制备具有抗肥胖和抗糖尿病性质的芳基乙醇胺衍生物的方法

摘要

制备式(IA)化合物或其药用盐的方法，其中R

说明书

                          发明领域

本发明涉及制备某些联芳基衍生物的方法。

                          发明背景

已知非典型β-肾上腺素能受体(beta-adrenoceptors)出现在脂肪组织和肠胃道中。现已发现非典型β-肾上腺素能受体兴奋剂作为生热的抗肥胖剂和抗糖尿病剂特别有用。而且，关于具有典非典型β-肾上腺素能受体兴奋剂活性的化合物现已有描述为用于治疗高血糖的药剂、作为动物生长促进剂、作为血小板凝集抑制剂、作为增强肌收缩力的药剂以及作为抗动脉粥样硬化的药剂，以及用于治疗青光眼的药剂。

1998年6月13日申请的英国专利GB9812709.5，(相应的国际专利为WO 99/65877)中公开了式(I)化合物以及药用盐衍生物：

其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、硝基、氰基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

X是O、NH或NC_1-4烷基；

R³是氰基、四唑-5-基或CO₂R⁷，其中R⁷是氢或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基，-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C_1-6烷氧基，亦或者当R⁴和R⁵连接在毗邻的碳原子上时，R⁴和R⁵可以与和它们相连的碳原子一起形成稠合的5元环或6元环，任选地环中包含一个或两个氮原子、氧原子或硫原子；并且

Y是N或CH。

                     发明概要

概要而言，一方面，本发明提供了制备式(IA)化合物或其药用盐的方法：

其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是CO₂R⁷，其中R⁷是氢或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基或-CO₂C_1-6烷基；并且

Y是N或CH，

该方法包括制备式(II)的二酰胺(diamide)或其药用盐的步骤，

其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是CO₂R⁷，其中R⁷是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基或-CO₂C_1-6烷基；并且

Y是N或CH。

另一方面，本发明提供了制备式(IA)化合物或其药用盐的方法：

其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是CO₂R⁷，其中R⁷是氢或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基或-CO₂C_1-6烷基；并且

Y是N或CH，

该方法包括将式(II)或其药用盐还原的步骤，

其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是CO₂R⁷，其中R⁷是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基或-CO₂C_1-6烷基；并且

Y是N或CH，并且任选地还包括将所得的式(IA)中的酯基R⁷水解以制备其中R⁷为氢的式(IA)化合物的步骤。

在本发明的又一方面中，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐，其中R¹是芳基、吡啶基、噻唑基、苯氧甲基或嘧啶基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基、三氟甲基、-NR⁶R⁶以及-NHSO₂R⁶，其中每个R⁶独立地为氢或C_1-4烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是CO₂R⁷，其中R⁷是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基或-CO₂C_1-6烷基；并且

Y是N或CH。

                      发明详述

本文中所使用的术语“烷基(alkyl)”和“烷氧基(alkoxy)”分别是指包含具有所指出的碳原子的直链或支链烷基或烷氧基。例如，C_1-6烷基是指包含最少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷基。

本文中所使用的术语“芳基”是指单环或双环芳族的碳环基团如苯基和萘基。

优选R¹任选被选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟甲基和三氟甲基的一个、二个或三个取代基取代的苯氧甲基或苯基。更优选，R¹是被氯、氟或溴或甲基或三氟甲基取代的苯氧甲基或苯基，所述取代原子或取代基优选处于间位。最优选，R¹是在间位上由氯原子取代的苯基。

优选，R²是氢或甲基。最优选R²是氢。

优选，R³连接在所连苯环的间位的碳原子上。在式(IA)化合物中，R³优选为CO₂H。在式(II)化合物中，R³优选为CO₂CH₃。

优选，R⁴和R⁵中至少有一个是氢。最优选的是R⁴和R⁵都是氢。

优选，Y是CH。

本发明特别优选的化合物或者方法中的化合物包括其中各种变量选自每种变量的优选定义中的那些化合物。本发明还更优选的化合物包括其中各种变量选自每种变量的更优选或最优选定义中的那些化合物。

用于将式(II)化合物转变成式(I)化合物的试剂包括任何用于还原酰胺羰基键的合适试剂，如硼烷-醚、硼烷-硫化物、硼烷-胺络合物以及就地形成硼烷的条件(例如硼氢化钠和碘或硫酸)。合适的溶剂包括烃类(例如甲苯)或醚类(例如四氢呋喃)。此反应可在固体基质上顺利进行，所述固体基质如珠(bead)或固相合成反应中所用到的标准基质。例如，式为(II)的化合物可通过R³基团，即-CO₂-而连接到固体基质上。

