具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物

摘要

本发明涉及一种具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物,可望被用作治疗急性心力衰竭或因多种疾病引起的慢性心肌功能不全等疾病的药物,化学名称为1－(4－氨基苯基)－4－(噻吩甲酰基－2)哌嗪(I),其结构如上所示。

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物，可望被用作治疗急性心力衰竭或因多种疾病引起的慢性心肌功能不全等疾病的药物。

背景技术

维司力农(Vesnarinone，OPC-8212)(II)是一种喹啉酮类化合物，因其具有的正性肌力作用而作为治疗充血性心力衰竭的非强心甙、非儿茶酚胺类强心药物，于1990年首先在日本上市。虽然该化合物的正性肌力作用选择性高，无明显变时效应和血管作用，但其结构复杂，合成路线较长，且使用时的安全范围较窄等是其不足之处。为此，以该化合物结构为基础，在保证和提高其正性肌力作用的前提下，对其结构进行简化性改造的工作在不断进行并有所报导。如，《中国药物化学杂志》1999，9(6)报导了朴虎日等人对10个不同取代结构形式的喹啉酮类化合物的合成及其正性肌力作用的探讨。《华西药学杂志》1998，13(4)报导了罗大勇等人在上述维司力农(Vesnarinone，OPC-8212)的结构基础上合成了两个系列的8个化合物，其中一个系列为保留了该喹啉酮结构母体而改变侧链苯甲酰基上的取代基的化合物，另一个系列为将该喹啉酮结构中的一个环切开后所成为的如1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪(VPA)(III)等结构更为简单的哌嗪芳胺类化合物。在《化学研究与应用》1999，11(5)中，报导了徐鸣夏等人对包括1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(FPA)(IV)在内的多种取代芳甲酰哌嗪衍生物的合成及其药理活性的研究。《中国药理学通报》2000，16(3)还进一步报导了杨艳等人对包括上述VPA和FPA在内的5种哌嗪衍生物对豚鼠离体心脏的正性肌力作用的研究。其中：R＝

发明内容

在上述研究工作的基础上，本发明将提供一种新结构形式的噻吩甲酰哌嗪衍生物，使其能有更为理想的较强正性肌力作用，又不致引起心率失常，可望被作为一种用于临床治疗心力衰竭时使用的药用化合物。

本发明所说的具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物的化学名称为1-(4-氨基苯基)-4-(噻吩甲酰基-2)哌嗪(I)，其结构如下：

上述的化合物(I)可以用1-(4-硝基苯基)哌嗪为原料，与噻吩甲酰氯反应后，再将硝基还原成氨基得到。该合成路线如下：

可以看出，此合成路线很短，方法简单，原料易得，成本较低，且实验结果表明，此合成路线和方法的收率较高。

对本发明上述化合物(I)进行的下述离体豚鼠心脏初步药效学试验结果显示，本发明所说的上述化合物(I)具有较强的正性肌力作用，适用于治疗多种原因造成的急、慢性心力衰竭等心血管疾病。

离体豚鼠心脏试验中的试验仪器，采用成都泰盟公司生产的生理试验系统和Langendorff灌流装置，以体重250-350克雌雄兼有的豚鼠为试验动物，以本发明的上述化合物(I)为试验药物，上海信谊药厂生产的毒毛旋花甙K(stroph)和重庆东方试剂厂生产的二甲基亚砜(DMSO)分别为阳性对照药物和阴性对照物，并与上述文献报导的1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪(VPA)(III)和1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(FPA)(IV)进行正性肌力作用结果的对照。

