公开/公告号CN1286693A
专利类型发明专利
公开/公告日2001-03-07
原文格式PDF
申请/专利权人 舍林公开股份有限公司;
申请/专利号CN98812631.1
发明设计人 罗尔夫·博尔曼;尼克劳斯·海因里希;赫尔穆特·霍夫迈斯特;尤尔格·克罗尔;赫尔曼·金策尔;格哈德·绍尔;路德维希·佐恩;卡尔-海因里希·弗里策迈尔;莫尼卡·莱斯尔;罗斯玛丽·里希特纳;西野幸重;卡尔斯腾·帕尔奇克;马丁·施奈德;
申请日1998-12-23
分类号C07J41/00;A61K31/565;C07J43/00;C07J31/00;A61K31/58;
代理机构72002 永新专利商标代理有限公司;
代理人过晓东
地址 德国柏林
入库时间 2023-12-17 13:50:20
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2006-02-22
专利权的终止未缴年费专利权终止
专利权的终止未缴年费专利权终止
2003-12-17
授权
授权
2001-03-14
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
2001-03-07
公开
公开
本发明涉及式Ⅰ的11β-卤素-7α-经取代的雌三烯其中：R3意为氢原子，有达8个碳原子的烃基或部分式R3’-C(O)-的基
团，其中R3’意为氢原子或有达8个碳原子的烃基，或苯基，R7意为式-A-B-Z-R20基团，其中
A代表直接键或其中亚甲基键合于类固醇的7-碳原子上的亚苄
基，或亚苯基，
B代表有3至14个碳原子的直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔
基，以及
Z代表-NR21-，而R21代表C1-C3烷基，
R20意为氢原子，有达10个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或
炔基，或者是下述基团之一：
-D-CnF2n+1，其中D是有达8个碳原子的直链或支链亚烷
基、亚烯基或亚炔基，而n是1至8的整数，
-L-CH=CF-CpF2n+1，其中L是有2至7个碳原子的直
链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而p是2至7的
整数，
-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定义如前所述，q是
0、1、2或3，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、
1-或2-萘基，或杂芳基，
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定义如前所述，
而r代表1至5的整数，或者R20和R21与其相连接的氮原子共同形成饱和或不饱和的5或
6元杂环，其任选含一或二个另外的杂原子，此等杂原子的选
自氮、氧和硫，并是任选经取代的，或Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，R20意为有达10个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或炔基，或
者是下述基团之一：
-D-CnF2n+1，其中D是有达8个碳原子的直链或支链亚烷
基、亚烯基或亚炔基，而n是1至8的整数，
-L-CH=CF-CpF2p+1，其中L是有2至7个碳原子的直
链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而p是2至7的
整数，
-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定义如前所述，q是
0、1、2或3，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、
1-或2-萘，或杂芳基，
-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定义如前所述，
而r代表1至5的整数，或
Z代表-NR31，
R20是有达14个碳原子的、直链或支链的、任选部分氟化的烷基、
烯基或炔基，其可由一至三个杂原子-O-和-S-及-NR32
-基团中断，其中R32是氢原子或C1-C3烷基，任选于一或
二处取代的芳基或杂芳基，任选于一或二处取代的C3-C10环
烷基，任选于一或二处取代的C4-C15环烷基烷基，任选于一
或二处取代的C7-C20芳烷基，任选于一或二处取代的杂芳基
-C1-C6烷基或任选取代的氨基烷基，及
R31是式-C(O)R33或-CH2-R33基团，其中R33是直链或
支链的、任选部分氟化的有达14个碳原子的烷基、烯基或炔
基，其可由一至三个杂原子-O-和-S-及-NR32-基团中
断，其中R32是氢原子或C1-C3烷基，任选于一或二处取代
的芳基或杂芳基，任选于一或二处取代的C3-C10环烷基，任
选于一或二处取代的C4-C15环烷基烷基，任选于一或二处取
代的C7-C20芳烷基，任选于一或二处取代的杂芳基-C1-C6
烷基，任选取代的氨基烷基或亚联苯基，所述化合物不包括：11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基
硫基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-
二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡
咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡
咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-
吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二
醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基
硫基)-丙基氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-
17-酮11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基
硫基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-
二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫基)-吡咯
烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基
甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17
β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亚磺
酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-
3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺酰
基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,
17β-二醇，R11意为氟或氯原子，R17意为氢原子或部分式R17’-C(O)-基团，其中R17’是氢原子或
有达8个碳原子的烃基。
上述放弃要求的化合物已描述于PCT/EP97/04517中。本发明的变化规定，侧链R7不能有在授权于SK的PCT/EP97/04517中给出的含意。
R7可有如EP138504B1所述的类固醇的7α-侧链的意义。
根据本发明的7α-经取代的雌三烯优选有氢原子作为R3。但羟基也可被饱和的或不和的有达8个碳原子的直链或支链烃基醚化，所述烃基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、或辛基，或是以酰基R3’-C(O)-酯化的，其中R3’是氢原子或有达8个碳原子的烃基，或苯基。
R11取代基优选是氟原子。
取代基R17可代表氢原子或部分式R17’-C(O)-基团，其中R17’是氢原子或有达8个碳原子的烃基。R17优选是氢原子。此烃基的意义例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基或辛基。
于本发明通式Ⅰ的化合物中，A代表直接键、亚苯基或亚苄基，于最后情形中，亚甲基键合于类固醇骨架的第7个碳原子上。
于本发明的范围中，芳基一词优选是苯基、1-或2-萘基；优选是苯基。除非另有说明，芳基总是包括杂芳基。杂芳基的例子是2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基或者3-或4-哒嗪基。
于此环中，R20和R31中的芳烷基可含达14个碳原子、优选是6至10个碳原子，而于烷基链中可含1至8个、优选是1至4个碳原子。作为芳烷基，例如，苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、和萘基乙基是较适宜的。
作为芳基烷基，可提及的例如是呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。
芳烷基或杂芳基烷基是可经取代的。
如果R20和R21与其上键合的氮原子形成饱和或不饱和的5或6元杂环，该杂环任选含有另外之一或二个选自氮、氧和硫的杂原子，则其特别是吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环。
芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基的取代基可提及的是，例如，三氟甲基-、五氟乙基-、三氟甲基硫基-、甲氧基-、乙氧基-、硝基-、氰基-、卤素-(氟、氯、溴、碘)、羟基-、氨基-、单(C1-8烷基)-或二(C1-8)烷基(氨基)(其中二个烷基可相同或相异)、二(芳烷基)氨基(其中二个芳烷基可相同或相异)(芳烷基见R20和R31所述)或1-甲氧基乙酰基氨基。
侧链上的硫原子可以以单硫桥(硫化物)存在，如砜或亚砜。
根据本发明，例如下述的基团可代表侧链R7(A意为直接键)：式-(CH2)5-Z-R20基团，其中
s是3至8的整数，
Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，
R20意为氢原子，C1-C9烷基，或下述基团之一：
-(CH2)m-CnF2n+1其中m和n于每一情形下都独立是1至8的整数，
-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1，其中o是1、2或3，而p是2至7的整数，
-(CH2)m-O-(CH2)q-芳基，其中m的意义如前所述，q是0、1、2或3，芳基代表任选于一或二处经取代的苯基或杂芳基，
-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中m和n的意义如前所述，而r代表1至5的整数；式-(CH2)5-Z-R20基团，其中
s是3至8的整数，
Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，
R20和R21与其上连接的氮原子形成饱和或不饱和的5或6元杂环，其任选含一或二个另外的杂原子，此等杂原子选自氮、氧和硫，且任选是经取代的；式-(CH2)s-Z-R20基团，其中
s是3至8的整数，
Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，
R20意为-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1，其中m和n的意义如前所述，而r代表1至5的整数。
可提及的特别的侧链是：
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5，
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7，
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11，
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15，
-(CH2)5-1-吡咯烷基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苄基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-吡啶基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-对甲苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-对乙氧基苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-对甲苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-对氯苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-对溴苯基
