香豆素二聚体的光学拆分方法

摘要

本发明涉及香豆素二聚体的一种光学拆分方法,系以光学纯的TADDOL－6选择性地与外消旋香豆素二聚体的一种对映体结合形成分子晶体析出,经处理后用N,N－二甲基甲酰胺与之反应释放出产物,再经后处理就得到光学活性的香豆素二聚体。该方法操作简单,重复性好、方法经济而且手性拆分试剂容易回收,实现了对外消旋体的高效率光学拆分,适用于大量制备。

说明书

技术领域

本发明涉及手性技术中的光学异构体拆分新方法。

背景技术

在香豆素1的四种光合二聚体2-5中，只有anti-head-to-head二聚体5(以下均简称为香豆素二聚体)具有光学活性。香豆素二聚体5分子中，既具有C₂对称性的四元环骨架，同时内酯又可开环衍生成一系列具有多种功能基团的化合物[Yonezawa，N.；Hasegawa，M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983，56，367-368]。如由其衍生的双膦配体的Rh络合物可以用于催化氨基酸的合成反应[Hayashi，M.；Hashimoto，Y.；Takezaki，H.；Watanabe，Y.；Saigo，K.Tetrahedron：Asymmetry 1998，1863-1866]；它与一些二胺化合物衍生形成的具有光学活性的聚酰胺具有良好的手性识别能力，已被用作高效液相色谱(HPLC)的手性固定相用于分离手性化合物[Saigo，K.；Chen，Y.；Yonezawa，N.；Kanoe，T.；Tachibuna，K.；Hasegawa，M.Macromolecules 1986，19，1552-1558][Chen，Y.；Saigo，K.；Yonezawa，N.；Hasegawa，M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，1895-1902][Chen，Y.；Saigo，K.；Yonezawa，N.；Tachibana，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，3341-3345][Chen，Y.；Shiao，M-T.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，3423-3429]。因此光学纯香豆素二聚体5将是一种具有重要应用价值的手性合成子和手性配体合成的关键中间体。其中1-5的结构式分别如下所示：                         anti-head-to-tail          syn-head-to-tail         syn-head-to-head        anti-head-to-head外消旋香豆素二聚体(±)-5的高效率立体专一合成在1966年见诸报道[Kraus，C.H.；Farid，S.and Schenk，G.O.Chem.Ber.1966，99，625]，反应式是：而它的光学拆分到1985年才首次实现[Saigo，K.；Yonezawa，N.；Sekimoto，K.；Hasegawa，M.；Ueno，K.；Nakanish，H.Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，1000-1005]，该方法通过外消旋的香豆素二聚体(±)-5与光学纯α-苯乙胺首先反应形成开环的酰胺非对映体衍生物，再采用分步结晶的方法，得到单一光学异构体，然后经过水解及关环反应得到光学纯5，该方法的缺点是需要经过多步化学反应转化，步骤长、效率低，而且需要两个摩尔当量的光学纯α-苯乙胺，也没有拆分试剂α-苯乙胺回收的报道。另外一种获得光学纯香豆素二聚体5的方法是利用光学活性的TADDOL(-)-6a(即(R，R)-(-)trans-4，5-双-(羟基二苯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷)与香豆素1形成分子晶体，然后通过固态光反应立体专一地得到光学纯二聚体5与(-)-6a形成的分子晶体，反应的收率和对映选择性接近100％[Tanaka，K.；Toda，F.；Mochizuki，E.；Yasui，N.；Kai，Y.；Miyahara，K.H.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，3523-3525]，但是，该方法中第一步(-)-6a与香豆素1形成分子晶体的条件非常难于控制，重复性差，而且收率低，第二步固态光反应难于实现大量制备。由于目前光学纯香豆素二聚体5的获得方法困难，因此影响了其在不对称催化研究中的开发以及未来工业生产中的应用。

发明内容

为了解决上述光学纯香豆素二聚体5的获得方法困难的问题，本发明提供一种外消旋香豆素二聚体(±)-5的简便、高效的光学异构体拆分新方法。

本发明根据超分子化学原理，利用主体(HOST)分子与客体(GUEST)分子之间在三维空间上的相互补充及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。

在有机溶剂中，光学纯的6选择性地与外消旋香豆素二聚体(±)-5中的(+)-5或(-)-5对映体结合形成分子晶体，其中光学纯的6与外消旋香豆素二聚体(±)-5的摩尔比为1-3∶1，反应温度0-150℃，反应时间2-10h。所述的光学纯的6是(+)-6或(-)-6，其中(+)-6的结构式为(-)-6的结构式为式中R或R’＝H、C1～C10的烷基、环烷基、苯基或取代苯基等，推荐R或R’＝H、C1～C6的烷基、环烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基；所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羟烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羟基、苯甲氧基、二甲胺基等，上述的(+)-6或(-)-6的具体结构例如(+)-6a～u和(-)-6a～u所示：