为了合成其中R⁷为氢的式(IA)化合物，将式(II)化合物还原后，应再将所得的酯基R⁷进行水解。

式(II)化合物可通过将式(III)化合物和式(IV)化合物反应而制备其中使用合适的方法形成酰胺键，例如合适的偶合剂(coupling agent)包括二酰亚胺，例如二异丙基碳二亚胺(diisopropylcarbodiimide)、二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑、羟基三唑类和其相当物，或者氯甲酸酯类，而合适的溶剂包括酯如乙酸乙酯、醚、卤代溶剂、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或三氟代苯。

作为本发明又一方面，本发明还提供了式(IV)化合物或其药用盐，其中R²是氢或C_1-6烷基；R³是CO₂R⁷，其中R⁷是C_1-6烷基；R⁴和R⁵独立地是氢、C_1-6烷基，-CO₂C_1-6烷基；并且Y是N或CH。

式(III)化合物可从市面上购买，或用标准方法制备，如在本发明实施例中描述的方法制备。

式(IV)化合物可由式(V)化合物制备，

其中使用任何用于形成酰胺键的合适的方法。例如，式(V)化合物可以用式(VIII)化合物处理，

其中采用标准的偶合方法(coupling procedure)，如二酰亚胺偶合剂，例如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑，与合适的氨基乙酸化合物例如N-丁氧基羰基-氨基乙酸，在合适的溶剂如酯类例如乙酸乙酯，醚类或烃类中反应。P₂是N的标准保护基，如丁氧基羰基。

式(V)化合物可通过式(VI)化合物和式(VII)化合物的反应按照汤普生法制备(J.Org.Chem.1984，49，5237)，

其中Z是卤素或三氟甲磺酸(triflate)，采用合适的硼酸偶合条件，例如钯-碳和碳酸钠或Pd(PPh₃)₄(四(三苯膦)钯(O))，然后采用标准的方法将硝基还原，例如在氢气氛下使用合适的催化剂如钯-碳，在合适的溶剂如醇、四氢呋喃、DME、乙酸乙酯、甲苯、异辛烷、环己烷或水或它们的混合物中，并任选地在升高温度下进行。

式(IV)化合物可由式(VI)化合物和式(VII)化合物通过两步一罐反应制得，反应条件如前面所述，即在钯-碳催化剂的存在下反应，然后使用上述试剂在氢气氛下还原硝基。

式(V)化合物还可由式(VII)化合物和式(IX)化合物采用上文所述的标准的硼酸偶合方法反应制得。

                        实施例

通过下述的中间体和实施例进一步阐述了本发明。所有的温度都是摄氏度。质谱(ms)是采用电子轰击分析法(正、负离子)得到的。

3’-氨基-[1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯

方法1

将3-硝基苯硼酸(20g)、3-溴苯甲酸甲酯(27g)、碳酸钠(14g)和0％的钯-碳(50％湿糊状，1g)在甲醇(120ml)中的混合物加热回流2小时。将混合物停止回流后，用乙酸异丙酯(240ml)稀释并冷却到室温。在氢气氛下，搅拌混合物，下通入氢气，直到不再吸收为止。然后加入水(80ml)，过滤悬浮液。分离出滤液，有机相用盐水洗。蒸馏浓缩有机溶液到剩下少量体积，用环己烷处理，过滤，得到标题化合物，为浅褐色固体(24.5g)。

MS：M+H＝228(电子轰击)。

方法2

将3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(hemisulfate)(0.5g)、3-溴苯甲酸甲酯(0.61g)、碳酸钠(0.57g)和10％的钯-碳(50％湿糊状，30mg)在甲醇(5.4ml)中的混合物加热回流14小时。停止回流后，将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，再用Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物，为黑色油状物，这种物质会慢慢固化(0.58g)。

3’-氨基[1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯盐酸盐

将3-硝基苯硼酸(20g)、3-溴苯甲酸甲酯(27g)、碳酸钠(14g)和10％的钯-碳(50％湿糊状，1g)在甲醇(120ml)中的混合物加热回流2小时。停止回流后，将混合物用乙酸异丙酯(240ml)稀释并冷却到室温。然后氢气氛下，搅拌混合物，直到不再吸收为止。再加入水(80ml)并过滤悬浮液。分离出滤液，将有机相用盐水洗涤。将有机溶液通过蒸馏浓缩，并用无水盐酸(由乙酰氯(19ml)和异丙醇(80ml)制备)处理，得到标题化合物，为白色固体(29.5g)。