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-苯基。
特定的通式Ⅰ化合物如实施例内所述。
除了通式Ⅰ化合物外，如果R7内有氮原子，本发明还涉及其生理上相容的与有机和无机酸形成的加成盐、含此等通式Ⅰ化合物及其加成盐的药物制剂、以及其用以制备药剂的用途。
用于生成生理上相容的盐的无机和有机酸，如本领域技术人员所知，是适于生成酸加成盐的酸。可述及的酸加成盐特别是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、和甲烷磺酸盐。
通式Ⅰ化合物代表具有强抗雌激素作用的化合物。
根据本发明的化合物是纯抗雌激素或所谓部分拮抗剂，是具部分雌激素作用的抗雌激素，他莫昔芬或雷洛昔芬。与他莫昔芬相反，在通式Ⅰ之部分拮抗剂的拮抗性中，雌激素激动作用以组织选择性方式表现。具体而言，此激动作用出现于骨、心血管系统和中枢神经系统。特别是，对子宫无作用或仅有轻度激动作用。
已广泛的讨论过具有抗雌激素性质的化合物，即与雌激素相比具抑制作用的物质。
与此等通式Ⅰ化合物结构最近似的化合物是EP0138504B1所揭示的类固醇衍生物。此7α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EP-A0138504,58页，倒数第二个化合物)最近正在对激素依赖性肿瘤(乳腺癌)作临床研究，代表现在所最为人知的化合物，即此类固醇衍生物中具最强抗雌激素活性的化合物。
EP-A0376576的主题是包含性类固醇抑制剂的药物组合物，其类固醇骨架上有7α-侧链，同时在14-、15-或16-位上有至少一个其他取代基。
WO93/10741揭示多种最多变化的化合物--其他类固醇源和具2-苯基吲哚骨架的化合物--具抗雌激素和/或抑制雌激素生物合成的作用。
其他带有11β-苯基的类固醇抗雌激素描述于EP-AS0384842和0629635中。
本发明化合物是抗雌激素，与上述7α-[9-(4,4,5,5,5，-五氟戊基亚硫酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇和/或在其部分雌激素作用上不同于7α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的化合物相比，有更强的抗雌激素作用。
与已知的EP-A0138504和EP-A0367576相比，本发明通式Ⅰ化合物的不同处在于有另一个11β-氟原子。
本发明化合物此一构造上的修改在有利性质方面具决定性的重要性。
本发明化合物的抗雌激素作用系以反式激活(transactivation)实验中鉴定的[Demirpence,E.；Duchesne,M.-J.；Badia,E.；Gagne,D.和Pons.M.:MVLN Cells:a Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line toStudy the Modulation of Estrogenic Activity；J.Steroid Molec.Bio1.，第46卷，No.3,355-364(1993)；以及Berry,M.；Metzger,D.Chambon P.:Roleof the Two Activating Domains of the Estrogen Receptor in the Cell-typeand Promoter-context Dependent Agonistic Activity of the Anti-estrogen 4-Hydroxytamoxifen；The EMBO Journal，第9卷，2811-2818(1990)]。
将MVLN细胞用报道基因Vit-TK-LUC稳定地贯穿。在有0.1nM雌二醇的存在下测定抗雌激素活性强度。
此新颖化合物的IC50值在毫微摩尔的范围内。在MVLIN细胞系中，实施例3和8的化合物的IC50值如下(根据以上述参考文献方法完成)：
以幼鼠作子宫生长实验，口服(体内抗雌激素作用实验)也证实本发明化合物的抗雌激素作用。实验如下所述：幼鼠子宫生长实验(抗雌激素作用)此法原理
在啮齿动物中，使用雌激素时子宫的反应是其重量增加(增生和水滞留)。此生长可通过同时给药具抗雌激素作用的合物而进行剂量依赖性抑制。实验的实施动物
幼雌鼠，开始实验时重35-45g，每剂量5-6只鼠。物质的调配与给药
在经口给药时，将物质溶于一份乙醇(E)内，然后加9份花生油(EO)制成。实验准备
将刚生下的幼鼠在作实验前先使其习惯笼内生活一天，并立即给予食物--在笼内给予。然后用0.5μg雌二醇苯甲酸盐(EB)治疗鼠，每天一次，连续三天。EB经皮下(s.c.)给药，实验物质经口给药。最后给药后24小时，称动物体重，杀死，取出子宫。由制得的子宫测出湿重(无内容物)。对照组
负对照：载体(E/EO),0.2ml/动物/天
正对照：0.5μgEB/0.1ml/动物/天评估
由每组的相对器宫重量(mg/100g体重)测定带有标准误差的平均值(X+SD)，并在以Dunnett检验(p＜0.05)中测定与对照组(EB)的差异显著性。与EB-对照组比较计算抑制(以％表示)。以协变分析和回归分析测定实验物质的相对作用。
对鼠的抗雌激素作用
于下述体外雌激素作用实验中显示，做为本发明目的的纯抗雌激，通式Ⅰ化合物显示无作用，最佳情况下只有轻度激动作用，即最多为雌二醇作用的20％的激动作用。部分雌激作用
纯抗雌激素与部分激动剂(即组织选择性雌激素)之间无明显界线。具轻度激动作用的化合物也可用于下述纯抗雌激素的适应症。
本发明化合物的部分雌激素作用是通过反式激活实验测定的。将HeLa细胞用人雌激素受体表达载体(HEGO)和报告基因rPR-TK-CAT贯穿。此报告基因在TK-CAT基因前有兔孕酮受体基因(+698/+729区)的“雌激素反应元素”(Savouret,J.F.；Bailly,A.；Misrahi,M.；Rauch,C.；Redeuilh,G.；Chauchereau,A.；Milgrom,E.；Characterization of theHormone Responsive Element Involved in the Regulation of theProgesterone Receptor Gene,EMBO J.10,1875-1883(1991))。
此雌激素作用以1μM浓度测定。
部分雌激素作用
*负值意为于对照组值的下有报告基因活性抑制。
本发明化合物，特别如果纯抗雌激素，适于治疗雌激素依赖性疾病，例如乳腺癌(他莫昔芬抗性乳腺癌的二线治疗；代替柠檬酸三苯氧胺的乳腺癌的辅助治疗)；子宫内膜癌，前列腺癌，前列腺肥大，不排卵性不孕症和黑素瘤。
此外，此通式Ⅰ之抗雌激素可用作EP346014B1所述的产物的成分。此等产物含雌激素和纯抗雌激素，特别是供同时、顺序和分别用于停经期和停经后女人的选择性雌激素治疗。通式Ⅰ化合物，特别是如果是纯抗雌激素，可与抗孕激素(竞争性孕酮拮抗剂)合用以治疗激素依赖性肿瘤(EP310542A)。
其他可使用通式Ⅰ化合物的适应症是男性脱发、扩散性脱发、由化疗引起的脱发和多毛(Hye-Sun Oh和Robert C.Smart,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93(1996)12525-12530)。
此外，通式Ⅰ化合物可用于治疗子宫内膜异位和子宫内膜癌。
通式Ⅰ化合物还可用于制备控制男和女生育力的药物组合物(男性生育力控制：DE-A19510862.0)。
有组织选择性的部分雌激素作用的通式Ⅰ化合物首先可用于预防和治疗骨质疏松，并可制备用于停经前、停经中、和停经后替代治疗(HRT=激素替代治疗)制剂(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R；Magee,D.E.；Bekele,A.；Williams,D.D.；Cullinan,G.J.；Bendele,R.；Kauffman,R.F.；Bensch,W.R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY 139481HCl]Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterolwithout Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats；J.Clin,Invest.93:63-69,1994)。
本发明还涉及含至少一种通式Ⅰ化合物(和其生理上相容的与有机或无机酸形成的加成盐)的药物制剂，以及此等化合物在制备药剂中的用途，特别是用于治疗雌激素依赖性疾病和肿瘤的药物制剂，及供激素替代治疗(HRT)的药剂。
本发明化合物及其酸加成盐适于制备药物组合物和制剂。此等药物组合物或制剂含一或多种本发明化合物或其酸加成盐作为活性成分，任选与其他具药理活性或药物活性的物质混合。药剂的制备以已知方式进行，可使用已知的及常规的药物佐剂和其他一般使用的载体和稀释剂。
此类载体和佐剂见例如下述文献所述的用于药物、化妆品和相关范围的佐剂：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie(Ullman化工百科全书)，第4卷(1953)，1至39页；Journal of PharmaceuticalSciences，第52卷(1963),918页及其后；H.v.Czetsch-Lindenwald,Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete(药物及相关领域的佐剂)；Pharm.Ind.Issue 2,1961,72页及其后；Dr.H.P.Fiedler,Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrezende Gebiete(药物、化妆品及相关领域的佐剂词典)，Cantor KG,Aulendorfin Wurtemberg 1971。
此等化合物可经口和非经肠给药，例如腹腔内、肌肉内、皮下或经皮给药。此等化合物也可植入组织内。此等化合物的给药量可在大范围内变化，并可包括任何有效量。以要治疗的疾病和给药型式为基础，化合物的给药量可为每天0.1-25mg/kg体重，优选是0.5-5mg/kg体重。于人类，此相当于每天剂量为5至1250mg。人类的优选每天剂量是50至200mg。此剂量特别适用于肿瘤治疗。
在经口给药时，胶囊、丸、片、包衣片等是适宜的。除活性成分外，剂量单位可含药物相容的载剂，如淀粉、糖、山梨糖醇、明胶、滑润剂、硅酸、滑石粉等。经口给药的单元剂量单位可含例如5至500mg活性成分。
要达到活性成分的优选生物利用度，化合物也可调配成环糊经笼形物。欲达此目的，用化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
在非经肠给药时，可将活性成分溶于或悬浮于生理上相容的稀释剂内。作为稀释剂时，可用常用的油，加或不加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。所用此类油的例子是橄榄油、花生油、棉子油、豆油、篦麻油和芝麻油。
通式Ⅰ化合物也可调配成供经口给药的溶液的形式，除了通式Ⅰ化合物外还包含：
a)药物上相容的油和/或
b)药物上相容的亲脂性表面活性剂和/或
c)药物上相容的亲水性表面活性剂和/或
d)药物上相容的可与水混溶的溶剂。
在这方面还可参考WO97/21440。
此等化合物也可以库(depot)注射液或植入制剂的形式使用，此可以将活性成分调配成延迟释出的方法调配。
作为惰性物质，植入物可含例如生物降解的聚合物或合成硅氧烷，如硅氧烷胶。此外，活性成分也可埋于药贴内供经皮给药。
制备其上可载有通式Ⅰ活性化合物的阴道内系统(例如阴道环)或子宫内系统(例如子宫托、子宫螺旋状物)时，各种聚合物，如硅氧烷聚合物、乙酸亚乙基乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯是合适的。
本发明化合物可按下述方法制备。下述实施例用以进一步说明本发明。其他通式Ⅰ化合物可按实施例所用类似方法及类似试剂制备。
要于本发明化合物上生成侧链R7，特别是引入侧链的方法和建立侧链的方法，可用EP0138504B1所述方法，其中可用的起始化合物，代表Δ6-新睾酮的是其17-酮基乙酰化的，以及11-β-氟化合物11-β-氟-Δ6-雄甾烯二酮。然后于以后步骤中还原17-酮基。
可用氢化锂铝或类似还原剂根据本领域技术人员已知的方法完全还原羧酸酰胺的酮基，由此将通式Ⅰ化合物(其中R31是式-C(O)R33基团)转化成R31为-CH2-R33的化合物。
侧链上的硫基桥可用高碘酸钠氧化成亚砜(实施例24n)；而砜是由硫化物用过酸作氧化剂例如间氯过苯甲酸制得的。
酯基的皂化以及游离羟基的酯化与醚化都是根据有机化学的已知方法完成的。通过对酯化的和游离态3-与17-羟基各种反应的观察，3,17-酯可于3-位作选择性的裂解，而3-羟基-17-酰氧基化合物可于3-位作进一步官能化；同样也可以将3,17-二羟基化合物只于3-位进行酯化和醚化，然后将另一已存在于3-位的基团引入17-位。