                   (+)-6       TADDOLs      6a-u               (-)-6(+)-6R                 R′      Ar             (-)-6R              R′     Ara  Me                  Me       Ph              a  Me              Me      Phb  Me                  Ph       Ph              b  Me              Ph      Phc          (CH₂)₄            Ph              c      (CH₂)₄            Phd          (CH₂)₅            Ph              d      (CH₂)₅            Phe  Me                  Me       1-Nph           e  Me               Me     1-Nphf  Me                  Me       2-Nph           f  Me               Me     2-Nphg  Ph                  Ph       Ph              g  Ph               Ph     Phh  Ph                  H        Ph              h  Ph               H      Phi  tBu                 H        Ph              i  tBu              H      Phj  Me                  Me  3，5-Me₂C₆H₃     j  Me               Me     3，5-Me₂C₆H₃k  Et                  Et       Ph              k  Et               Et     Phl  Et                  Et  3，5-Me₂C₆H₃     l  Et               Et     3，5-Me₂C₆H₃m  Me                  Me    4-HOC₆H₄        m  Me                Me    4-HOC₆H₄n  Me                  Me  4-C₆H₅CH₂OC₆H₄n  Me                Me    4-C₆H₅CH₂OC₆H₄o  H                   H   4-(Me₂N)C₆H₄     o  H                 H     4-(Me₂N)C₆H₄p  4-(HOCH₂)C₆H₄   H        Ph              p 4-(HOCH₂)C₆H₄  H     Phq  4-(CH₂＝CH)C₆H₄ H        Ph              q 4-(CH₂＝CH)C₆H₄H     Phr  4-(CH₂＝CH)C₆H₄ H       1-Nph            r 4-CH₂＝CH)C₆H₄ H    1-Nphs  4-(CH₂＝CH)C₆H₄ H       2-Nph            s 4-CH₂＝CH)C₆H₄ H    2-Npht  4-(CH₂＝CH)C₆H₄ Me       Ph              t 4-(CH₂＝CH)C₆H₄Me    Phu  4-(CH₂＝CH)C₆H₄ Ph       Ph              u 4-(CH₂＝CH)C₆H₄Ph    Ph

所述的光学纯的香豆素二聚体(+)-5的结构式为(+)-，(-)-5的结构式为。上述反应得到的分子晶体的收率可达85-90％、对映体过量(ee)可达88.5-92％。其中反应物为(+)-6时，它与(+)-5结合，得到的分子晶体从母液中析出并用有机溶剂再次重结晶即得到光学纯分子晶体A’，即2(+)-6·(+)-5，而(-)-5则保留在母液中；反应物为(-)-6时，它与(-)-5结合，得到的分子晶体从母液中析出并用有机溶剂再次重结晶即得到光学纯分子晶体A，即2(-)-6·(-)-5，而(+)-5对映体则保留在母液中。

然后分子晶体A’或A用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与水的混合溶剂(体积比为2-5∶1)重结晶，每1摩尔A’或A需要5-10升溶剂，增加溶剂的量对反应无碍；重结晶反应温度为0-150℃，反应时间1-10h。其中反应物为A’时，通过反应(+)-6释放出(+)-5后而与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)形成新的分子晶体C’，即(+)-6·DMF，然后回收分子晶体C’，反应的母液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即以60-80％的收率以及＞99％的对映体过量获得(+)-5，(+)-5的[α]D21＝+9.0(c＝1.00，苯)；反应物为A时，通过反应(-)-6释放出(-)-5后而与DMF形成新的分子晶体C，即(-)-6·DMF，然后回收分子晶体C，反应的母液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即以60-80％的收率以及＞99％的对映体过量获得(-)-5，(-)-5的[α]_D²¹＝-9.0(c＝1.00，苯)。

上述第一步反应后留在母液中未反应的(-)-5或(+)-5浓缩后用DMF/H₂O(2-5∶1)重结晶，其中少量光学纯的6与DMF形成分子晶体C’或C除去，滤液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即获得光学纯的(-)-5或(+)-5，收率60-80％，对映体过量＞99％。

合并两次所得到的分子晶体C’，以乙酸乙酯溶解后用水洗涤，除去溶剂即可回收(+)-6；合并两次所得到的分子晶体C，以乙酸乙酯溶解后用水洗涤，除去溶剂即可回收(-)-6。上述回收率可＞90％，而且可重复使用，并不影响其拆分效率。