3’-[(氨基乙酰基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯盐酸盐

方法1

将3’-氨基[1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(4.0g)、N-叔丁氧基羰基氨基乙酸(3.24g)和二环己基碳化二亚胺(3.81g)在乙酸乙酯(48ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到5℃并过滤。固体用乙酸乙酯(8ml)洗涤，将合并后的有机层用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将得到的有机溶液用浓盐酸(3.5ml)处理，搅拌过夜，然后过滤该混合物得到标题化合物，为白色固体(4.4g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm：3.84(s宽峰)；3.90(s)；7.45(ddd)；7.49(dd)；7.66(dd)；7.68(ddd)；7.93(ddd)；7.98(ddd)；8.17(dd)；8.32(dd)；8.32(宽峰)；10.97(s)。

方法2

将3-硝基苯硼酸(20g)、3-溴苯甲酸甲酯(27g)、碳酸钠(14g)和10％钯-碳(50％湿糊状，1g)在甲醇(120ml)中的混合物加热回流2小时。停止回流后，将混合物用乙酸异丙酯(240ml)稀释并冷却到室温。将混合物在氢气氛下搅拌，直到不再吸收为止，然后加入水(80ml)，并将悬浮液过滤。分离出滤液，有机相用盐水洗涤。通过蒸馏浓缩有机溶液至少量体积，冷却到室温，然后用用N-叔丁氧基羰基氨基乙酸(21g)、1，3-二异丙基碳化二亚胺(19ml)在低于30℃的温度依次处理。将混合物搅拌1小时，过滤，将所得得固体用乙酸异丙酯再次洗涤。将合并的滤液，用2M碳酸钠水溶液和水依次洗涤。将有机溶液用浓盐酸(35ml)处理，搅拌过夜，过滤混合物，得到标题化合物，为白色固体(33g)。

3’-[({[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰基]氨基}乙酰基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯

将3’-[(氨基乙酰基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯盐酸盐(50g)在乙酸乙酯(350ml)中的悬浮液用1M碳酸钠水溶液(250ml)在室温下处理。倒掉下层水相，在有机相中加入1-羟基苯并三唑水合物(10g)和二环己基碳化二亚胺(30.6g)，然后将混合物冷却到约10℃。将该混合物用(R)-3-氯扁桃酸(5.8g)的乙酸乙酯(40ml)溶液处理约1小时以上。然后将混合物搅拌几小时，过滤。将滤液用6％(重量比)碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后将有机相浓缩到少量体积。加入异丙醇，将有机溶液再次浓缩到少量体积。将有机溶液升温至70℃，用水处理，再冷却到室温，然后将混合物过滤，得到标题产物(60g)。

MS：M+H＝453/455(电子轰击)。

3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯盐酸盐

方法1

将3’-[({[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰基]氨基}乙酰基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(10g)的四氢呋喃(40ml)溶液加热到40-60℃，并用1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(51ml)溶液处理15-60分钟。然后在此温度下将混合物加热约2小时，然后再用1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(6.7ml)溶液处理。再过大约2小时后，加入1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(4.4ml)溶液。将反应混合物在此温度下搅拌过夜，然后加入甲醇(13ml)。向该混合物中加入盐酸水溶液(由乙酰氯(4.7ml)和甲醇(50ml)制备)，将所得的悬浮液浓缩至少量体积，用乙酸乙酯稀释，冷却到0-5℃，过滤得到标题化合物，为白色固体(8.2g)。

方法2

将3’-[({[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰基]氨基}乙酰基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(10g)在甲苯(44ml)中的悬浮液加热到100℃，并用硼烷-二甲基硫化物(sulfide)络合物(4.9ml)处理60-120分钟。然后然后再加热1-4小时，冷却并用乙醇(44ml)处理。加入浓盐酸(5.6ml)后，将悬浮液搅拌2-20小时，过滤得到标题化合物，为白色固体(6.6g)。

MS：M+H＝425/427(电子轰击)。

3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基][1，1’-联苯基]-3-羧酸盐酸盐

将3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基][1，1’-联苯基]-3-甲酸甲酯盐酸盐(10g)和甲醇(67ml)的悬浮液在40-50℃时用1.5N氢氧化钠水溶液(60ml)处理，再在此温度下保持至少1小时。然后将该溶液在50℃时加入到浓盐酸(10ml)的水(20ml)和甲醇(33ml)溶液中。将所得的悬浮液冷却到室温，过滤得到标题化合物(8g)。

MS：M+H＝411/413(电子轰击)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm：3.06(dd)；3.17(t)；3.25(dd)；3.52(t)；5.07(d)；6.10(宽峰)；6.36(宽峰)；6.70(dd)；6.89(d)；6.92(s)；7.23(dd)；7.38(m宽峰)，7.47(s)；7.57(dd)；7.86(d)；7.92(d)；8.14(s)；9.03(宽峰)；9.41(1宽峰)；13.04(宽峰)。