通式Ⅰ化合物的酸加成盐也可根据标准方法用通式Ⅰ化合物制成。
下面的实施例用以更详细地说明本发明。
实施例
实施例111β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将4.6ml全氟丁烷-1-磺酸氟于0℃下滴加于100ml甲苯和7.3ml1,8-二氮双环[5,4,0]十一碳-7-烯内的5.0g 11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮内。30分钟后此溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，然后真空蒸发浓缩。残余物于硅胶上以己烷-乙酸乙酯梯度洗脱后，制得3.8g的11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点173-174℃。b)11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-二酮
将7.8g 11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮于80℃下在40ml 2,2-二甲氧基丙烷内与78mg吡啶翁-甲苯-4-磺酸盐搅拌5小时。然后加1.5ml三乙基胺，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。用甲醇结晶后制得5.3g的11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-酮，溶点173℃。c)11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮
将5ml 10％乙酸钠溶液和分批的2.5g 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲于0℃下相继加入于50ml DMF内的11β-氟-3-甲氧基-雌-3,5-二烯-17-酮中。30分钟后，加入2.3g亚硫酸钠，再加入2.5g溴化锂和2.0g碳酸锂，然后于100℃下搅拌2小时。将反应混合物搅拌入冰水内。吸滤沉淀出的产物，溶于乙酸乙酯内，用水洗涤，干燥，然后真空蒸发浓缩。用乙酸乙酯重结晶后制得3.9g的11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮，熔点198℃。d)11β-氟-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将40ml THF内的7.9g镁在氮气下于95.3g 1-溴-5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊烷(Tetrahedron Letters 1982,4147-4150)于260ml THF内的溶液反应，制成Grignard试剂。于-30℃下添加32g碘化铜(Ⅰ)，然后滴加290ml THF内的29g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮。待反应完全后，与20.4ml冰乙酸混合，将此反应混合物搅拌入水内。吸滤沉淀出的产物，溶于乙酸乙酯内，用水洗涤至中性，干燥。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得23.9g的11β-氟-7α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮，为泡沫。e)11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将23.1g 11β-氟-7 α-(5-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于115ml THF和64ml水内的溶液与128ml冰乙酸于50℃下搅拌2.5小时。将此反应混合物真空蒸发浓缩，溶于乙酸乙酯内，用水洗涤，干燥。制得20.4g的11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮，为泡沫。f)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将33g 11β-氟-7α-(5-羟基戊基)-雌-4-烯-3,17-二酮于330ml二氯甲烷内的溶液于-5℃与28.9g三苯基膦和36.7g四溴化碳混合，搅拌0.5小时。然后加二氯甲烷，用水、饱和碳酸氢钠溶液和食盐溶液洗涤。有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上已用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离。制得28.5g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点75-76℃。g)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将17.0g溴化酮(Ⅱ)于80℃下加入于190ml乙腈内的27.8g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮内。8小时后，将反应混合物搅拌入水内，用乙酸乙醋萃取三次，用氯化铵萃取二次，用碳酸氢钠和食盐溶液洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得20.4g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为无色晶体，熔点178℃。h)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将16.2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于162ml四氢呋喃和90ml乙醇与36ml水内的溶液于0℃下分批与4.7g硼氢化钠混合并于0℃下搅拌小时。然后加入水内，用乙酸乙酯萃取四次，用水和食盐溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得17.1g粗产物。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱分离后，制得15.6g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。i)11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于20ml二甲基甲酰胺内的溶液与8ml 40％甲基胺水溶液于80℃下搅拌3.5小时。然后加入水内，用乙酸乙醋萃取三次，用水和食盐溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得1.77g的11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。j)11β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.77g 11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于18ml二甲基甲酰胺内的溶液与1.4g8,8,9,9,9-五氟壬基甲苯磺酸酯于80℃浴温搅拌1小时。然后加入水内，用乙酸乙酯萃取三次，用水和食盐溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离，制得11β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为晶体，熔点110℃。起始化合物的制备：8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯a)4-苄基氧基-丁烷-1-醇
将42g氢化钠(60％)于室温下分批引入900ml纯DMF内。将此悬浮液冷至-20℃，滴加450ml纯DMF内的88.6ml 1,4-丁烷二醇，加入过程中勿使内部温度超过-15℃。加完后，快速滴加121ml苄基溴于870ml纯DMF内的溶液，然后将此反应混合物于室温下搅拌30分钟。小心加315ml水使反应结束。收取时，将反应混合物搅拌入1.5L水内，用醚萃取三次，每次用1L。合并醚相，用水洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得105g的4-苄基氧基-丁烷-1-醇，为油状物。b)4-苄基氧基-1-溴-丁烷
将239g四溴甲烷分批加于已冷至-15℃的105g 4-苄基氧基-丁烷-1-醇和191g三苯基膦于1L二氯甲烷内的溶液中，加完后于0℃下搅拌1小时。待反应混合物作真空蒸发浓缩后，于硅胶上进行色谱分离纯化，以己烷-乙酸乙酯梯度洗脱。制得133g的4-苄基氧基-1-溴-丁烷，为油状物。c)1-苄基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷
先于室温下将20g 4-苄基氧基-1-溴-丁烷于20ml纯THF内的溶液的10％加于2.23g镁片于58ml纯THF内的悬浮液中。待反应开始后，此可通过加碘达成，滴加剩余溶液，维持内部温度于40℃。加完后，于室温下搅拌1小时，然后倾析多余的镁，将此溶液移入滴液漏斗内。在0℃下将此溶液同时与21g的1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷于97ml纯THF内的溶液滴加至555mg氯化铜(Ⅰ)和350mg氯化锂于58ml纯THF内的溶液中。再于室温下搅拌1小时，然后将反应混合物搅拌入饱和氯化铵溶液内，用醚萃取三次，有机相于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度制备性色谱分离，制得22g大部为纯的1-苄基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷，为油状物。d)8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇
将16g 1-苄基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷溶于700ml纯二氯甲烷内，于0℃下与18.4ml N,N-二甲基苯胺混合，搅拌5分钟。然后分批加入26.4g三氯化铝，此混合物加热至50℃下45分钟。收取时，任此反应物降至室温，搅拌入2N盐酸内，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离。制得8.6g的8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇，为油状物。e)8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯
将3.0g的8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇溶于26ml纯吡啶内，于0℃下加3.1g对甲苯磺酰氯，于冷条件下搅拌1.5小时。然后将反应混合物加于水内，用醚萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度制备性色谱分离，制得4.1g的8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酸酯a)5-苄基氧基-戊烷-1-醇
将31.5g氢化钠(60％)于室温下分批引入900ml纯DMF内。将此悬浮液冷至-20℃，滴加450ml纯DMF内的104.8ml 1,5-戊烷二醇，加入过程中勿使内部温度超过-15℃。加完后，快速滴加121ml苄基溴于870ml纯DMF内的溶液，然后将此反应混合物于室温下搅拌30分钟。小心加315ml水使反应结束。收取时，将反应混合物搅拌入1.5L水内，用醚萃取三次，每次用1L。合并醚相，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得85g的5-苄基氧基-戊烷-1-醇，为油状物。b)5-苄基氧基-1-溴-戊烷
将179g四溴甲烷分批加于已冷至-15℃的85g 5-苄基氧基-戊烷-1-醇和143g三苯基膦于720ml二氯甲烷内的溶液中，加完后于0℃下搅拌3小时。待反应混合物作真空蒸发浓缩后，于硅胶上进行色谱分离纯化，以己烷-乙酸乙酯梯度洗脱。制得71g的5-苄基氧基-1-溴-戊烷，为油状物。c)1-苄基氧基-9,9,10,10,10-五氟-癸烷
