用于制备4－氰基环已烷羧酸的方法和中间体

摘要

本发明提供制备式(I)的取代的环己烷羧酸的方法,其中R

说明书

                        发明领域

本发明涉及制备某些用作磷酸二酯酶4抑制剂的酸的方法。更具体地说，本发明涉及由愈创木酚制备4-(取代的苯基)-4-氰基环己烷羧酸的方法和在该方法中制备和使用的某些中间体。

                        发明背景

本发明的方法涉及制备用于治疗由磷酸二酯酶4酶的同种型介导的疾病。愈创木酚，起始物料，进行一系列的9步骤转化得到4-氰基环己烷羧酸，在若干可能的产物中，它可用于制备某些PDE4抑制剂，它们用于治疗肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘和其它疾病。本发明的方法也可用于制备其它4-氰基环己烷羧酸。

本发明的方法制备的主要目标化合物和本文公开的中间体在1996年9月3日颁布的US5554238和相关专利和公开的申请中。该专利全文列为本文参考文献。这些化合物，尤其是4-氰基环己烷羧酸，在体外对中性白细胞活性和抑制中性白细胞趋药性和去粒有明显效果。在动物模型中，这些化合物在体内降低循环的中性白细胞外渗、肺分离和对许多炎性结果的水肿反应。它们被发现在人体和可能的患有COPD的其他哺乳动物中用于治疗COPD。

                        发明概述在第一方面，本发明涉及制备式(I)的取代的环己烷羧酸的方法：其中R_a是任选地由氧、硫或氮连接于苯环的含碳基团和j是1-5；和

R和R^*之一是H和另一个是C(O)OH；

该方法包括：

使用重金属催化剂和氢气催化还原式II的酮：其中烷基含有1-6个碳原子和(R_a)_j是如上定义的。

更具体地说，本发明涉及制备式IA化合物的方法：其中：

R₁是-(CR₄R₅)_rR₆，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤素取代；

r是0-6；

R₄和R₅独立地选自H或C_1-2烷基；

R₆是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C_1-3烷基、卤素取代的芳氧基C_1-3烷基、二氢化茚基、茚基、C_7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C_3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C_4-6环烷基，其中环烷基或杂环基部分是未取代的或被1-3个甲基、1个乙基或羟基取代；

其条件是：

b)当R₆是羟基时，则r是2-6；和

d)当R₆是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；

X是YR₂；

Y是O；

X₂是O；

R₂是-CH₃或-CH₂CH₃，其未取代或被一个或多个卤素取代；

R和R^*之一是H和另一个是C(O)OH。

在另一方面，本发明涉及用于式(I)化合物的中间体，即式(A)和式(C)其中在每个式(A)和(C)中，X、X₂和R₁基团是如同式(I)中定义的，L是离去基团，如卤素或三氟甲磺酸。

此外，本发明涉及如上定义的式(I)的产物，它通过使用重金属催化剂和氢气催化还原式A的酮的方法制备：其中烷基含有1-6个碳原子和X、X₂和R₁是如上定义的。

在另一方面，本发明包括如上定义的式(I)的产物，它通过羰基化式(B)的酮：形成式(A)化合物，随后将其转化为式(I)的化合物的方法制备。

                    发明的详细描述

本发明提供制备氰基环己烷羧酸的方法。本发明尤其涉及在列为本文参考文献的US5554238中详细公开的作为磷酸二酯酶4抑制剂的氰基环己烷羧酸的方法。本发明还用于制备除本文说明的氰基环己烷羧酸之外的其它氰基环己烷羧酸。

对于在式(I)、(II)、(A)、(B)和(C)中的优选取代基，R₁是CH₂-环丙基或C_4-6环烷基。优选的R₂基团是未取代或被一个或多个卤素取代的C_1-2烷基。卤素原子优选氟和氯，更优选氟。更优选的R₂基团是其中R₂是甲基或氟取代的烷基，具体地是C_1-2烷基的基团，例如-CF₃、-CHF₂或-CH₂CHF₂。最优选-CHF₂和-CH₃基团。最优选其中R₁是-CH₂-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CHF₂和R₂是CF₂H或CH₃的化合物。尤其优选其中R₁是环戊基和R₂是CH₃的化合物。

通过本发明的方法制备的最优选产物是顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]。

对于中间体，式(C)的L基团是在如下实施例3中描述的一般条件下是活泼的任何离去基团。优选L是卤素或三氟甲磺酸，最优选氯、溴或碘或三氟甲磺酸。

当由环己-2-烯-1-酮形成环己酮时，使用季铵化合物或季胺和氰化物盐。举例性的季铵化合物是卤化铵，例如氯化铵和溴化铵。举例性的季胺是三烷基胺卤化氢，例如三甲基胺盐酸盐。氰化物盐包括卤化物盐，例如氰化钠或氰化钾。

