1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲基磺酸盐三水合物和对其有用的中间体的制备方法

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,(1S,2S)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲基磺酸盐三水合物的一种新的制备方法:本发明进一步涉及式(Ⅱ)(2S)－(+)－化合物的制备方法:其中R

说明书

本发明涉及式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物的制备方法：

本发明进一步涉及式(Ⅱ)(2S)-(+)对映体的制备方法：其中R¹是一种保护基团，选自由苄基、(C₁-C₆)烷基苄基、(C₁-C₆)烷氧基苄基、三((C₁-C₆)烷基甲硅烷基、酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)组成的基团。另外，本发明涉及该方法中有用的中间体。

式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，显示出作为一种NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂的强有力的活性，并且在癫痫、焦虑症、脑部缺血、肌肉痉挛、多种血管梗塞性痴呆、外伤性脑损伤、疼痛、与爱滋病有关的智力丧失、低血糖、周期性偏头痛、肌萎缩性的侧面硬化症、药物和酒精依赖、药眼和酒精戒断综合症状、精神异常、尿失禁和退化性CNS(中枢神经系统)失调如中风、阿尔茨海默氏疾病、帕金森病和亨亭顿病症的治疗上是有用的。

作为一种活性的治疗剂由于它的性质，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物形式要优于无水的磺酸盐。甲基磺酸盐三水合物比之无水的甲基磺酸盐具有更稳定的结晶形式，由此，有明显较长一些的贮存期限。这种三水合物由于晶体中含有水分，在晶体结构上也较不易受到损坏。美国专利No.6,008,233叙述了(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物、无水的甲基磺酸盐和游离碱，以及它们的制备方法。

而且，在1993年2月9日授权的美国专利No.5,185,343上也一般性地涉及式(Ⅰ)游离碱，它的无水甲基磺酸盐和这些化合物的制备方法。这些化合物用在治疗上述的某些身心机能失调疾病也涉及到了，尤其，在1993年12月21日授权的美国专利NO.5,272,160；和国际专利申请PCT/IB 95/00380，指定美国，于1995年5月18日提交的，并已公开为WO96/06081。在国际专利申请PCT/IB95/00398中涉及这些化合物与一种能够增强药效的化合物结合使用由此可恢复从视神经床前侧面的细胞核到皮层的能引起兴奋的反馈的平衡以治疗帕金森病，这个专利指定美国，于1995年5月26日提交并公开为WO96/37226。前述的美国专利和专利申请已全文引入本文供参考。

以前制备(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的方法，在形成治疗性盐之前的步骤，需进行经过活性光学异构体拆分的外消旋合成途径。与合成方案中较后的化合物拆分有关的问题之一是涉及到明显数量的非活性或少活性的对映体和非对映体需处理因而浪费和降低了效率。为了最大限度地提高合成功效，期望有一种合成方法，这种方法在合成的早期将光学活性中心引入到目标分子的前体上。因此，转变一种外消旋的起始原料成为一种光学活性的结构单元对于引导式(Ⅰ)化合物的手性合成途径会有明显的优点。

虽然外消旋原料不对称地转变为手性物质的方法已有报导，但成功地得到光学活性产物的能力，经常是严格地限定于特殊的情况和涉及的化合物。通过不对称转变来制备光学活性的α-氨基苯基乙基酮已经完成。Takamatsu,J.Pharm.Soc.Japan,76(11),1219-1222(1956)。另外，通过结晶诱导的不对称转变将外消旋的3-(RS)-氨基-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮转变成它的接近光学纯的(S)-对映体也已有报导。Reider等人，J.Org.Chem.,52,955-957(1987)。

        本发明概要

本发明涉及一种制备(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物的方法：包括以下步骤：

(ⅰ)还原式(Ⅱ)化合物中的羰基其中R¹是保护基团，选自由苄基、(C₁-C₆)烷基苄基、(C₁-C₆)烷氧基苄基、三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基、酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)组成的基团，这经过与硼氢化碱金属反应；和