先于室温下将21.1g 5-苄基氧基-1-溴-戊烷于20ml纯THF内的溶液的10％加于2.23g镁片于58ml纯THF内的悬浮液中。待反应开始后，此可通过加碘达成，滴加剩余溶液，维持内部温度于40℃。加完后，于室温下搅拌1小时，然后倾析多余的镁，将此溶液移入滴液漏斗内。将此溶液同时与21g 1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷于97ml纯THF内的溶液一起于0℃下滴加入555g氯化铜(Ⅱ)和350mg氯化锂于58ml纯THF内的溶液中。再于室温下搅拌小时，然后将反应混合物搅拌入饱和氯化铵溶液内，用醚萃取三次，有机相于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度制备性色谱分离，制得26.8g粗产物，不必纯化直接用于下一步骤。d)9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇
将26g 1-苄基氧基-9,9,10,10,10-五氟-癸烷溶于1000ml纯二氯甲烷内，于0℃下与28.9ml的N,N-二甲基苯胺混合，搅拌5分钟。然后分批加入41.1g三氯化铝，此混合物加热至50℃共45分钟。收取时，任此反应物降至室温，搅拌入2N盐酸内，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离。制得7.8g的9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇，为油状物。e)9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酸酯
将1.0g 9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇溶于8ml纯吡啶内，于0℃下加985mg对甲苯磺酰氯，于冷条件下搅拌2小时。然后将反应混合物加于水内，用醚萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度制备性色谱分离，制得1.5g的9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酯酯，为油状物。N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-胺a)3-碘丙基-4,4,5,5,5,-五氟-戊基硫
将22.8g的3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于500ml乙基甲基酮内的溶液与40g碘化钠在氮气下于100℃的浴温搅拌5小时。然后真空发至干，加于水内，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得30.6g的3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫。b)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5,-五氟-戊基硫基)-丙基]胺
用45g甲基胺在30.6g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于200ml纯四氢呋喃内的溶液中于-78℃浴温缩合，再于室温下搅拌1.5小时，于60℃加压反应器内搅拌4小时。为打开反应器，任其冷至室温下过夜，然后冷却至-78℃。然后再升至室温，蒸除超量的甲基胺，用乙酸乙酯稀释，洗涤至中性，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离。制得15.7g的N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-胺，为油状物。N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊烷磺酰基)-丙基]-胺a)3-氯丙基-4,4,5,5,5,-五氟-戊烷砜
将23g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于230ml氯仿内的溶液于0℃下分批与41.8g 70％之间氯过苯甲酸混合，于室温下搅拌1.5小时。然后用二氯甲烷烯释，用亚硫酸氢钠、碳酸氢钠和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得23.8g纯3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜，为晶体，熔点74-76℃。b)3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜
将23.5g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基砜于500ml乙基甲基酮内的溶液与40g碘化钠在氮气下于100℃的浴温搅拌5小时。然后真空蒸发至干，加于水内，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得30.6g的3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜，为晶体，熔点88-89℃。c)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-丙基]胺
将23.5g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜于200ml纯四氢呋喃内的溶液于-78℃的浴温与44g甲基胺缩合，再于室温下搅拌1.5小时，于60℃的加压反应器内搅拌4小时。为打开反应器，任其冷至室温下过夜，然后冷却至-78℃。然后再升至室温，蒸除超量的甲基胺，用乙酸乙酯稀释，洗涤至中性，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离。制得14.8g的N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-丙基]-胺，为油状物，熔点55-57℃。1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷a)5-溴-l-戊醇
将50ml浓硫酸滴加于50g 5-溴戊基乙酸酯于1.6L甲醇内的溶液中，此混合物于室温下搅拌30分钟。真空抽去甲醇，将残余物溶于二乙醚内，用饱和食盐水洗涤至中性，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得28g的5-溴-1-戊醇，为粗产物。b)1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷
将28g粗制5-溴-1-戊醇于144ml四氢呋喃内的溶液与24g咪唑混合。然后滴加30.3g叔丁基二甲基氯硅烷于46ml四氢呋喃内的溶液，于室温下搅拌4小时。将反应混合倒入水内，用二乙醚摇出，有机相用水洗涤4次，于硫酸镁上干燥，蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷/二乙醚进行色谱分离。制得42g标题化合物，为澄清液体。
实施例211β-氟-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
先将39ml 1-溴-5-氯戊烷于300ml THF内的溶液的20％在氮气下加入7.2g镁片于100ml THF内的悬浮液中。待反应开始后，此可通过加碘和二溴甲烷达成，滴加剩余溶液，维持内部温度不超过35℃。于第二烧瓶中，将51.2g溴化锂于0℃下加入28.1g碘化铜(Ⅰ)于130ml THF内的悬浮液中，此时内部温度升至40℃。不必冷却，加49.4ml的1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮，于40℃下搅拌15分钟。得澄清溶液，将该溶液滴加于已冷至-50℃的Grignard溶液中。然后于-30℃下搅拌15分钟，并于-70℃下与于260ml THF内的25g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮、26ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶和59ml三甲基氯硅烷逐滴混合，混合时必使内部温度不超过-65℃。在冷条件下搅拌30分钟，然后滴加34.7ml冰乙酸，除去冷浴，于室温下再搅拌1小时。收取时，将反应混合物加于1.5L水内，用等量的乙酸乙酯稀释，用硅藻土分离沉淀物，再用乙酸乙酯洗涤，水相用乙酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得22.1g的7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮。b)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将95ml无水乙腈内的25.4g溴化铜(Ⅱ)和4.9g溴化锂于80℃下加入于160ml无水乙腈内的22.1g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮中。20分钟后，将反应混合物冷至0℃，滴加200ml饱和的碳酸氢钠溶液。然后将此溶液搅拌入750ml水内，用2N盐酸将pH调整至6，用乙酸乙酯萃取3次，用食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得14.7g的7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。c)11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将5.0g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于80ml乙基甲基酮内，与5.7g碘化钠混合，于90℃浴温搅拌过夜。收取时，将混合物冷至室温，搅拌入水内，用乙酸乙酯萃取3次，用食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得6.8g的11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，不必纯化直接用于下一步骤。d)11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将5.1g甲基胺于-78℃下在6.8g 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于35ml无水四氢呋喃内的溶液中缩合，再于加压反应器内于室温下搅拌过夜。待在-20℃下打开加压反应器后，任其回至室温，并蒸除超量的甲基胺。然后将反应溶液加于饱和碳酸氢钠溶液内，用乙酸乙酯萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得6.7g的11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为粗产物。e)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将526mg 11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和127mg碘壬烷溶于5ml无水DMF内，于100℃浴温搅拌4小时。收取时，将此反应物加于半饱和的碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。进行制备性柱色谱分离，制得85mg的11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。f)11β-氟-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将85mg 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于3ml甲醇内，与25mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌30分钟后，真空抽去大部分溶剂，残余物与食盐溶液混合，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。用二氯甲烷/甲醇=9/1+0.5％三乙基胺作流动剂进行制备性薄层色谱分离，制得33mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫。实施例311β-氟-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将260mg 11β-氟-3-羟基-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于3ml二甲基甲酰胺内的溶液与180mg 9,9,10,10,10-五氟癸基甲苯磺酸酯在100℃浴温搅拌1小时。然后加于半饱和的碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取三次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，用二氯甲烷/甲醇/三乙基胺于硅胶上进行色谱分离。制得92mg的11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫，[α]D=+48°(c=1.0，于氯仿内)。b)11β-氟-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将92mg 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于2ml甲醇内，与23mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌1小时后，真空抽去大部分溶剂，残余物与食盐水溶液混合。用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。用二氯甲烷/甲醇=9/1作流动剂进行制备性薄层色谱分离，制得42mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，为泡沫，[α]D=+44°(c=1.0，于氯仿内)。实施例411β-氟-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