上述的有机溶剂是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。

本发明的原料中，外消旋香豆素二聚体5可依文献[Kraus，C.H.；Farid，S.and Schenk，G.O.Chem.Ber.1966，99，625]的方法高效率立体专一合成。

本发明使用易得的拆分试剂对具有四元环骨架的香豆素二聚体外消旋体进行了拆分，较已报道的拆分方法或者制备方法有以下优点：

1.拆分方法不同于已有的方法(如形成非对映衍生物，直接光反应)。本方法根据超分子化学原理，利用主体分子与客体分子之间在三维空间上的相互补充以及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。

2.方法经济。只须1摩尔的手性拆分试剂(+)-6或(-)-6即可对1摩尔外消旋体进行光学拆分，而且手性拆分试剂容易回收(回收率＞90％)，可重复使用且不影响拆分效率，所以拆分试剂的消耗量很低。

3.拆分效率较高。由于有高的分子识别能力，导致分离的(-)-5和(+)-5异构体具有很高的光学纯度(88.5％-92％ee)，只须一次重结晶，手性香豆素二聚体5的对映体过量可达＞99％，总收率达60-80％。

4.操作简单，重复性好，可大量制备。本发明方法所涉及到的操作如过滤，萃取，重结晶等均属有机合成中的简单操作。放大试验结果表明，产物的收率和光学纯度不受试验规模大小的影响，因此使用于大量制备。

附图说明

本发明的反应方法如附图图1和图2所示。

图1是以(+)-6与外消旋香豆素二聚体5为原料的反应方法，图中：A’为分子晶体2(+)-6·(+)-5；B’为母液；C’为分子晶体(+)-6·DMF；D为DMF/H₂O(5∶1)重结晶E为过滤，滤液浓缩；F为乙酸乙酯/正己烷重结晶；G为乙酸乙酯萃取，水洗。

图2是以(-)-6与外消旋香豆素二聚体5为原料的反应方法，图中：A为分子晶体2(-)-6·(-)-5；B为母液；C为分子晶体(-)-6·DMF；D为DMF/H₂O(5∶1)重结晶E为过滤，滤液浓缩；F为乙酸乙酯/正己烷重结晶；G为乙酸乙酯萃取，水洗。

具体实施方式

通过以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明。

    实施例一  外消旋香豆素二聚体(±)-5的高效率立体专一合成

在一250mL液相光反应器中加入29.0g香豆素1、5.04g二苯甲酮的250mL苯(分析纯)溶液，先向体系中鼓入氩气0.5小时，然后用400W Hg Lamp进行光照10小时，停止反应，将析出的白色晶体抽滤得21.5g产物，滤液进行浓缩后又得6.40g白色晶体(±)-5，总收率为96.0％。m.p.176-177℃；IR(KBr，cm^-1)：ν＝1760，1490，1450，775，765cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)。同时可回收二苯甲酮4.57g，回收率为91.4％。