方案I说明将愈创木酚转化为式(I)的酸。

                        方案I

该方法可用于在反应的合适步骤中制备用选择的基团取代图示的3位或4位基团的式(I)、(II)、(A)、(B)或(C)的其他化合物。

在方案I中，化合物1-1和1-2加上方括号表示它们不完全分离，而是加工成浓缩物形式，直接用于下一步骤。将由商业来源获得的愈创木酚在室温下溶解于合适的溶剂中，随后该醇被酯化以在溴化步骤中进行保护(溴用于举例说明该方案中的L基团)，随后用例如三氟乙酐(约1当量)处理愈创木酚，向其中碱金属醇盐，例如叔丁醇钾(约0.1当量)。可以预计也可以使用叔丁醇和其他3-5个碳原子仲和叔醇的钠和钾盐。随后使用N-溴琥珀酰亚胺进行环的溴化。从烧瓶中除去用于酰基化反应的溶剂。浓缩的未分离的酯1-1用N-溴琥珀酰亚胺(约1当量)，优选使用用于酯化过程的相同溶剂处理。随后在约室温下搅拌溶液10-30小时。在溴化反应进行完全后(化合物1-2)，使用合适的碱皂化酯得到化合物1-3。氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等优选用于进行酯的水解。

为获得本发明优选的最终产物，通过使用诸如烷基卤化物或环烷基卤化物进行置换反应由溴化愈创木酚的醇形成酯(1-4)。这里用环戊基酯举例说明。酚1-3溶解在溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入脂族卤化物和碱金属碳酸盐。以相对于酚约1当量的数量加入卤化物，对于碱金属碳酸盐同样如此。对于碳酸盐，优选碳酸钾，但也可以使用相应的碳酸钠或碳酸锂。在本发明实践中，反应在高温(100-140℃)下进行一夜，此时，加入附加的碳酸钾和脂族卤化物，持续加热7小时以上。随后冷却溶液，加入无机碱，将产物(1-4)提取到有机溶剂中。

2-环己烯-1-酮，1-5，通过首先用诸如正丁基锂在降低的温度下处理式1-4的溴取代的酚，随后加入3-乙氧基-2-环己烯-1-酮，同时保持反应混合物的温度在降低的温度下制备。例如将酚在约-78℃的温度下溶解在无水溶剂中，加入正丁基锂。在简短的混合时间后，缓慢加入约1当量的酮。在再次至多20分钟的简短的混合时间后，加入含水无机酸，将产物提取到合适有机溶剂中。

随后在环己烷环上在苯环取代的相同碳原子上引入氰基，这通过用季铵化合物和碱金属氰化物盐在相容的溶剂中处理2-环己烯-1-酮和在中等高的温度，但低于溶剂沸点的温度下加热反应容器24-72小时完成。为进一步说明，在室温下将酮溶解在胺或酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中。然后将季铵化合物如氯化铵或三甲胺盐酸盐与氰化钾一起加入。随后将溶液在约90-120℃(对于DMF110℃)加热约48小时，使用标准方法分离产物，1-6。

随后通过用N，N-二异丙基氨基锂处理酮，随后用氯代原甲酸酯，例如原甲酸氯乙酯处理酮在环己烷的6位上引入羧基。在酮的冷却溶液中依次加入稍过量的酰胺和原甲酸酯。反应在降低的温度，优选-78℃下进行。在约10-60分钟的进行反应的时间后，反应用水停止。通过常规方法回收在方案I中用1-7说明的产物。

β-酮基酯，1-7的还原通过使用重金属催化剂氢化酮进行。本文中催化剂用二氧化铂说明。也可以使用其它金属催化剂，例如氢氧化钯。将酮溶解在溶剂，例如挥发性脂肪酸，例如乙酸中，加入催化剂，使悬浮液处于氢气气氛中。得到的产物是顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]。

提供如下实施例用于说明本发明。这些实施例不用于限制要求保护的本发明，仅说明什么是发明要求保护的。发明人要求保护的内容由所附的权利要求书限定。

                         具体实施例

实施例1.5-溴-2-甲氧基苯酚的制备

在室温下向愈创木酚(5.0g，0.04mol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(6.2ml，1.1当量)。将溶液搅拌5分钟，随后缓慢加入1M叔丁醇钾(4.0ml，0.1当量)。将得到的混合物搅拌45分钟。经添加漏斗缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(7.83g，1.1当量)在乙腈(50ml)中的溶液。橙色溶液搅拌24小时，随后在旋转蒸发器中除去溶剂得到残余物，将其悬浮在二氯甲烷(50ml)中。加入6N氢氧化钠水溶液(20ml)，分离出有机层并弃去。含水碱性层用浓盐酸酸化直至达到pH2。加入二氯甲烷(50ml)以提取酸性水层。在分离后，用盐水洗涤有机层，在旋转蒸发器中浓缩，得到所需产物(8g)红色油状物，90％收率。