先将41ml 1-溴-6-氯己烷于270ml THF内的溶液的30ml在氮气下加入至6.8g镁片于100ml THF内的悬浮液中。在反应开始后，滴加剩余的溶液，加入时不使内部温度超过35℃。于第二烧瓶内，将48.1g溴化锂加入至26.4g碘化铜(Ⅰ)于120ml THF内的悬浮液中，此时内部温度生至40℃。不必冷却，加46.4ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮，于40℃下搅拌30分钟。得澄清溶液，将此溶液滴加于已冷至-40℃的Grignard溶液内。然后于-30℃下再搅拌30分钟，于-50℃下逐滴与23.5g 11β-氟-雌-4,6-二烯-3,17-二酮于230ml THF内的溶液、24.6ml 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-(1H)-嘧啶-2-酮和55ml三甲基氯硅烷混合，混合时不使内部温度超过40℃。在此冷条件下搅拌1小时，然后滴加32ml冰乙酸，除去冷浴，于室温下搅拌1小时。收取时，将反应混合物加于1.5L水内，用同量的乙酸乙酯稀释，于硅藻土上分离沉淀物，再用乙酸乙酯洗涤，水相用乙酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得25.2g的7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮。b)7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将105ml无水乙腈内的28.1g溴化铜(Ⅱ)和5.4g溴化锂于80℃下加于175ml无水乙腈内的7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮中。15分钟后，将反应混合物冷却至0℃，滴加250ml饱和碳酸氢钠溶液。然后将此溶液搅拌入1L水内，将pH用2N盐酸调整至6，用乙酸乙酯萃取3次，用食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得5.7g的7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。c)11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将2.7g 7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于40ml乙基甲基酮内，与3.0g碘化钠混合，于90℃浴温搅拌过夜。收取时，将反应混合物冷至室温，搅拌入水内，用乙酸乙酯萃取3次，用食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得3.4g的11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗产物，直接用于下一步骤不必纯化。d)11β-氟-3-羟基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将718mg甲基胺于960mg 11β-氟-3-羟基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于9ml无水四氢呋喃内的溶液中于-78℃下缩合，于压力反应器内于室温下搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器，任其回至室温，蒸除超量的甲基胺。然后将反应溶液加于饱和碳酸氢钠溶液内，用乙酸乙酯萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得763mg的11β-氟-3-羟基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗产物。e)11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将381mg 11β-氟-3-羟基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于5ml二甲基甲酰胺内的溶液与200mg 8,8,9,9,9-五氟壬基甲苯磺酸酯于100℃浴温搅拌2小时。然后加于半饱和的碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，然后于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离，制得90mg的11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。f)11β-氟-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将89mg 11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于2ml甲醇内，与22mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌1小时后，真空抽去大部分溶剂，残余物与食盐溶液混合，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇=9/1作流动剂进行色谱分离，制得53mg的11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+32°(c=1.0，于氯仿内)。实施例511β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将381mg 11β-氟-3-羟基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于5ml二甲基甲酰胺内的溶液与180mg的9,9,10,10,10-五氟癸基甲苯磺酸酯于100℃浴温搅拌2小时。然后加于半饱和的碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取三次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/三乙基胺进行色谱分离，制得121mg的11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫，[α]D=+59°(c=1.0，于氯仿内)。b)11β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将120mg 11β-氟-3-羟基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于2.5ml甲醇内，与29mg硼氢化钠分批混合。于室温下搅拌30分钟后，真空抽去大部分溶剂，残余物与水混合，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得106mg的11β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+38°(c=0，于氯仿内)。实施例611β-氟-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7 α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将880mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇内，与252mg硼氢化钠分批混合，于室温下搅拌15分钟。收取时，将反应溶液加于半饱和的食盐溶液内，用二氯甲烷萃取多次，有机相用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得540mg的11β-氟-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
实施例711β-氟-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮
将1.0g 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于10ml二甲基甲酰胺内的溶液与0.24ml吡咯烷在100℃的浴温下搅拌2小时。然后加入至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/三乙胺进行色谱分离。制得367mg的11β-氟-3-羟基-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。b)11β-氟-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将324mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于10ml甲醇内，与63mg硼氢化钠分批混合。于室温下搅拌1.5小时后，将此反应物加于半饱和的食盐溶液内，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行梯度色谱分离，制得192mg的11β-氟-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点95-118℃。
实施例811β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将500mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml乙基甲基酮内，与1.1g碳酸钾和1.5ml的1,1,1,2,2-五氟-5-碘-戊烷混合，回流2.5小时。收取时，将反应混合物冷至室温，搅拌入饱食盐溶液内，用乙酸乙酯萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行梯度制备性柱色谱分离，制得397mg的11β-氟-3-氟-羟基-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将380mg 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于25ml甲醇内，与77mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌30分钟后，将此反应物加于半饱和的食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行梯度色谱分离，制得317mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇，为泡沫，[α]D=＋49°(c=0.5，于甲醇内)。
