一种新的孕烯酮醇化合物合成方法

摘要

本发明涉及一个方便地降解假甾体皂甙元成为孕烯酮醇和4－甲基－δ－丁内酯的方法。在有机溶剂中用过氧化氢催化氧化假甾体皂甙元(Psudosapogenin),得到孕烯酮醇和4－甲基－δ－丁内酯。得到的孕烯酮醇是合成甾体药物的关键前体,4－甲基－δ－丁内酯可用于合成手性液晶、昆虫信息素等含手性甲基的化合物。该法条件温和、成本低、无污染、反应收率等于或大于铬酐氧化方法。

说明书

本发明涉及一种新的孕烯酮醇化合物合成方法、即在有机溶剂中用过氧化氢催化氧化假甾体皂甙元(Psudosapogenin)，得到孕烯酮醇和3-甲基-δ-丁内酯。

中国有丰富的甾体皂甙元资源，如薯蓣皂甙元，剑麻皂甙元，知母皂甙元，蕃麻皂甙元等，它们是制造各种甾体药物的基本原料。利用甾体皂甙元合成甾体药物，首先需要将甾体皂甙元降解成孕烯酮醇化合物。迄今为止，化学实验室和工业生产上采用的主要方法仍旧为化学家Marker给出的降解方法(J.Am.Chem.Soc.1947，69，2167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的孕烯酮醇。三步总得率大约为60％。以剑麻皂甙元为例，反应式如下：

此后此降解方法虽然经不断改进(Micovic I.V.Synthesis，1990，591)，但仍旧未能改变该方法具有的缺点。即，未能革降解过程的除铬酐氧化反应，也就是说：甾体皂甙元降解过程中的环境污染问题仍旧未能解决。为此，本发明人从1991年展开对甾体皂甙元资源合理利用研究。已经研究给出：通过有机过氧酸对甾体皂甙元的氧化，碱水解合成孕烯酮醇对等体-孕甾醇的方法(中国专利，CN96116304.6)。两步总得率可达90％以上。以剑麻皂甙元为例，反应式如下：

该发明人还研究给出了直接降解甾体皂甙元成为相应的甾体-22-羧酸-16-醇内酯的方法(中国专利，CN00127974.2)：

在已经给出的降解甾体皂甙元的方法中，他们实现了用双氧水代替铬酐降解甾体皂甙元，但是所得到的降解产物还不能直接用于甾体药物的合成。为了真正解决甾体皂甙元降解过程的环境污染问题，必须进一步研究如何用孕甾醇和甾体-22-羧酸-16-醇内酯合成甾体药物的方法，或用双氧水代替铬酐降解甾体皂甙元成为相应的孕烯酮醇。鉴于孕烯酮醇已经作为甾体药物合成的关键中间体，目前已经用于甾体药物生产，人们仍期望有更为先进的方法以满足市场的发展。

本发明的目是提供一种降解甾体皂甙元成为孕烯酮醇的方法。具体地说用双氧水代替铬酐降解假甾体皂甙元成为相应的孕烯酮醇的方法，并且取得了满意的结果。

本发明方法是在有机溶剂中，在金属催化剂存在下或没有金属催化剂存在下，用双氧水代替铬酐降解假甾体皂甙元，反应后加还原剂还原过量的氧化剂，再经过碱性消除反应给出孕烯酮醇。

该方法具体操作步骤如下：

首先参照现生产方法高压裂解甾体皂甙元成为假甾体皂甙元。然后进行假甾体皂甙元的氧化、消除反应就可以得到孕烯酮醇产品。

溶解假甾体皂甙元在极性溶剂中，加入双氧水、金属催化剂和酸，假甾体皂甙元、双氧水、金属催化剂和酸的摩尔比为1∶1.0-4.0∶0.001-1∶0.0005-10，推荐为1∶1-2∶0.01-0.1∶0.001-0.01。反应在0-80℃进行，反应时间0.1-24小时。色谱跟踪反应至原料反应完全。反应后可以在乙酸钾/乙酸中回流1小时使未消除完全的16-酯基-20-酮全部转化成为孕烯酮醇。减压除去部分乙酸，残留物用环己烷、乙醚、石油醚等有机溶剂提取，提取液处理得到所需孕烯酮醇。母液处理得到3-甲基-δ-丁内酯。

所述甾体皂甙元包括：薯蓣皂甙元，剑麻皂甙元，知母皂甙元，蕃麻皂甙元等天然的皂甙元和由天然皂甙元修饰而形成的皂甙元类似物；

所述金属催化剂包括：钨酸酐、钨酸盐、钼酸酐、钼酸盐、磷钼酸盐、杂多酸、杂多酸盐等。

所述的酸包括：乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、取代的苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸等羧酸；苯磺酸、对甲基磺酸苯磺酸、氟代磺酸等磺酸及其衍生物；硫酸、磷酸、亚磷酸等无机酸。

所述极性溶剂包括：二卤甲烷，三卤甲烷，二氯乙烷、乙酸、四氢呋喃，乙醚，异丙醚，叔丁醇，二氧六环、二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯等质子或非质子极性溶剂；

