三氟甲基磺酸2－三甲基铵－4,5－二甲氧基苯甲醛的制备方法

摘要

一种三氟甲基磺酸2－三甲基铵－4,5－二甲氧基苯甲醛的制备方法,按下列反应步骤制得:第一步,由3,4－二甲氧基苯胺与亚硝酸正丁酯在－10℃～－1℃下,反应得浅紫色固体产物氟硼酸3,4－二甲氧基苯基重氮盐;第二步,将第一步反应中的产物加热分解,得产物3,4－二甲氧基氟苯;第三步,将第二步中的产物与Cl2CHOCH3在室温下反应得产物2－氟－4,5－二甲氧基甲醛;第四步,由第三步中的产物与NH(CH3)2·HCl和K2CO3以1∶2～2.5∶1.1～1.5的摩尔比反应得产物2－二甲胺基－4,5－二甲氧基苯甲醛;第五步,由第四步中的产物与CH3SO3CF3以1∶2.5～3.0的摩尔比,在40℃～45℃的温度下反应得最终产物。总产率可比现有技术提高近一倍。

说明书

本发明涉及一种三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备方法。

三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛是亲核取代法制备6-氟[¹⁸F]-L-多巴的前体，具有重要的应用价值。

David C.等人在1986年发表了以3，4-二甲氧基苯胺为原料经三步反应得到2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛的方法(J.Org.Chem.1986，51，4073-4075.)：

反应1：25g(160mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于100.0gHBF₄(aq 50％)和100mLCH₃OH，冰-盐浴冷至0℃，电磁搅拌下滴加24.6mL(270mmol)亚硝酸正丁酯，过程中温度不超过5℃。搅拌1hr后加入600mL冷乙醚，0-5℃下静置1小时，有固体析出；抽滤，100mL冷乙醚洗涤，真空干燥后得到浅紫色固体(氟硼酸3，4-二甲氧基苯基重氮盐)34.6g(136mmol)，产率83％。

反应2：上述固体34.4g盛于250mL圆底烧瓶中，以U型管连接接收瓶，接受瓶以干冰冷却；煤气灯加热烧瓶底部，控制温度，至固体分解完全，得到棕色油状液体；加入20mL乙醚溶解，分别以25mL10％NaOH溶液和25mL水洗一次，合并有机层，足量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏得到3，4-二甲氧基氟苯10.1g，产率50％。

反应3：8.4g(54mmol)3，4-二甲氧基氟苯溶于55mL CH₂Cl₂中，盛于三颈烧瓶中，冰浴冷却，通入N₂驱走瓶内空气后滴加溶于20mL CH₂Cl₂的9.5mL TiCl₄(87mmol)，再滴加溶于20mL CH₂Cl₂的6.68g(56mmol)CH₃OCHCl₂，搅拌0.5hr后移走冰浴，室温下搅拌4小时；将反应混合物倾入盛有200g碎冰的烧杯中，冰融化后，分出有机层，水层以75mL乙醚萃取两次，合并有机层，以50mL10％NaOH溶液洗一次。加入过量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到黄色固体，再以乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得到2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛5.31g，产率60％。

Christian Lemaire等人在1994年以此为原料经两步反应合成得到三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛(J.Nucl.Med.，1994，35：1996-2002.)：

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

反应4：2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛2g(10.9mmol)，NH(CH₃)₂·HCl 1.16g(14.2mmol)，K₂CO₃ 1.16g(8.4mmol)溶于20mL DMSO(二甲亚砜)和8mL水，盛于电磁搅拌，180℃油浴中回流1小时；加入K₂CO₃0.8g(5.6mmol)，TLC跟踪，必要时加入NH(CH₃)₂·HCl和K₂CO₃。加入40mL饱和碳酸钾溶液稀释，20mL乙醚萃取2次，醚层用水洗一次后，加入足量无水硫酸镁干燥，过滤、蒸发除去乙醚得到黄色油状物；以硅胶柱(2.5×30cm，流动相为己烷/乙醚60∶40)纯化，除去溶剂后得到黄色固体1.5g，产率66％。

三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

反应5：2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛1.9g(9.1mmol)，溶于10mLCH₂Cl₂，通氮气，电磁搅拌下加入1.8mLCF₃SO₃CH₃(15.9mmol)，该温度下搅拌3小时，反应液由黄色转变为绿色而后变为红色，可见固体析出；过滤并以冷CH₂Cl₂和乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体1.5g，产率44.5％。

本发明的目的：提供一种更加方便有效的三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备方法，由下列反应步骤制得：