实施例911β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将466mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与1.7g甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟壬基)-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用乙酸乙酯萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离。制得625mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+35°(c=0.5，于CHCl3内)。实施例1011β-氟-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十-碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将466mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与1.47g(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基)-甲基-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离。制得524mg的11β-氟-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=＋24°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1111β-氟-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{5-甲基[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将276mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于3ml N-甲基吡咯烷酮内，与0.6ml的1,1,1,2,2,3,3,4,4-九氟-5-碘-己烷混合，于80℃浴温加热1.5小时。收取时，将反应混合物冷至室温，搅拌入饱和食盐溶液内，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离，制得176mg的11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将160mg 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于5ml甲醇内，与28mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌30分钟后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-MTBE和乙酸乙酯-丙酮进行梯度色谱分离后，得105mg的11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+43°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1211β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将466mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与702mg甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用乙酸乙酯萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离。制得595mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+39°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1311β-氟-7α-{6-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌，1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇
将611mg 7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于10ml甲醇内，小心与166mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌15分钟后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得599mg的7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌，1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇粗产物，不必纯化直接用于下一步骤。b)11β-氟-7α-(6-碘-己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇
将599mg 7α-(6-氯己基)-11β-氟-3羟基-雌，1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇溶于10ml乙基甲基酮内，与675mg碘化钠混合，于90℃浴温搅拌过夜。收取时，将反应混合物冷至室温，溶于乙酸乙酯内，用10％硫代硫酸钠溶液萃取1次，用食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得691mg粗产物11β-氟-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，不必纯化直接用于下一步骤。c)11β-氟-7α-{6-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将690mg 11β-氟-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与810mg甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得576mg的11β-氟-7α-{6-[甲基(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+42°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1411β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将466mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与1.0g甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得546mg的11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+39°(c=0.5，于CHCl3内)。实施例1511β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将466mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与1.3g甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得628mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+24°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1611β-氟-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将431mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与1.6g(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-胺于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。并于硅胶上用乙酸乙酯/甲醇进行色谱分离。得318mg的11β-氟-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+23°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1711β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将880mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和1.26g的(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-胺溶于20ml N-甲基吡咯烷酮内，于80℃浴温搅拌3小时。反应溶液冷至室温下后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，干燥，然后真空蒸发浓缩。制得1.86g的11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗产物，其不经纯制用于下一步中。b)11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.86g 11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇中，然后小心地与222mg硼氢化钠混合。室温下搅拌15分钟后，将反应物添加至饱和食盐溶液中，用二氯甲烷萃取，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯以及乙酸乙酯-丙酮进行梯度色谱分离后，制得241mg的11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点122℃,[α]D=+47°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例1811β-氟-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将880mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和2.21g甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-2-烯基)-胺溶于20ml N-甲基吡咯烷酮内，于80℃浴温搅拌1小时。待反应溶液冷至室温下后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二乙醚萃取，干燥，真空蒸发浓缩。制得1.69g的11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗产物，不必纯化直接用于下一步骤。b)11β-氟-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.7g 11β-氟-3-羟基-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇内，小心与222mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌15分钟后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱分离后，制得84mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点130℃。
实施例197α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将880mg的11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于20ml的N-甲基吡咯烷酮中，然后在80℃的浴温下搅拌1小时。反应溶液冷却至室温后，将反应物添加至饱和食盐溶液中，用乙醚萃取，干燥，然后真空蒸发浓缩。制得2.47的7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-3-羟基-雌-1,3，5(10)-三烯-17-酮粗产物，其不经纯制用于下一步中。b)7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将2.4g 7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇内，小心与222mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌15分钟后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱分离后，制得319mg的7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+37°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例2011β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将880mg 11β-氟-3-羟基-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮和1.83g的(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-胺溶于20ml N-甲基吡咯烷酮内，于80℃浴温搅拌1小时。待反应溶液冷至室温下后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二乙醚萃取，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱分离后，制得1.2g的11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。b)11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将1.1g 11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于1ml甲醇内，小心与148mg硼氢化钠混合。于室温下搅拌15分钟后，将此反应物加于饱和食盐溶液内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱分离后，制得127mg的11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+35°(c=0.5，于CHCl3内)。起始化合物的制备：(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-胺