还原剂包括：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，保险粉等；

通过以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明。

                    实施例1假蕃麻皂甙元乙酸酯与铬酐的氧化降解反应：溶解250mg(0.5mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在1ml乙酸中，滴加铬酐乙酸溶液(112.5mg(1.13mmol)铬酐溶解在0.9ml乙酸中即得)，室温搅拌反应2.5小时，加0.05ml甲醛分解过量氧化剂，加125mg乙酸钾，升温至100℃，继续搅拌反应1小时，终止反应。反应混合物经减压蒸馏除去部分乙酸，所得残留物倾入冰水后，析出沉淀物，过滤、洗涤、干燥得反应粗产物。反应粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝12/1)得到118mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率65.9％。m.p.162-64℃，红外光谱(ν)：2924，2846，1737，1675，1587，1243，1031cm^-1。  氢核磁共振谱(300NHz，CDCl₃)δ：6.60(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，4.6(m，1H，3-H)，2.01(s，3H，3-CH₃COO-，)，2.26(s，3H，CH₃CO-，21-H)，0.85(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)417(M+1)，373(10.60)，356(28.36)，281(15.65)，253(19.38)，43(100).

                        实施例2假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量铬酐和双氧水的氧化降解反应：溶解250mg(0.5mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在1ml乙酸中，加铬酐(5mg，0.05mmol)，双氧水(30％H₂O₂，204μl，2mmol)乙酸(1ml)溶液。反应混合物在室温搅拌反应3小时后，加入125mg乙酸钾，2ml亚硫酸氢钠饱和水溶液，在100℃继续搅拌反应1小时，减压蒸馏除去乙酸得反应粗180mg，再经硅胶柱层析得到103mg孕烯酮醇乙酸酯，收率57.5％。波谱数据同实施例1。

                        实施例3假蕃麻皂甙元乙酸酯与双氧水氧化降解反应：溶解250mg(0.5mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在2ml乙酸中，双氧水(30％H₂O₂，204μl，2mmol)。所得反应混合物在室温搅拌反应2.5小时后，加入125mg乙酸钾，2ml饱和亚硫酸氢钠水溶液，在100℃继续搅拌反应1小时，减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物303mg，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝12/1)得到80mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率44.7％.波谱数据同实施例1。

                        实施例4假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钼酐和双氧水的氧化降解反应：溶解125mg(0.25mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在2ml丙酮中，加入MoO₃ 7mg(0.05mmol)，4MH₃PO₄ 1滴，双氧水(30％H₂O₂，102μl，1mmol)。  所得反应混合物在室温搅拌6小时，原料未完全反应，再回流反应2小时，过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入2.5ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入0.5mlHOAc和63mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到62mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率68.8％。波谱数据同实施例1。

                    实施例5假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钨酐和双氧水的氧化降解反应：溶解500mg(1mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在8ml丙酮中，加入WO₃ 46mg(0.2mmol)，4M H₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)，所得反应混合物回流搅拌反应6小时。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入HOAc2ml和KOAc250mg，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到205mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率58.7％。波谱数据同实施例1。

                        实施例6假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钼酸钠和双氧水的氧化降解反应：溶解500mg(1mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在8ml丙酮中，加入Na₂MoO₄·2H₂O 48mg(0.2mmol)，4M H₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)。所得反应混合物回流搅拌反应2.5小时，过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入HOAc2ml和KOAc250mg，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到228mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率63.4％。波谱数据同实施例1。

                        实施例7假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钨酸钠和双氧水的氧化降解反应：溶解500mg(1mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在8ml丙酮中，加入Na₂WO₄·2H₂O 66mg(0.2mmol)，4M H₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)。所得反应混合物回流搅拌反应0.5小时，过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入2ml HOAc和250mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到180mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率59.2％。波谱数据同实施例1。

                        实施例8假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钨酸钠和双氧水的氧化降解反应：溶解125mg(0.25mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在1ml二氧六环中，加入Na₂WO₄·2H₂O 8mg(0.024mmol)，4M H₃PO₄ 1滴，双氧水(30％H₂O₂，102μl，1mmol)。所得反应混合物室温搅拌反应3天。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入2.5ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入0.5mlHOAc和63mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到63mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率70％。波谱数据同实施例1。

                        实施例9假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钨酸钠和双氧水的氧化降解反应：将假蕃麻皂甙元乙酸酯500mg(1mmol)，叔丁醇4ml，Na₂WO₄·2H₂O 33mg(0.1mmol)，4M H₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)投入反应瓶中，所得反应混合物在50℃油浴中搅拌反应5.5小时。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入HOAc2ml和KOAc250mg，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到298mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率82％。波谱数据同实施例1

                        实施例10假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钼酐和双氧水的氧化降解反应：将250g(0.5mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯，叔丁醇2ml，MoO₃ 29mg(0.2mmol)，C₆H₅CO₂H 122mg(1mmol)，双氧水(30％H₂O₂，204μl，2mmol)投入反应瓶中，所得反应混合物在50℃油浴中搅拌反应4小时。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入HOAc1ml和KOAc125mg，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到156mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率87.6％.波谱数据同实施例1