第一步：3，4-二甲氧基苯胺与亚硝酸正丁酯反应，得浅紫色固体产物，为氟硼酸3，4-二甲氧基苯基重氮盐；

第二步，将氟硼酸3，4-二甲氧基苯基重氮盐加热分解，得到产物3，4-二甲氧基氟苯；

第三步，3，4-二甲氧基氟苯与Cl₂CHOCH₃室温下反应得产物2-氟-4，5-二甲氧基甲醛；

第四步，2-氟-4，5-二甲氧基甲醛与NH(CH₃)₂·HCl和K₂CO₃反应得产物2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛；

第五步，2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛与CH₃SO₃CF₃反应得最终产物三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛；

其特征在于：第一步反应中的反应温度为-10℃～-1℃；第四步反应中2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛、NH(CH₃)₂·HCl和K₂CO₃三者的摩尔比为1∶2～2.5∶1.1～1.5；第五步反应中2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛和CF₃SO₃CH₃的摩尔比为1∶2.5～3.0，反应温度为40℃～45℃；第二步反应中用氯化钙—冰浴冷却与装有氟硼酸3，4-二甲氧基苯基重氮盐的烧瓶相连的接收瓶，使用FLASH硅胶柱进行分离纯化；第四步反应中使用FLASH硅胶柱进行分离纯化。

本发明的积极进步效果如下：

反应1中，反应温度控制在-10℃--1℃，可明显减少副反应的发生，产率由报道的83％提高到91％。

反应2中，使用氯化钙-冰浴代替干冰冷却接收瓶，使得操作简单，成本降低，避免了使用干冰的危险性，同时可以获得同样的产率(40％-50％)。

对于少量的产品，使用FLASH硅胶柱(4×25cm，200-300目，氮气加压，流速60mL/min)代替减压蒸馏进行分离纯化，可使分离效率得到明显提高，减少损失。

反应4中，改变2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛、NH(CH₃)₂·HCl和K₂CO₃三者的投料比(摩尔比，下同)，由报道的1∶1.3∶0.8改变为1∶2-2.5∶1.1-1.5，同样条件下反应可以明显提高产率，由报道的66％提高到75％，并且避免了反应过程中TLC跟踪和NH(CH₃)₂·HCl、K₂CO₃的二次添加，简化了操作过程。

使用FLASH硅胶柱(2.5×30cm，200-300目，氮气加压，流速40mL/min)代替普通硅胶柱进行产物的分离，可以大大缩短分离时间，由2-3小时缩短为20-30分钟。

反应5中，改变2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛和CF₃SO₃CH₃的投料比，由报道的1∶1.8改变为1∶2.5-3.0；提高反应温度，由报道的室温(25℃)提高到40-45℃，可以明显提高产率，由报道的44.5％提高到66％。

总之，采用现方法可以使五步反应总产率由文献的5.9％提高到10.0～11.6％，增加了近一倍。FLASH色谱在分离中的应用可以明显缩短分离时间或改善分离效率，反应2中氯化钙-冰浴代替干冰冷却接收瓶可以使操作简便，成本降低。

下面给出本发明的较佳实施例，对本发明以详细说明：

实施例1    3，4-二甲氧基氟苯的制备

10.0g(65.4mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于40.0mLHBF₄(aq 41％)和40mLCH₃OH，冰-盐浴冷至-5℃，电磁搅拌下滴加10.0mL亚硝酸正丁酯，搅拌90分钟后加入200mL冷乙醚，0℃下静置2小时，有固体析出；抽滤，50mL冷乙醚洗涤，真空干燥后得到浅紫色固体15.0g(59.8mmol)，产率90％。

上述固体20.4g(81.3mmol)盛于250mL圆底烧瓶中，以U型管连接接收瓶，接受瓶以CaCl₂-冰浴冷却；煤气灯加热烧瓶底部至固体分解完全，得到棕色油状液体；加入10mL乙醚溶解，分别以5mL10％NaOH溶液和5mL水洗一次，水层以10mL乙醚萃取两次，合并有机层，足量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏纯化得到浅黄色油状液体5.2g，产率42％。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