将3.55g甲基胺在2.6ml 1,1,1,2,2,3,3-七氟-5-碘-戊烷于20ml无水四氢呋喃内的溶液中于-40℃下缩合，于加压反应器内于室温下搅拌过夜。于-30℃下打开压力反应器后，任其升至室温，蒸除过量的甲基胺。然后使反应溶液与乙醚混合，用饱和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得1.26g的(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-胺粗产物。甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-胺
将2.36g甲基胺在2.96ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4-九氟-5-碘-己烷于20ml无水四氢呋喃内的溶液中于-40℃下缩合，于加压反应器内于室温下搅拌过夜。于-30℃下打开压力反应器后，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液与二乙醚混合，用饱和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得2.21g的甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-戊-2-烯基)-胺粗产物。(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-胺
将2.44g甲基胺在2.82ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十三氟-8-碘-辛烷-于20ml无水四氢呋喃内的溶液中于-40℃下缩合，于加压反应器内于室温下搅拌过夜。于-30℃下打开压力反应器后，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液与二乙醚混合，用饱和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得2.23g的(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-胺粗产物。(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-胺
将3.84g甲基胺在2.86mg 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-十七氟-10-碘-癸烷于20ml无水四氢呋喃内的溶液中于-40℃下缩合，于加压反应器内于室温下搅拌过夜。于-30℃下打开压力反应器后，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液于二乙醚混合，用饱和食盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得1.83g的(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基胺粗产物。甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-胺a)4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基甲苯磺酸酯
将2.33ml 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬烷-1-醇溶于20ml纯吡啶内，在0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得3.86g的4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b)甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-胺
将4.44g甲基胺在3.86g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基甲苯磺酸酯于10L纯四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于加压反应器内搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得2.38g甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-胺粗产物。(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十-碳烷基)-甲基-胺a)4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基甲苯磺酸酯
将4.78g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一烷-1-醇溶于20ml纯吡啶内，于0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得4.3g的4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b)(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基)-甲基-胺
将3.95g甲基胺在4.3g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基甲苯磺酸酯于10ml四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得3.1g的(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基)-甲基-胺粗产物。甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-胺a)7,7,8,8,8-五氟-辛基甲苯磺酸酯
将1.6ml 7,7,8,8,8-五氟-辛烷-1-醇溶于20ml纯吡啶内，于0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得2.92g的7,7,8,8,8-五氟-辛基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b)甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-胺
将4.0g甲基胺在2.9g 7,7,8,8,8-五氟-辛基甲苯磺酸酯于10ml四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得1.58g甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-胺粗产物。甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-胺a)7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基甲苯磺酸酯
将2.27ml的7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基-1-醇溶于20ml纯吡啶内，于0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得3.89g的7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b)甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-胺
将4.12g甲基胺在3.89g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基甲苯磺酸酯于10ml四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得2.63g的甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-胺粗产物。甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-胺a)7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基甲苯磺酸酯
将2.76ml 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基-1-醇溶于20ml纯吡啶内，于0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得4.33g的7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b]甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-胺
将3.23g甲基胺在4.33g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基甲苯磺酸酯于10ml四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得3.2g的甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-胺粗产物。(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-胺a)7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基甲苯磺酸酯
将5.2g的7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷-1-醇溶于20ml纯吡啶内，于0℃下与2.48g对甲苯磺酰氯混合，于冷条件下搅拌3小时。然后将反应混合物搅拌入水内，用二氯甲烷萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离纯化，制得5.72g的7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基甲苯磺酸酯，为澄清油状物。b)(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-胺