实验方法：按文献方法制备离体豚鼠心脏标本，安装于Langendorff灌流装置上。灌流液为氧饱和改良台氏液，温度控制在38±0.1℃。信号经张力传感器和放大器输入计算机，采用专用生理试验系统进行记录及分析。标本稳定30分钟后先记录药前心脏收缩张力和心率1分钟。以0.4％DMSO作助溶剂并用改良台氏液将上述化合物(I)配制成10^-3摩尔/升的化合物(I)-DMSO溶液(试验组1)，另用盐酸溶解上述化合物(I)后用改良台氏液将化合物(I)配制成10^-3摩尔/升的盐酸-化合物(I)溶液(试验组2)。分别观察阴性对照组(0.4％DMSO)，试验组1，试验组2以及阳性对照组(7.06×10^-6摩尔/升的毒毛旋花甙K)各组用药后的心脏收缩力和心率10分钟。然后以药前为基础值，计算出收缩力增幅和心率变化值。各试验组和对照组对离体豚鼠心脏收缩力和心率影响的试验结果如表1所示。

表1  对离体豚鼠心脏收缩力和心率影响的试验结果(x±s)

  组  别         用药前心脏情况          用药后心脏情况 收缩力增幅    (％) 心率变化   (％)  收缩力(g)  心率(次/分)  收缩力(g)  心率(次/分)  试验组1   (n＝8)  1.24±0.31  141.6±17.5  3.81±1.23^**  154±21.8^*  186±40  9±9  试验组2   (n＝9)  1.01 ±0.13  138.4±13.7  2.68±0.42^** 145.2±17.8^*  164±31  5±5  阳性对照组   (n＝6)  1.04±0.27  164.8±25.9  3.03±0.81^**  189±18.1    (不齐)  194±42  16±24  阴性对照组   (n＝10)  1.72±0.71  106.8±28.8  1.66±0.62  97.7±30.1  3±21  -8±13与药前比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

本发明化合物(I)的上述试验组1与同为配制成10^-3摩尔/升的上述文献报导的1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪(VPA)(III)、1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(FPA)(IV)及阴性对照组给药后对离体豚鼠心脏收缩力增幅和心率影响的试验结果对比如表2所示。

表2  化合物(I)与VPA、FPA对离体豚鼠心脏收缩力增幅

     和心率影响试验结果的对比(x±s)

   组    别   收缩力增幅(％)   心率变化(％)   试验组1(n＝8)   186±40   9±9   FPA组(n＝10)   135.3±34.4   -23.2±12.3   VPA组(n＝8)   120.0±21.2   -10.1±13.2   阴性对照组(n＝10)   3±21   -8±13

以下通过具体合成上述化合物(I)的实施方式，对本发明的上述化合物(I)再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于下述的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

在三颈反应瓶中加入原料1-(4-硝基苯基)哌嗪(V)24.22克，加入适量氯仿溶解，加入三乙胺51.7毫升，冰盐浴冷却，缓缓滴加由20克噻吩甲酸制备的噻吩甲酰氯，室温反应约3小时，减压回收溶剂，加5％氢氧化钠液中和，过滤，水洗后抽干，用1∶1体积的氯仿-乙醇混合溶液重结晶，得1-(4-硝基苯基)-4-(噻吩甲酰基-2)哌嗪(VI)黄色晶体，收率78.45％，熔点为182-184.5℃。

在反应瓶中加入锌粉36克及少量盐酸，分次加入上述化合物(VI)29.1克，缓慢滴加盐酸18.3毫升，反应完毕过滤，水洗，加氨水中和，过滤，水洗，用无水乙醇重结晶，得1-(4-氨基苯基)-4-(噻吩甲酰基-2)哌嗪(I)终产物，收率83.91％，熔点为143-144℃。

元素分析结果：C：62.58％(计算值62.69％)，H：5.64％(计算值5.96％)，

N：14.84％(计算值14.62％)；

质谱分析结果(m/e)：288(M⁺+1)，177，111；

核磁共振(H)分析结果：7.45(d，1H，噻吩-C₅)，

7.31(d，1H，噻吩-C₃)，

7.05(t，1H，噻吩-C₄)，

6.81(d，2H，苯基-C₃，C₅)，

6.65(d，2H，苯基-C₂，C₆)，

3.89(t，4H，哌嗪-C₃，C₅)，

3.06(t，4H，哌嗪-C₂，C₆)。