(ⅱ)在甲基磺酸存在下，式(Ⅲ)化合物中的保护基团R¹断裂离去

本发明优选的一种实施方案是其中保护基团R¹是苄基、(C₁-C₆)烷基苄基或(C₁-C₆)烷氧基苄基。另一优选的实施方案是其中硼氢化碱金属是硼氯化锂或硼氢化钠。本发明更优选的一种实施方案其中R¹基团是苄基和硼氢化碱金属是硼氢化锂。

另一优选的实施方案中保护基团R¹是苄基而步骤(ⅱ)中保护基团的裂解是在氢气和在碳上含有5％-20％钯的存在下进行氢解。一种更优选的实施方案其中R¹基团是苄基并在存在氢气和碳上含有5％钯的条件下进行氢解。本发明一种优选的实施方案中步骤(ⅰ)和(ⅱ)在一种与水任意混合后的(C₁-C₆)链烷醇溶剂中进行。本发明一种更优选的实施方案中在步骤(ⅰ)和(ⅱ)中使用的溶剂是与水混合的乙醇。

本发明也涉及一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：包括以下步骤

(ⅰ)将式(Ⅳ)化合物与二芳酰基D-酒石酸化物放在一起；

(ⅱ)用弱碱处理步骤(ⅰ)中的D-酒石酸盐产物。

此处涉及的“弱碱”是一种碱性化合物，它不具有足够的碱性以致于会容易地除去化合物式(Ⅳ)中的α-质子。本发明一种优选的实施方案中二-芳酰基-D-酒石酸盐是二-苯甲酰-D-酒石酸盐或二-对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐。本发明的一种优选的实施方案中这些方法中的步骤是在低烷基酮溶剂中进行，更优选丙酮。本发明更优选的实施方案中这些方法中的步骤是在丙酮中，温度在25℃至回流温度之间进行，而最优选的是在48°和52℃之间。

本发明中一种优选的实施方案中的弱碱是一种三(C₁-C₆)烷基胺或者一种碱/碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或烷基羧酸盐，例如，NaHCO₃,Na₂CO₃,NaOOCCH₃等。本发明一种更优选的实施方案中的弱碱是NaHCO₃在与一种有机溶剂相混合的水中，例如，乙酸乙酯或二氯甲烷，更优选乙酸乙酯。

本发明也涉及式(Ⅱ)的(2S)-(+)-对映异构体：或者它的盐，其中R¹是氢或者选自于苄基、(C₁-C₆)烷基苄基、(C₁-C₆)烷氧基苄基、三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基，酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)基团的保护基团，所述盐是二-芳酰基-D-酒石酸盐。本发明优选的实施方案中R¹是苄基。另外，本发明优选的实施方案中的二芳酰基盐是二-苯甲酰D-酒石酸盐或二-对甲基苯甲酰D-酒石酸盐。

本发明的详细说明

(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物是一种白色晶形固体，具有一种单一的晶状形式和在水中的好的溶解性(在pH值为3和7的水性缓冲溶液中，溶解度依次为25和15毫克/毫升)。这种甲基磺酸盐的三水合物，在81％的相对湿度环境下放置，已知可形成无水的甲基磺酸盐并达到平衡。以前制备这种甲基磺酸盐的三水合物，在形成这种化合物之前，需要拆解外消旋的苏式-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇。这种程序在分离之后需要处理较少活性/非活性的(1R,2R)异构体。

然而，本发明，通过在最终产物的丙醇链的2-位上引入手性中心使这种式(Ⅰ)化合物的甲基磺酸盐三水合物的制备成为可能，在合成步骤上比以前使用过的这种甲基磺酸盐三水合物的合成方法要早一点引入手性中心。这种手性中心的早一些引入其结果是更有效和较高的产率制得这种甲基磺酸盐三水合物而且没有明显地形成对映异构和非对映异构体杂质。