       实施例二  香豆素二聚体的光学拆分方法

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，分别加入9.34g(20mmol)(-)-6a，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚体(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在搅拌下加热回流4小时，然后冷却至室温，过滤所生成的雪花状白色结晶固体，并用乙酸乙酯(100mL)进行再次重结晶，所得到的白色晶体(9.20g，75％)经表征为(-)-6a与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_a：2(-)-6a·(-)-5。m.p.228-232℃；[α]_D²¹＝-72.0(c＝1.00，苯)；[α]₄₃₅²¹＝-157.5(c＝1.00，苯)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.60(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)；C₈₀H₇₂O₁₂，计算值：C，71.37％；H，3.99％。实测值：C，71.64％；H，3.82％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，分别加入9.85g(20mmol)(-)-6b，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚体(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在搅拌下加热回流4小时，然后冷却至室温，过滤所生成的雪花状白色结晶固体，并用乙酸乙酯(100mL)进行再次重结晶，所得到的白色晶体(8.94g，70％)经表征为(-)-6b与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_b：2(-)-6b·(-)-5。m.p.198-202℃；[α]D25＝-24.3(c＝1.00，氯仿)；[α]36525＝-63.8(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.3-1.5(16H，s)，3.6-4.0(8H，m)，4.7(4H，s)，7.2-7.7(48H，m)；C84H76O12，计算值：C，78.97％；H，6.00％。实测值：C，78.88％；H，6.02％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6c，其它与前述(-)-6a时的条件相同，所得到的白色晶体(9.79g，75％)经表征为(-)-6c与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_c：2(-)-6c·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，计算值：C，79.12％；H，6.18％。实测值：C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6d，其它与前述(-)-6a时的条件相同，所得到的白色晶体(9.79g，5％)经表征为(-)-6d与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_d：2(-)-6d·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，计算值：C，79.12％；H，6.18％。实测值：C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，加入13.33g(20mmol)(-)-6e，其它与前述(-)-6a时的条件相同，所得到的白色晶体(12.68g，78％)经表征为(-)-6e与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_e：2(-)-6e·(-)-5。m.p.222--225℃；[α]_D²⁵＝-245.3(c＝1.00，乙酸乙酯)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝0.19(4H，s)，3.9-4.0(4H，s)，5.45(4H，s)，7.2-7.6(48H，m)，8.3-8.8(56H，m)。C₁₁₂H₈₈O₁₂，计算值：C，82.74％；H，5.46％。实测值：C，82.62％；H，5.40％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，加入10.30g(20mmol)(-)-6h，其它与前述(-)-6a时的条件相同，所得到的白色晶体(9.91g，75％)经表征为(-)-6h与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_h：2(-)-6h·(-)-5。m.p.198--202℃；[α]_D²⁵＝-19.8(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.15(2H，s)，3.27(2H，s)，3.9-4.0(4H，m)，5.1-5.4(6H，m)，7.0-7.7(58H，m)。C₈₈H₇₂O₁₂，计算值：C，79.98％；H，5.49％。实测值：C，80.04％；H，5.40％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，加入17.82g(20mmol)(-)-6n，其它与前述(-)-6a时的条件相同，所得到的白色晶体(8.60g，80％)经表征为(-)-6n与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_n：2(-)-6n·(-)-5。m.p.206--208℃；[α]_D²⁵＝-43.0(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.48(4H，s)，5.01(8H，s)，5.06(8H，s)，6.8-7.0(16H，m)，7.10-7.50(64H，m)。C₁₃₆H₁₂₀O₂₀，计算值：C，78.74％；H，5.83％。实测值：C，78.54％；H，5.80％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，分别加入12.20g(20mmol)(-)-6o，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚体(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在搅拌下加热回流4小时，然后冷却至室温，过滤所生成的雪花状白色结晶固体，并用乙酸乙酯(100mL)进行再次重结晶，所得到的白色晶体(12.0g，80％)经表征为(-)-6o与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_o：2(-)-6o·(-)-5。m.p.164--168℃；[α]_D²⁵＝-53.4(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.54(4H，s)，2.90(48H，d)，3.90(4H，d)，4.63(4H，s)，4.95(4H，s)，6.5-6.7(16H，d)，7.1-7.4(24H，m)。C₉₂H₁₀₄N₄O₁₂，计算值：C，75.79％；H，7.19％；N，3.84％。实测值：C，75.70％；H，7.09％；N，3.76％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在一装有回流冷凝管的250mL的圆底烧瓶中，分别加入10.90g(40mmol)(-)-6p，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚体(±)-5以及120mL甲苯或二氯甲烷，上述混合物在搅拌下加热回流2小时，然后冷却至室温，过滤所生成的雪花状白色结晶固体，并用甲苯或二氯甲烷(100mL)进行再次重结晶，所得到的白色晶体(11.05g，80％)经表征为(-)-6p与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_p：2(-)-6p·(-)-5。m.p.158--162℃；[α]_D²⁵＝-24.2(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.66(2H，t)，2.25，3.36(4H，s)，3.90(4H，d)，4.61(4H，d)，5.12(2H，d)，5.16(2H，s)，5.30(2H，d)，7.1-7.5(56H，m)。C₉₀H₇₆O₁₄，计算值：C，78.24％；H，5.54％。实测值：C，78.35％；H，5.48％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

在250mL的圆底烧瓶中，分别加入10.81g(20mmol)(-)-6q，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚体(±)-5以及120mL丙酮或四氢呋喃，上述混合物在搅拌下微热反应10小时，然后冷却至室温，过滤所生成的雪花状白色结晶固体，并用丙酮或四氢呋喃(100mL)进行再次重结晶，所得到的白色晶体(10.3g，75％)经表征为(-)-6q与香豆素二聚体(-)-5形成的2∶1的分子晶体A_q：2(-)-6q·(-)-5。m.p.138--140℃；[α]_D²⁵＝-55.3(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.15，3.26(4H，s)，3.90(4H，d)，5.1-5.2(4H，m)，5.22(2H，dd)，5.31(2H，d)，5.70(2H，dd)，6.65(2H，dd)，7.1-7.6(56H，m)。C₉₂H₇₆O₁₂，计算值：C，80.44％；H，5.58％。实测值：C，80.34％；H，5.50％。香豆素二聚体(+)-5则留在母液中。