                        实施例11假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量钼酐和双氧水的氧化降解反应：将500mg(1mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯，叔丁醇4ml，MoO₃ 58mg(0.4mmol)，间苯二甲酸166mg(1mmol)，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)投入反应瓶中，所得反应混合物在35℃油浴中搅拌反应3.5小时。加入饱和NaHSO₃溶液除去过量的H₂O₂，过滤，滤液蒸干，余物用环己烷抽提，将抽提液蒸干，加入HOAc 4ml，KOAc250mg，回流反应2小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物506mg，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到239mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率67.1％.波谱数据同实施例1.

                        实施例12假蕃麻皂甙元乙酸酯与催化量磷钼酸和双氧水的氧化降解反应：溶解500mg(1mmol)假蕃麻皂甙元乙酸酯在2ml丙酮中，加入186mg H₇[(PMo₂O₇)₆]·xH₂O(0.1mmol)，4MH₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)。所得反应混合物室温搅拌4小时，原料未反应完全，在60℃油浴中继续搅拌反应3小时，过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入4ml HOAc和250mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到301mg降解产物孕烯酮醇乙酸酯，收率84％。波谱数据同实施例1.

                        实施例13假知母皂甙元乙酸酯与催化量钼酐和双氧水的氧化降解反应：将250g(0.5mmol)假知母皂甙元乙酸酯，2ml叔丁醇，29mg MoO₃(0.2mmol)，122mg C₆H₅CO₂H(1mmol)，双氧水(30％H₂O₂，204μl，2mmol)投入反应瓶中，所得反应混合物在50℃油浴中搅拌反应4小时。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入1ml HOAc和125mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到150mg降解产物5β-孕烯酮醇乙酸酯，收率83.8％.m.p.144-6℃，红外光谱(ν)：2924，2845，1738，1674，1586，1245，1030cm^-1。氢核磁共振谱(300MHz，CDCl₃)δ：6.61(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，4.62(m，1H，3-H)，2.01(s，3H，3-CH₃COO-)，2.26(s，3H，CH₃CO-，21-H)，0.84(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)417(M+1)，373(10.60)，356(28.36)，281(15.65)，253(19.38)，43(100).

                            实施例14假薯蓣皂甙元乙酸酯与催化量钨酸钠和双氧水的氧化降解反应：将假薯蓣皂甙元乙酸酯500mg(1mmol)，叔丁醇4ml，Na₂WO₄·2H₂O 33mg(0.1mmol)，4M H₃PO₄ 4滴，双氧水(30％H₂O₂，408μl，4mmol)投入反应瓶中，所得反应混合物在50℃油浴中搅拌反应5.5小时。过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入10ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入HOAc2ml和KOAc250mg，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到297mg降解产物孕双烯酮醇乙酸酯，收率82％。m.p.176℃，红外光谱(ν)：2966，2945，1731，1662，1585，1248，1234，1030cm^-1。氢核磁共振谱(300MHz，CDCl₃)δ：6.61(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，5.04(d，J＝4Hz，1H，6-H)，4.62(m，1H，3-H)，2.01(s，3H，3-CH₃COO-)，2.26(s，3H，CH₃CO-，21-H)，0.84(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)415(M+1)，371(10.60)，354(28.36)，279(15.65)，251(19.38)，43(100).

                        实施例15假洛柯皂甙元乙酸酯与催化量钼酐和双氧水的氧化降解反应：溶解129mg(0.25mmol)洛柯皂甙元乙酸酯在2ml丙酮中，加入7mg MoO₃(0.05mmol)，4MH₃PO₄ 1滴，双氧水(30％H₂O₂，102μl，1mmol)。所得反应混合物在室温搅拌6小时，原料未完全反应，再回流反应2小时，过滤除去固体，将滤液尽量蒸干，加入2.5ml水稀释，以CH₂Cl₂萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机相蒸除溶剂后，加入0.5mlHOAc和63mg KOAc，回流1小时。减压蒸除大部分溶剂，加入冰水，以CH₂Cl₂萃取，萃取液洗涤干燥，蒸干得粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到62mg降解产物12β-乙酰氧基孕烯酮醇乙酸酯，收率68.8％。m.p.214-5℃红外光谱(ν)：2925，2847，1737，1675，1587，1363，1243，1031，984，824，635cm^-1。氢核磁共振谱(300MHz，CDCl₃)δ：6.60(dd，J＝1.3Hz，1H，16-H)，4.68(dd，J＝11.3，4.6Hz，1H，12-H)，4.6(m，1H，3-H)，2.01(s，3H，CH₃COO-)，2.04(s，3H，CH₃COO-)，2.26(s，3H，CH₃CO-，21-H)，0.85(s，3H，18-H)，0.88(s，3H，19-H)ppm.质谱(m/z，％)417(M＋1)，373(10.60)，356(28.36)，281(15.65)，253(19.38)，43(100).