5.70g(36.5mmol)3，4-二甲氧基氟苯溶于50mL CH₂Cl₂中，盛于250mL三颈烧瓶中，冰浴冷至0℃，通入N₂驱走瓶内空气后滴加溶于20mL CH₂Cl₂的7.8mL TiCl₄，再滴加溶于15mL CH₂Cl₂的6.2mL CH₃OCHCl₂，搅拌30分钟后移走冰浴，室温下搅拌4小时；将反应混合物倾入盛有150g碎冰的烧杯中，冰融化后，分出有机层，水层以50mL乙醚萃取两次，合并有机层，加入过量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到黄色固体，再以乙醚/石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥后得到浅黄色固体4.01g(21.8mmol)，产率60％。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛3.42g(18.6mmol)，NH(CH₃)₂·HCl 4.01g(42.0mmol)，K₂CO₃ 3.53g(22.3mmol)溶于70mLDMSO和12mL水，盛于100mL圆底烧瓶中，电磁搅拌，180℃油浴中回流3.5小时；冷至室温后加入100mL饱和碳酸钾溶液稀释，100mL乙醚萃取三次，醚层用100mL水洗一次后，加入足量无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙醚得到黄色固体；以Flash硅胶柱(4×25cm，200-300目，流动相为己烷/乙醚60∶40，氮气加压，流速10mL/min)纯化，除去溶剂后得到黄色固体2.93g(14.0mmol)，产率75％。

三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛0.81g(3.9mmol)，溶于8mL经无水硫酸镁干燥的CH₂Cl₂，盛于25mL三颈圆底烧瓶中，通氮气，40℃水浴，电磁搅拌下加入1.0mL(8.8mmol)CF₃SO₃CH₃，该温度下搅拌4小时，反应液由黄色转变为灰棕色，可见固体析出；抽滤并以大量CH₂Cl₂和乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体0.87(2.4mmol)g，产率61％。

本实施例总产率：10.4％

实施例2    3，4-二甲氧基氟苯的制备

25.0g(163mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于100.0mLHBF₄(aq 41％)和100mLCH₃OH，冰-盐浴冷至-1℃，电磁搅拌下滴加25.0mL亚硝酸正丁酯，搅拌80分钟后加入400mL冷乙醚，0℃下静置2小时，有固体析出；抽滤，100mL冷乙醚洗涤，真空干燥后得到浅紫色固体36.7g(146mmol)，产率88％。

上述固体35.0g(139mmol)盛于250mL圆底烧瓶中，以U型管连接接收瓶，接受瓶以CaCl₂-冰浴冷却；煤气灯加热烧瓶底部至固体分解完全，得到棕色油状液体；加入15mL乙醚溶解，分别以10mL10％NaOH溶液和10mL水洗一次，水层以20mL乙醚萃取两次，合并有机层，足量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏纯化得到浅黄色油状液体3，4-二甲氧基氟苯8.6(56mmol)g，产率40％。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

7.22g(46.3mmol)3，4-二甲氧基氟苯溶于50mL CH₂Cl₂中，盛于250mL三颈烧瓶中，冰浴冷至0℃，通入N2驱走瓶内空气后滴加溶于25mL CH₂Cl₂的10.0mL TiCl₄，再滴加溶于20mL CH₂Cl₂的7.8mL CH₃OCHCl₂，搅拌45分钟后移走冰浴，室温下搅拌3.5小时；将反应混合物倾入盛有150g碎冰的烧杯中，冰融化后，分出有机层，水层以50mL乙醚萃取两次，合并有机层，加入过量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到黄色固体，再以乙醚/石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥后得到浅黄色固体5.31g(28.9mmol)，产率63％。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛5.28g(28.7mmol)，NH(CH₃)₂·HCl 5.60g(58.6mmol)，K₂CO₃ 5.50g(34.8mmol)溶于100mL DMSO和20mL水，盛于250mL圆底烧瓶中，电磁搅拌，180℃油浴中回流3小时；冷至室温后加入150mL饱和碳酸钾溶液稀释，150mL乙醚萃取三次，醚层用100mL水洗一次后，加入足量无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙醚得到黄色固体；以Flash硅胶柱(4×25cm，200-300目，流动相为己烷/乙醚60∶40，氮气加压，流速10mL/min)纯化，除去溶剂后得到黄色固体4.31g(20.7mmol)，产率72％。

三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛2.77g(13.3mmol)，溶于25mL经无水硫酸镁干燥的CH₂Cl₂，盛于100mL三颈圆底烧瓶中，通氮气，40℃水浴，电磁搅拌下加入4.1mL(36.2mmol)CF₃SO₃CH₃，该温度下搅拌4小时，反应液由黄色转变为灰棕色，可见固体析出；抽滤并以大量CH₂Cl₂和乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体3.22g，产率65％。

本实施例总产率10.4％。

实施例3    3，4-二甲氧基氟苯的制备

5.0g(32.7mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于20.0gHBF₄(aq 41％)和20mLCH₃OH，冰-盐浴冷至-10℃，电磁搅拌下滴加5.0mL亚硝酸正丁酯，搅拌90分钟后加入100mL冷乙醚，-10--5℃下静置2小时，有固体析出；抽滤，50mL冷乙醚洗涤，真空干燥后得到浅紫色固体7.6g(30.2mmol)，产率91％。