       实施例三  香豆素二聚体开环酯化进行HPLC测定

将上述的分子晶体A_a 10.0g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体 C_a(8.6g，99％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到2.1g无色晶体(-)-5，收率89％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_d 10.0g用5mL DMF/H₂O(5∶1)行重结晶，形成无色针状晶体C_d(8.43g，95％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到2.00g无色晶体(-)-5，收率89％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_e 10.0g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_e(8.73g，96％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到1.70g无色晶体(-)-5，收率95％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_h 10.0g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_h(8.54g，96％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到2.10g无色晶体(-)-5，收率95％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_n 10.4g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_n(9.06g，94％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到1.30g无色晶体(-)-5，收率88％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_o 7.56g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_o(6.28g，92％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到1.31g无色晶体(-)-5，收率90％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_p 6.90g用5mL DMF/H₂O(5∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_p(5.87g，95％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到1.30g无色晶体(-)-5，收率89％，ee＞99％；

将上述的分子晶体A_q 6.90g用10mL DMF/H₂O(2∶1)进行重结晶，形成无色针状晶体C_q(5.65g，92％)，过滤，浓缩滤液，残余物再用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到1.34g无色晶体(-)-5，收率80％，ee＞99％，m.p.168.5-169℃；[α]_D²¹＝-9.0(c＝1.00，苯)；[α]₄₃₅²¹＝-65.8(c＝1.00，苯)；IR(KBr，cm^-1)：ν＝1760，1490，1450，775，765cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)；

以上得到无色晶体(-)-5再衍生为开环的酯化合物7进行HPLC测定，反应式如下所示：

(测定条件：Chiralcel AD Column，洗脱剂为异丙醇/正己烷＝15∶85，流速为0.80mL/min，保留时间：t₍₊₎＝8.00min，t_(-)＝11.24min。)。

        实施例四  拆分试剂(-)-6的回收

将上述所得的无色针状晶体C_a 5.40g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6a 4.50g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.195-196℃；[α]_D²¹＝-87.0(c＝1.00，苯)；[α]₄₃₅²¹＝-183.0(c＝1.00，苯)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.0(6H，s)，3.95(2H，s)，4.60(2H，s)，7.2-7.6(20H，m)；

将上述所得的无色针状晶体C_d 5.80g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6d 4.80g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.195-196℃；[α]_D²⁵＝-74.4(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.1-1.6(10H，m)，3.95(20H，s)，4.55(2H，s)，7.1-7.6(20H，m)。

将上述所得的无色针状晶体C_e 7.40g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6e 6.54g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.195-196℃；[α]_D²⁵＝-283.4(c＝1.00，乙酸乙酯)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝0.19(2H，s)，5.45(2H，s)，7.40(20H，br)，8.28-8.74(28H，m)。

将上述所得的无色针状晶体C_h 5.88g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6h 4.85g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.173-174℃；[α]_D²⁵＝-22.6(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.15(1H，s)，3.27(1H，s)，5.13(1H，d)，5.18(1H，s)，5.33(1H，d)，7.0-7.7(25H，m)。

将上述所得的无色针状晶体C_n 9.64g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6n 8.46g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.176-178℃；[α]_D²⁵＝-49.2(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.05(6H，s)，4.00(2H，s)，4.48(2H，s)，5.01(4H，s)，5.06(4H，s)，6.8-7.0(8H，m)，7.20-7.50(28H，m)。

将上述所得的无色针状晶体C_o 6.83g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6o 6.05g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.135-137℃；[α]_D²⁵＝-61.0(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.54(2H，s)，2.90(24H，d)，4.63(2H，s)，4.95(2H，s)，6.5-6.7(8H，d)，7.2-7.4(8H，d)。

将上述所得的无色针状晶体C_p 6.20g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6p 5.42g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.128-132℃；[α]_D²⁵＝-28.2(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.66(1H，t)，2.25，3.36(2H，2s)，4.61(2H，d)，5.12(1H，d)，5.16(1H，s)，5.30(1H，d)，7.13-7.54(24H，m)。

将上述所得的无色针状晶体C_q 6.14g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗涤三次(8mL×3)，无水硫酸钠干燥；除去溶剂得白色固体(-)-6q 5.36g，回收率＞90％，无须进一步重结晶即可重复使用。m.p.104-105℃；[α]_D²⁵＝-63.2(c＝1.00，氯仿)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.15，3.26(2H，2s)，5.1-5.2(2H，m)，5.22(1H，dd)，5.31(1H，d)，5.70(1H，dd)，6.65(1H，dd)，7.12-7.56(24H，m)。