如下步骤：

-将姜黄素与药物洗脱载体混合均匀制成药物缓释溶液；

-用支架浸沾所述药物缓释溶液；

-取出所述支架并使粘在所述支架上的药物缓释溶液干燥，形成药物涂层。

其中，所述溶剂为无水乙醇、三氯甲烷或二氯甲烷，所述溶剂与所述姜黄素的配比关系为每1毫克姜黄素溶于0.02毫升至0.008毫升的溶液。

所述药物洗脱载体为聚左旋乳酸；所述姜黄素与聚左旋乳酸的配比关系为每1毫克姜黄素与0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸。本发明的所述药物洗脱载体，还可以为聚左旋乳酸与三氯甲烷或二氯甲烷的溶液；所述姜黄素与聚左旋乳酸及三氯甲烷或二氯甲烷的配比关系为每1毫克姜黄素与0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。

本发明的所述药物洗脱载体最好还含有表面活性剂。其中所述表面活性剂为TritonX100；此时，所述药物洗脱载体中各成分的配比关系为每1毫克姜黄素与0.1毫克至1.0毫克聚左旋乳酸以及0.01毫克TritonX100溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。

在上述本发明的方法中，所述支架在所述姜黄素药物溶液中浸沾1至2次，每次40至70秒；所述干燥方式为用惰性气体吹干。

一种替代的方式是所述支架在所述姜黄素药物溶液中浸沾时间约为10分钟；所述干燥方式为真空干燥约2小时。

在上述本发明的方法中，所述支架在所述药物缓释溶液中浸沾时间约为10秒；所述干燥方式为先采用惰性气体吹干然后真空干燥约12小时。

最好，在用支架浸沾所述药物缓释溶液之前，通过约30分钟的超声震荡来排出所述药物缓释溶液中溶解的气体。

在上述本发明的方法中，在干燥过程所采用的惰性气体为氮气或氦气。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，在本发明中所采用的姜黄素有抗肿瘤、抗炎、抑制血管平滑肌细胞增生、抗血小板氧化等多种药理活性。将姜黄素涂层到支架，在病变局部缓释形成高的药物浓度，可有针对性地抑制平滑肌细胞增生和血小板聚集，促进血管再内皮化。通过改变多聚左旋乳酸(PLLA)的分子量和涂层厚度，多聚左旋乳酸(PLLA)洗脱载体的药物洗脱期可控制在2周至6周，与再狭窄发生的时间窗吻合。聚左旋乳酸药物载体和支架生物相容性佳，是被广泛用于临床的体内植入性材料，而姜黄素为从中药姜黄的提取物，其化学结构式明确，无明显的毒副作用，无半数致死量。因此，采用本发明的技术方案，可以为患者提供高效、安全并切实有效的治疗。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1是本发明第一实施例的支架构件的横截面结构图；

图2是本发明第一实施例的支架制作方法流程图；

图3是本发明第二实施例的支架构件的横截面结构图；

图4是本发明第二实施例的支架制作方法流程图。

其中的附图标记表示为：1-体内腔管内支架，2-药物涂层，3-姜黄素层，4-药物洗脱载体混合姜黄素的缓释层。

具体实施方式

参见图1，本发明的一种具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架，由支架1和覆盖于支架1表面的药物涂层2组成，其中所述药物涂层为含有姜黄素(curcumin)的姜黄素层3。参见图2，本实施例的体内腔管内支架是通过如下方式制成的：首先将150毫克姜黄素倒入1.5毫升的无水乙醇中，充分混匀制成姜黄素药物溶液；然后，取一个体内腔管内支架置入所述姜黄素药物溶液中，浸沾60秒后取出；用氮气吹干；然后再将该支架置入所述姜黄素药物溶液中，浸沾20秒后取出；再用氮气吹干。由此制成本实施例的具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架。

在该实施例的体内腔管内支架制作过程中，支架在所述姜黄素药物溶液中浸沾的次数也可以是2次以上，每次10至70秒均可；第一次浸沾后待用惰性气体，如氦气吹干后，再进行第二次浸沾，最后再用氦气吹干。这种制作方式可以比前一种制作方式增加药物的含量。

在使用中，首先将所述支架固定在一个输送球囊上，沿冠脉指引钢丝经指导导管置于冠脉病变处。以10至12个大气压向所述输送球囊充气，使所述支架被撑开。当所述输送球囊泄气后，所述支架被释放并被留在所述冠脉病变处。本实施例的体内腔管内支架上的所述姜黄素为脂溶性的，因此在所述支架输送过程中，其上的所述姜黄素在血液中损失很小。而在所述冠脉病变处，所述支架上的姜黄素药物逐渐释放到施放支架部位术后增生的平滑肌细胞上。由于所述姜黄素药物的脂溶性特性，药物能够进入所述细胞的细胞核内抑制该细胞的生长。