下列反应式表明了本发明的方法，其中R¹的定义如上所述，除非另有说明。 反应式1

参照反应式1，已保护了的式(Ⅳ)外消旋化合物经结晶-诱导的不对称转变，转变成为式(ⅤA)(2S)-化合物的二芳酰基D-酒石酸盐，其中的芳酰基是苯甲酰基或对甲苯甲酰基。其α-质子的酸性允许手性中心外消旋化，并在(2S)-化合物和它的(2R)-对映体之间建立平衡，正如在下面反应式2中所表明的。在反应式2中可见到，在二芳酰基D-酒石酸存在下，晶形的式(ⅤA)(2S)-(+)-化合物的二芳酰基D-酒石酸盐，由于它的相对不可溶性，会从稳定的状态被移开，这样驱使处于平衡中的(2R)-(-)-对映体最终转变为所希望的(2S)-(+)-型式。

这种晶体诱导的不对称转变最好在溶剂中实现，例如，低级的烷基酮类溶剂，如丙酮。最理想地，进行本步骤是通过加热式(Ⅳ)化合物和二苯甲酰基D-酒石酸的丙酮溶液，于惰性气流下在48-52℃加热大约6-7小时，然后冷却到室温(20到25℃)，成粒化所得的浆状物，过滤并干燥得到的盐。反应式2

回到有关的反应式1，式(ⅤA)的(2S)-对映异构体的二芳酰基D-酒石酸盐用碱处理，优选碳酸氢钠水溶液，在乙酸乙酯或二氯甲烷存在下，优选乙酸乙酯。分离去有机层，然后浓缩并加入冷的己烷中，然后成粒化后得到式(Ⅱ)游离碱化合物。

然后将式(Ⅱ)化合物的羰基结构部分进行还原，条件是羰基的α-位不会伴随着外消旋化。这一点可通过将式(Ⅱ)化合物处于温和的还原条件下来实现，例如，用一种碱金属硼氢化物处理，如硼氢化锂或硼氢化钠，优选硼氢化锂，在溶剂中如四氢呋喃或乙醇，优选乙醇。表1表明了不同的还原条件下的比较数据。

表1．式(Ⅱ)化合物在各种条件下的还原

(其中R¹是苄基)还原剂        溶剂      反应            反应混合物           分离后的固体(摩尔当量)          时间    温度    化合物     E     D     化合物     E      D

               (小时)            (Ⅲ)*                  (Ⅲ)*LiBH₄(1.6)    (a)   19.5   21-22℃   84.1％    -    15.9％   79％    0.1％  0.5％LiBH₄(1.6)    (a)   21     20-21℃   78.9％   1.7％ 19.4％   -       -      -NaBH₄(1.6)    (a)   52     20-22℃   81.7％   0.4％ 14.6％   79％    0.3％  4.2％LiBH₄(0.8)    (a)   32     20-23℃   86％     1.0％ 13.1％   84％    1.5％  3.0％NaBH₄(0.8)    (a)   42     20-22℃   85％     0.6％ 13.5％   83％     0％   5.3％KBH₄(0.8)     (a)   48     20-22℃   88％     未反应的起始原料Ca(BH₄)₂(0.8)(a)  48     20-22℃   90％     未反应的起始原料K选择性电极   (b)     1      0.5℃    -        -       -        46％    34％   -(1.1)E=(1R,2R)对映体D=其他非对映体(a)乙醇(10毫升/克化合物Ⅳ)(b)四氢呋喃(2.0毫升/克化合物Ⅳ)*R¹是苄基

产物式(Ⅲ)化合物中的保护基团R¹，如果是苄基、(C₁-C₆)烷基苄基或(C₁-C₆)烷氧基苄基，那么最好通过氢解来除去。当保护基团R¹是三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基、酰基(例如，乙酰基)或芳酰基(例如，苯甲酰基)，那么它可以使用那些在化学领域中已知的常规的技术来除去，例如，对于除去甲硅烷基可用氟离子处理或者对于酰基/芳酰基酯的断裂可使用水解技术。