数据：¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.1(s，1H.芳族的)；6.95(d 1H.芳族的)；6.7(d.1H.芳族的)；5.15(s.1H.OH)；3.9(s，3H.OCH₃)。

实施例2.O-环戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚的制备

向5-溴-2-甲氧基苯酚(8.0g，0.04mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入环戊基溴(4.75ml，1.1当量)，随后加入碳酸钾(6.1g，1.1当量)。悬浮液在120℃下加热过夜。16小时后，加入另外的2g碳酸钾和1ml环戊基溴。悬浮液在120℃下再搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温，加入6N氢氧化钠水溶液，随后加入乙酸乙酯和水。分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空过滤。在旋转蒸发器中浓缩滤液得到标题化合物(8g，75％)。

数据：¹NMR(CDCl₃)δppm：7.0(1s.1d.2H.芳族的).6.7(d.1H.芳族的)：4.7(m.1H.CH-O-苯基).3.8(s.3H.OCH₃)：2.0-1.5(m.8H.环戊基)。

实施例3. 3-(3’-环戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-环己烯-1-酮的制备

在-78℃下向O-环戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚(400mg，1.48mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2.5M的正丁基锂溶液(651.2μl，1.1当量)。混合物在-78℃下搅拌15分钟，随后用注射器缓慢加入3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(200μl，1.0当量)。反应混合物在-78℃下搅拌10-15分钟，加入1N盐酸水溶液，随后加入叔丁基甲基醚。分离出有机层，在旋转蒸发器中浓缩得到油状物，它是所需产物(用GC-MS，95％)和过量3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(5％)的混合物。通过在高真空下蒸馏除去后者得到标题产物(367mg；87％)固体。

数据：¹HMR(CDCl₃)8ppm：7.12(d，1H，芳族的)；7.09(s，1H，芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)；6.4(s，1H，乙烯基)；4.75(m，1H CH-O-苯基)；3.85(s，3H.OCH₃)；2.7(m，2H，CH₂-环己酮)2.45(m，2H，CH₂-环己酮)；2.1(m.2H，CH₂-环己酮)；2.0-1.5(m.8H，环戊基)。

实施例4. 3-氰基-3-[3’-环戊基氧基-4’-甲氧基]苯基环己烷-1-酮的制备

向3-(3’-环戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-环己烯-1-酮(367mg，1.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在室温下加入水(4ml)、氯化铵(可以用三甲基胺盐酸盐代替)(103mg，1.5当量)和氰化钾(167mg，2当量)。反应混合物在110℃加热48小时。加入水，随后加入叔丁基甲基醚。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空过滤后，滤液在旋转蒸发器中浓缩得到粗油状物，它用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯 5∶1)纯化以40％的收率得到所需产物。

数据：¹HNMR(CDCl₃)δppm：6.95(1d.1s.2H.芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)：4.75(m.1H CH-O-苯基)：3.85(s.3H，OCH₃)；2.82(s.2H.CH₂-环己酮)：2.6-1.5(m.14H.环戊基和环己酮)。

实施例5.5-氰基-5-[3’-环戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-环己烷-1-酮的制备

在-78℃向3-氰基-3-[3’-环戊基氧基-4’-甲氧基]苯基环己烷-1-酮(115mg，0.367mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加N，N-二异丙基氨基锂(250μl，1.2当量)。混合物在该温度下搅拌30分钟，用注射器滴加氯乙基原甲酸酯，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，用水停止。加入叔丁基甲基醚，用分离漏斗分离水层。有机溶液用水和盐水洗涤，在旋转蒸发器中浓缩得到油状物，用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯 4∶1)纯化得到标题化合物(42mg，40％)。

数据：¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.0(m.2H.芳族的)：6.85(d.1H，芳族的).4.8(m.1H，CH-O-苯基)：4.25(q，2H.-CO₂-CH₂-)3.85(s，3H，OCH₃)：2.4-1.5(m.14H.环戊基和环己酮)：1.33(t，3H.CH₃-酯).

实施例6. 顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-2-羧酸]的制备

向5-氰基-5-[3’-环戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-环己烷-1-酮(20mg，0.05mmol)在乙酸中的溶液中加入二氧化铂(3mg)。悬浮液在氢气压力(60psi)下在PARR shacker中过夜。随后过滤混合物，滤液在旋转蒸发器中浓缩得到残余物，它用制备TLC板纯化得到SB207499(6.2mg，30％)。

数据：¹HNMR(CDCl₃)δppm：7.0(s.IH，芳族的)；6.95(d.1H，芳族的)：6.82(d，1H，芳族的)：4.8(m，1H.CH-O-苯基)：3.85(s，3H.OCH₃)：2.5-1.5(m.16H.环戊基和环己酮)。