参见图3，为本发明的一种具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架的另一个实施例。由支架1和覆盖于支架1表面的药物涂层2组成，其中所述药物涂层具有三层结构，最靠近所述腔体内支架架体的一层为为姜黄素层3，中间层为药物洗脱载体混合姜黄素的缓释层4，外层为姜黄素层3。所述药物载体为分子量3万道尔顿至32万道尔顿(30-320KD)的聚左旋乳酸(PLLA)。参见图4，本实施例的体内腔管内支架是通过如下方式制成的：首先将150毫克姜黄素倒入1.5毫升的无水乙醇中，充分混匀制成姜黄素药物溶液；然后，取一个体内腔管内支架置入所述姜黄素药物溶液中浸沾10分钟；之后自姜黄素药物溶液中取出，并放入真空干燥箱中12小时，进行干燥；将120毫克姜黄素与40毫克所述聚左旋乳酸(PLLA)和适量的TritonX100混合后与1.5毫升三氯甲烷混合均匀，制成药物缓释溶液；然后进行30分钟的超声震荡将所述药物缓释溶液中含有的气体排出；将浸沾有姜黄素药物溶液并干燥后的体内腔管内支置入所述药物缓释溶液中，浸沾10秒后取出；用氦气吹干。反复浸沾并吹干三次后，将所述体内腔管内支架置至于所述真空干燥箱中12小时；然后再将干燥后的体内腔管内支架置入所述姜黄素药物溶液中浸沾10分钟；之后自姜黄素药物溶液中取出，并放入真空干燥箱中24小时，进行干燥；最后得出本实施例的具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架。

在使用过程中，同样先将所述支架固定在一个输送球囊上，沿冠脉指引钢丝经指导导管置于冠脉病变处。以10至12个大气压向所述输送球囊充气，使所述支架被撑开。当所述输送球囊泄气后，所述支架被释放并被留在所述冠脉病变处。

本发明的体内腔管内支架上的涂层和所述姜黄素为脂溶性的，因此在所述支架输送过程中，其上的所述涂层和所述姜黄素在血液中损失很小。由于所述姜黄素药物的脂溶性特性，药物能够进入所述细胞的细胞核内抑制该细胞的生长。在所述冠脉病变处，所述支架上外层姜黄素层的姜黄素药物首先逐渐释放，利用其高浓度减少施放支架部位术后导致内膜增生的平滑肌细胞增生的环境，对再狭窄其到初期抑制作用。在所述外层姜黄素层释放完毕后，中间层的缓释层通过低浓度小剂量的药物的释放，来巩固前期的成果并维持较长的时间。其后，下一层姜黄素层再一次高浓度释放，对前期可能发生的再狭窄进行抑制，并再次破坏再狭窄发生的环境。这样在再狭窄发生的高发阶段，基本上消除了再狭窄发生的可能。

在小型猪试验中，采用药物涂层支架作为药物的承载器械，所选对比药物为现有技术中常规的用于抗再狭窄的雷帕酶素(Rapamycin)。将体重相当的试验猪分为姜黄素组和雷帕酶素(Rapamycin)组，每组8只，经颈动脉插入导管行冠脉造影，测定前降支、回旋支和右冠状动脉直径，过度扩张血管形成冠脉损伤模型，然后完成所述支架植入。每只动物植入涂有相应药物涂层的相同支架2枚。进行同期对照试验。每组动物的1/2于支架植入后1和2个月处死进行组织病理学检查，具体过程为取出处死动物的心脏，用福尔马林灌注固定。分离支架动脉段塑料包埋、切片、HE和VG染色。然后评价新生内股和损伤科分。试验结果显示，本实施例的所述姜黄素涂层支架抑制内膜增生达70％，与雷帕酶素(Rapamycin)相比，在血管内膜损伤引起的再狭窄模型中，所述姜黄素药物显示出相等或更高的再狭窄抑制活性。

在上述实施例中，作为所述溶剂的无水乙醇还可以用三氯甲烷或二氯甲烷替代，无论那种溶剂与所述姜黄素的配比关系均为每1毫克姜黄素溶于0.02毫升至0.008毫升的溶液对能具有理想的效果。

在上述实施例中，所述药物洗脱载体为3万道尔顿至32万道尔顿(30-320KD)的聚左旋乳酸；所述姜黄素与聚左旋乳酸的配比关系为每1毫克姜黄素对0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸。所述药物洗脱载体聚左旋乳酸的溶剂除了可以是三氯甲烷之外，还可以用二氯甲烷替换。所述姜黄素与聚左旋乳酸及所述溶剂的配比关系为每1毫克姜黄素与0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。在上述药物洗脱载体中还可以加入适量的TritonX100，以达到降低表面张力的效果。其中所述TritonX100药物的加入量所述领域普通技术人员可以根据所需张力的大小依据经验和简单的实验即可得到。

在上述实施例中，干燥药物涂层所使用的所述惰性气体除了使用氮气外，还可以使用如氦气等化学元素周期表中的其它惰性气。

在上述实施例中，药物洗脱载体采用的是聚左旋乳酸(PLLA)，但是，对于所述领域的普通技术人员来说，将其替换为纤维素(cellulose)或PLA/PGLA共聚物或者其它具有相同或等同特性的物质也是显而易见的。

在上述实施例中，表面活性剂还可以采用包括聚氧乙烯硬化蓖麻油，单硬脂酸甘油酯，单硬脂酸脱水山梨醇酯，单棕榈酸脱水山梨醇酯，单月桂酸脱水山梨醇酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚体，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸钠，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯等。

由上述实施例所得到的姜黄素药物涂层支架上药物涂层的厚度在10至80微米之间，以3毫米×16毫米的支架为例，每付支架的载药量在100至800微克之间，并且药物涂层表面光滑，用球囊括张后药物涂层不会发生脱离和产生裂纹。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。