当R¹是苄基时，这种保护基团可有效地除去，通过在适当的溶剂，例如四氢呋喃中使用氢气与碳上含5-20％的钯，得到游离的碱。然而，这种氢解反应依据所希望的产品是游离的碱或者是甲基磺酸盐，可在存在或不存在甲基磺酸的情况下进行。当在存在甲基磺酸时进行，氢解反应在一种(C₁-C₆)烷基醇中进行，任意地选择与水的混合物，优选乙醇与水的混合物，原位形成甲基磺酸盐。当这种反应混合物进行加工时，也可将水加到氢解反应混合物的浓缩的滤液中，然后过滤，得到最终产品式(Ⅰ)化合物的甲基磺酸盐三水合物。如果在使用低发热源或无发热源情况下，分离到的甲基磺酸盐三水合物在不经肠道的药膏上使用是适宜的。

如果通过氢解除去保护基团不在甲基磺酸盐三水合物存在下进行，那么反应可在较小极性的溶剂中进行，例如四氢呋喃，得到游离碱化合物。当然，倘若希望，也可从游离碱开始按分步反应进行来制得甲基磺酸盐三水合物。

这种甲基磺酸盐三水合物，与无水甲基磺酸盐和游离碱类似，基于它的抗缺血的活性和阻滞兴奋剂氨基酸受体的能力，具有选择性的神经保护活性。对于评价这个化合物的神经保护活性所优选的方法是由IsmailA．Shalaby等人描述的，J.Pharm,Exper.Ther.,260.925(1992)，这篇文章全文引入本文供参考并叙述如下。

细胞培养：17天的胎儿大鼠(CD,Charles River BreedingLaboratories,Inc.,Wilmington,Mass)的脑内海马细胞，在PRIMARIA培养板上培养(Falcon Co.Lincoln Park,N.J)2到3星期，培养条件是在含有血清的培养基中(极限必需培养基，含有非必需的氨基酸，含有2mM谷氨酰胺，21mM葡萄糖，青霉素/链霉素(每种5000U)，10％胎牛血清(1-7天)和10％的马血清(1-21天))中。细胞涂布在有96-孔穴的微量滴定板上，其密度是每孔穴80,000个细胞，或涂布在有24-孔穴的培养板上其密度是每孔穴250,000细胞。在含有5％CO₂/93％空气的潮湿的CO₂组织培养箱中，使培养物于37℃生长。非神经细胞的增殖，从培养的第6到8天起，通过加入20μm尿苷和20μm的5-氟-2-脱氧尿苷(SigmaChemical Co.,St.Louis,Mo)进行控制。培养基每2到3天用新鲜的储备液更换。

谷氨酸盐毒性：培养物从开始涂布起2到3星期进行谷氨酸盐毒性评估。除去培养基并用一种CSS(以毫摩尔计量)：NaCl,12；KCl,5.4；MgCl₂,0.8；CaCl₂,1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，25mM(pH7.4)淋洗两次培养物。然后将培养物暴露在各种浓度的谷氨酸盐15分钟(37℃)。经这样的培育后，培养物用无谷氨酸盐的CSS淋洗3次和用新鲜的无血清的培养基洗两次。然后培养物在无血清的培养基中培育20到24小时。被试验的化合物在暴露于谷氨酸盐15分钟期间内和之前2分钟加进去。某些实验中，在暴露于谷氨酸盐之后在不同的时间加入化合物和为了随后的20到24小时实验。

细胞的生存能力是在兴奋毒素中暴露20到24小时之后，通过测定胞质酶LDH活性按常规评估。LDH活性是从微量滴定板上96个孔穴中每个孔穴中的培养基进行测定。50μl培养基的样品加到含有1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的等体积磷酸钠缓冲液中(0.1M,pH7.4)。96个孔穴中每个孔穴中的全部反应混合物的340nm吸光度通过一种自动的分光光度微量滴定板读数器(Molecular Device；Menlo Park,Calif)，每5秒监察一次，共监察2分钟。吸光速率使用一种IBM SOFTmax程序(1.01版本；Molecular Device)自动地计算，并用作为LDH活性的指标。