上述固体6.4g(25.5mmol)盛于50mL圆底烧瓶中，以U型管连接接收瓶，接受瓶以CaCl₂-冰浴冷却；煤气灯加热烧瓶底部至固体分解完全，得到棕色油状液体；加入3mL乙醚溶解，分别以2mL10％NaOH溶液和2mL水洗一次，水层以2mL乙醚萃取两次，合并有机层，足量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，FLASH硅胶柱(4×25cm，200-300目，流动相为己烷/丙酮975∶25，氮气加压，流速15mL/min)纯化得到浅黄色油状液体1.68g(10.8mmol)，产率43％。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

1.10g(7.05mmol)3，4-二甲氧基氟苯溶于10mL CH₂Cl₂中，盛于50mL三颈烧瓶中，冰浴冷至0℃，通入N2驱走瓶内空气后滴加溶于5mL CH₂Cl₂2.0mLTiCl₄，再滴加溶于5mL CH₂Cl₂的1.5mL CH₃OCHCl₂，搅拌30分钟后移走冰浴，室温下搅拌3小时；将反应混合物倾入盛有30g碎冰的烧杯中，冰融化后，分出有机层，水层以10mL乙醚萃取两次，合并有机层，加入过量无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到黄色固体，再以乙醚/石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥后得到浅黄色固体0.80g(4.3mmol)，产率62％。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛0.71g(3.9mmol)，NH(CH₃)₂·HCl 0.90g(9.4mmol)，K₂CO₃ 0.82g(5.2mmol)溶于15mLDMSO和3mL水，盛于25mL圆底烧瓶中，电磁搅拌，170℃油浴中回流3小时；冷至室温后加入20mL饱和碳酸钾溶液稀释，20mL乙醚萃取三次，醚层用20mL水洗一次后，加入足量无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙醚得到黄色固体；以Flash硅胶柱(4×25cm，200-300目，流动相为己烷/乙醚60∶40，氮气加压，流速10mL/min)纯化，除去溶剂后得到黄色固体0.57g(2.7mmol)，产率73％。

三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备。

2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛0.52g(2.5mmol)，溶于6mL经无水硫酸镁干燥的CH₂Cl₂，盛于25mL三颈圆底烧瓶中，通氮气，40℃水浴，电磁搅拌下加入0.8mLCF₃SO₃CH₃(7.1mmol)，该温度下搅拌4小时，反应液由黄色转变为灰棕色，可见固体析出；抽滤并以大量CH₂Cl₂和乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体0.60g(1.6mmol)，产率66％。

本实施例的总产率11.6％

本制备方法中的原料：3，4-二甲氧基苯胺、亚硝酸正丁酯(n-C₄H₉-ONO)和二氯甲基甲基醚(Cl₂CH-O-CH₃)、辛可尼丁为东京化成(TCI)的产品；三氟甲基磺酸甲酯(CH₃SO₃CF₃)、苯基硅烷(C₆H₅SiH₃)、碘为Fluka公司产品；9-氯甲基蒽、烯丙基溴为Acros公司产品，氟硼酸(HBF₄)溶液(41％)和盐酸二甲胺(NH(CH₃)₂·HCl)为国产化学纯试剂，其它试剂均为国产分析纯试剂。

产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下：

1、3，4-二甲氧基氟苯：沸点94-96℃(10mmHg)；Rf＝0.35(丙酮/己烷25∶975，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR(CD₃COCD₃)：6.93(m，1H)，6.78(m，1H)，6.62(t，1H)，3.80(d，6H).

2、2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛：熔点95-97℃；Rf＝0.69(己烷/乙醚60∶40，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：10.25(s，1H)，7.28(t，1H)，6.65(d，1H)，3.90(d，6H)。

3、2-二甲胺基-4，5-二甲氧基苯甲醛：熔点63-65℃；Rf＝0.40(己烷/乙醚60∶40，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：10.20(s，1H)，7.28(s，1H)，6.57(s，1H)，3.85(d，6H)，2.85(s，6H)。

4、三氟甲基磺酸2-三甲基铵-4，5-二甲氧基苯甲醛：熔点136-138℃；Rf＝0.85(乙腈/乙醚75∶25)；¹H-NMR：9.98(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(s，1H)，4.07(d，6H)，3.87(s，9H)；ESI-MS：C₁₃H₁₈NO₆F₃S-[SO₃CF₃]^-计算值224.3，测得值：224.1。