神经细胞生存能力的形态评估是应用相位差显微镜测定。96孔穴的培养涂层不可能得到好的相位差影像，所以在24孔穴盘上培养的细胞被用来作这种测定。数量上，两种培养物涂布层对于谷氨酸盐毒性是同样地敏感，并且暴露于0.1到1.0mM浓度的谷氨酸中盐24小时之后，在LDH活性方面显示出提高了2到3倍。

试剂：DTG能够从Aldrich化学试剂公司(Milwaukee,Wis)购得，而卤吡醇来之于Research Biochemicals Inc.(Natick,Mass)，精胺可从Sigma化学公司购得(st,Louis,Mo)。马和胎牛的血清可从Hyclone(Logan,Utah)购得。培养基，谷氨酰胺和青霉素/链霉素可从Gibco公司(Grand Is-land,NY)购得。

数据分析：神经毒性能够以定量表示，通过在谷氨酸盐中暴露20到24小时后，测定存在于培养基中的LDH的活性。在培养基中LDH活性的提高与神经元的破坏和退化有关(Koh和Choi,1987)。由于LDH的实际水平随着不同的培养物而改变，数据通常是按相关于同一培养板上用缓冲液处理过的姊妹孔穴来表示。为了获得从谷氨酸盐和药物处理过的培养物的LDH活性指标，从对比培养物得出的LDH值被从处理过的培养物组的LDH值减去。药物处理的数据是每次实验中由1mM谷氨酸盐(或NMDA)引起的LDH提高的百分数来表示。对抗由兴奋毒素引起的LDH升高值的50％所需的NMDA拮抗剂的浓度(IC₅₀)，是从三次独立实验的合并结果，使用log-概率单位分析计算得出的。

本发明的这种甲基磺酸盐三水合物的选择性保护神经的抗缺血和兴奋性氨基酸的阻塞活性使它在治疗由退化的中心神经系统(CNS)失调所引起的疾病上是有用的，例如，中风、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏疾病和亨亭顿病症；癫痫症，焦虑症、脑部缺血、肌肉痉孪，多梗塞性痴呆，外伤性脑损伤、疼痛、与爱滋病有关的痴呆、低血糖、周期性偏头痛、肌萎缩性侧面硬化症、药物和酒精依赖、药物和酒精饮料戒断综合症状、精神异常和尿失禁。

对这些身心机能失调的系统治疗，典型的剂量是0.02到250mg左右/每天每公斤体重(典型的体重为50公斤的人，每天的剂量为0.001-12.5克)，以一次或分次服药，与给药的途径无关。一种更优选的剂量范围是每天每公斤体重0.15mg-250mg左右。当然，要依据疾病的确切的性质和病人的情况，超出这些范围必须在主治医生的处方下服用。通常优选口服给药途径。然而，如果病人不可能吞服，或者口腔吸收有其他方面的损害，那么优选的给药途径将是胃肠外注射(肌肉注射，静脉注射)或局部施药。

这种甲基磺酸盐三水合物可与药物学上可接受的媒介或稀释剂一起以药物配方的形式给药。这样的组合物通常以常规方法配制，即利用固态或液态的媒介物或稀释剂构成为所希望的适合于给药的模式：对口服施药，以片剂的形式，硬或软的胶囊，悬浮剂，颗粒状、粉状等形式；对于不经胃肠道的施药，以可注射的溶液或悬浮液的形式等；而对于局部的施药，以溶液、水剂、软膏、敷药膏等形式。

下面的实例阐明了本发明的方法和本发明的化合物的制备方法。熔点未经校正。NMR数据是以ppm(δ)为单位报导并参照样品溶剂中重氢锁定的讯号(重氢氯仿，除非另有指明)，使用商品试剂没有进一步纯化。

                  实施例1

(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐

外消旋的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮(100g,0.24mol)和二苯甲酰基D-酒石酸(86.3g,0.24mol),在氮气流下加到丙酮(1.5L)中，得到一种浅黄色的溶液。这种溶液在48到52℃加热1小时后，形成一种浓厚的白色浆状物。这种浆状物再加热6.5小时后冷却到20-25℃。在20-25℃1小时让固体成粒状，过滤，然后用新鲜的丙酮(0.2L)洗涤滤饼。白色固体于35-40℃真空干燥12到15小时，得到155.6克标题的化合物(产率84％)。熔点：140.1-141.1℃；[α]_D²⁵+65.4(c4.5,CH₃OH)。手性高压液相层析(HPLC)表明这种盐含有0.9％的(-)对映体，(2R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮。

                  实施例2

(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮

在氮气流下，将(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮二苯甲酰D-酒石酸盐(150.0g,0.19mol)悬浮在含有NaHCO₃(51.0g,0.61mol)的乙酸乙酯(0.45L,3.0mL/每克酒石酸盐)和水(0.75L,50mL/每克酒石酸盐)中。混合物在20到25℃搅拌2小时这时释放出CO₂(pH_f=8.1)。停止搅拌让其清淅地分层。分出下面的水层，然后乙酸乙酯层在减压下于25-30℃浓缩到0.1L。浓缩物在2小时内加到冷却到15-20℃的己烷(0.5L)中。将浆状物浓缩到0.4L，固体在15-20℃1小时使其成粒状，过滤，然后用附加的己烷(80mL)洗涤。(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮在抽真空条件下于40-45℃干燥12小时，得到77.8克的白色游离碱，产率96.7％。M.P.102.5-103.8；[α]_D²⁵+18.9(c8.9,CH₃OH),¹HNMR(CDCl₃)δ8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.2-7.4(m,10H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.11(g,J=6.8Hz,1H),2.6-2.9(m,4H),2.0-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。¹³C NMR(CDcl₃)δ199.69,162.75,136.47,131.49,129.72,128.96,128.55,128.50,127.77,127.23,124.80,114.58,71.44,70.34,64.78,47.83,44.62,39.14,38.79和12.28。手性HPLC表明存在1.2％的(-)对映体，(2R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮。

                 实施例3

(1S,2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇

(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮(75g,0.18mol)，经20多分钟，加到硼氢化锂(3.15g,0.15mol)在乙醇(0.75L)中的悬浮液内，保持在氮气流下，温度为20-25℃。在搅拌5分钟左右后，发生温和的放热使温度升到27℃。浆状物在20-25℃搅拌42小时，这时HPLC表明反应已完成。加入水(37.5mL)并将浆状物在20-25℃1小时使其成粒状。将白色固体滤出，然后用乙醇(75mL)，水(150mL)洗涤，最后用乙醇(75mL)洗。产物在真空下于40-45℃干燥20小时，得到65.3克的标题化合物。得到的(1S,2S)氨基醇产物的产率是78.3％并含有仅2.3％的非对映体。M.P.158-161℃,[α]_D²⁵+38.7(c6.1,CH₃OH)。

                 实施例4

(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，甲基磺酸盐三水合物

碳上含有5％钯的催化剂(0.75g,50％水湿度)，(1S,2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(5.0g,12.0mmol)，乙醇(62.5mL)和甲基磺酸(1.15g,12.0mmol)合在一起在氮气流下放入Parr压力反应器中。用氢气(3×25psi)置换去氮气然后将氢气的压力提高到50-55psi。将混合物在50到55℃加热搅拌5小时，这时HPLC表明反应已完成。慢慢地排出氢气，反应器用氮气冲洗，然后将温热(50℃)的反应混合物通过硅藻土过滤。硅藻土滤饼用乙醇(5mL)洗。将滤出液和洗液合在一起并在抽真下浓缩到10mL。加入水(17.5mL)，溶液在大气压力下浓缩直到馏出液的温度达到76℃。清亮的溶液在1小时左右慢慢冷却到15-20℃然后进一步冷却到0-5℃。在0-5℃搁置1小时成粒化后，将浓稠的浆状物过滤，滤饼用冷水(5℃,2.5mL)洗。固体在20到25℃干燥18小时，得到4.71g的标题化合物，产率83％。产品是与标题化合物可靠的样品完全相同。如果上述的方法是使用了低发热原的水和无发热原条件，分离得到的标题化合物在非肠胃道的应用方面是适宜的。