将3.78g甲基胺在5.72g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基甲苯磺酸酯于10ml四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液溶于二氯甲烷内，用水洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得4.29g的(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-胺粗产物。实施例2111βα-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将5.0g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于100ml甲醇内，于0℃下分批与0.96g硼氢化钠混合。于0℃下搅拌30分钟后，将反应物混合于半饱和的氯化钠溶液内，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐溶液洗涤一次。于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度制备性柱色谱分离，制得4.29g的7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。b)11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将4.29g 7α-(5-氯戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶于60ml乙基甲基酮内，与4.91g碘化钠混合，于90℃下搅拌过夜。收取时，将反应混合物冷至室温，搅拌入水内，用乙酸乙酯萃取3次，用硫代硫酸盐溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得5.16g的11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，不必纯化直接用于下一步骤。c)11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与600mg甲基-(3-苯氧基-丙基)-胺于80℃浴温下搅拌3小时。然后将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨进行色谱分离。制得443mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(1-)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+47°(c=0.5，于CHCl3内)。
实施例227α-{5-[(3-苄基氧基-丙基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮内的溶液与540mg(3-苄基氧基-丙基)-甲基-胺于80℃浴温搅拌3小时。然后将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，并于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨进行色谱分离。制得237mg的7α-{5-[(3-苄基氧基-丙基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，其为泡沫，[α]D=+48°(c=0.5，于CHCl3内)。起始化合物的制备甲基-(3-苯氧基-丙基)-胺
将3.57g甲基胺在1.6ml 3-苯氧基-丙基溴于15ml无水四氢呋喃内的溶液中于-78℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液加于饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得2.01g的甲基-(3-苯氧基-丙基)-胺，不必纯化直接用于下一步骤。(3-苄基氧基-丙基)-甲基-胺
将3.57g甲基胺在1.8ml(3-溴-丙氧基甲基)-苯于15ml无水四氢呋喃内的溶液中于-78℃下缩合，于室温下在压力反应器内搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器，任其升至室温，并任蒸除超量甲基胺。然后将反应溶液加入饱和氯化钠溶液内，用醚萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得1.91g的(3-苄基氧基-丙基)-甲基-胺，不必纯化直接用于下一步骤。
实施例2311β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。
将90ml四氢呋喃内的8.4g 11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室温下与9.0ml的3,4-二氢吡喃和805mg单水合甲苯磺酸反应。7小时后，加1ml三乙基胺，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，于硫酸镁上干燥。于硅胶上用己烷-乙酸乙酯梯度作色层反应，制得7.6g的11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。b)11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。
将130ml二甲基甲酰胺内的6.0g 11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于100℃下与5.7g 1-N-甲基氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙烷(用1-溴-3-羟基丙烷与叔丁基-二甲基甲硅烷基氯形成1-溴-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙烷，再与甲基胺反应制备)反应。7小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，真空蒸发浓缩。于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离，制得4.5g的11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为油状物。c)11β-氟-7α-{5-[(3-羟基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将23ml四氢呋喃内的2.3g 11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室温下与6ml四丁基氟化铵溶液(1M，于四氢呋喃内)反应。2小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离，制得1.5g的11β-氟-7α-{5-[(3-羟基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。d)11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将1.8g五氟戊基碘、10ml 40％的氢氧化钠溶液和465mg硫酸氢四丁基铵于室温下加入于10ml甲苯内的710mg的11β-氟-7α-{5-[(3-羟基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮中。6天后，将反应混合物加于冰/水内，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离，制得123mg的11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-酮，为油状物。e)11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将120mg 11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室温下在1ml四氢呋喃、0.6ml乙醇、和0.3ml水内用20mg硼氢化钠还原。1小时后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤至中性，真空蒸发浓缩，干燥。制得76mg的11β-氟-3-(四氢吡吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇粗产物。f)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
用75mg 11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于1ml甲醇和0.1ml水内于室温下与50mg草酸反应。2小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离后制得25mg的11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇粗产物，为泡沫。
实施例2411β-氟-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)3,11α-二乙酰氧基-雌-3,5-二烯-17-酮
将10g对甲苯磺酸于室温下加于1L乙酸酐内的100g 11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮内。5小时后将此溶液搅拌入含比啶的冰/水内，吸滤出沉淀产物，用水洗涤至中性。将所得有水分的粗产物与200ml甲醇混合，于-30℃下搅拌30分钟，吸出结晶体，用冷甲醇洗涤，于50℃下真空干燥。制得115g的3,11α-二乙酰氧基-雌-3,5-二烯-17-酮。b)11α-乙酰氧基-雌-4,6-二烯-3,17-二酮
将48ml 10％的乙酸钠水溶液和22.3g 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲分批加入于470ml N-甲基-2-吡咯烷酮内的57g 3,11α-二乙酰氧基-雌-3,5-二烯-17-酮中，同时用冰冷却。30分钟后，加16.7g亚硫酸钠，于0℃下搅拌15分钟，然后与20g溴化锂和16g碳酸锂混合，于100℃下搅拌。2小时后，将反应混合物加于冰/水内。吸出沉淀产物，溶于二氯甲烷内，用水洗涤至中性，干燥。用200ml乙酸乙酯结晶出粗产物。制得30g的11α-乙酰氧基-雌-4,6-二烯-3,17-二酮，熔点246-248℃。c)11α-乙酰氧基-7α-(9-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将2.2g镁片制成的Grignard溶液和34.2g 1-溴-9-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基壬烷(用9-溴-1-壬醇和叔丁基-二甲基甲硅烷基氯制备)于140ml四氢呋喃内于-30℃下与8.8g碘化铜(Ⅰ)混合，30分钟后，于同一温度滴加9g 11α-乙酰氧基-雌-4,6-二烯-3,17-二酮于64ml四氢呋喃和10.6ml 1,3-二甲基-2-氧六氢嘧啶(DMPU)之混合物内的溶液，于-30℃下搅拌2小时，然后与6ml冰乙酸混合。15分钟后将此反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和水洗涤至中性，干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得6g的11α-乙酰氧基-7α-(9-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点为120-122℃。d)11α-乙酰氧基-7α-(9-羟基壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将19.9g 11α-乙酰氧基-7α-(9-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮于室温下与20ml 8％的硫酸混合。2.5小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，干燥。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-丙酮梯度进行色谱分离后，制得15.8g的11α-乙酰氧基-7α-(9-羟基壬基)-雌-3,17-二酮，为泡沫。e)11α-乙酰氧基-7α-(9-氯壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮
将15.8g 11α-乙酰氧基-7α-(9-羟基壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮于65ml乙腈内与184ml二氯甲烷和17.9g三苯基膦于室温下反应。5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，干燥。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离后，制得7.8g的11α-乙酰氧基-7α-(9-氯壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮，熔点113-115℃。f)7α-(9-氯壬基)-11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮
用6.0g 11α-乙酰氧基-7α-(9-氯壬基)-雌-4-烯-3,17-二酮于60℃下在12ml四氢呋喃和12ml甲醇内用17ml 1N氢氧化钾溶液皂化。3小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液和水洗涤至中性，干燥。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-丙酮进行梯度色谱分离后，制得3.2g的7α-(9-氯壬基)-11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮，为油状物。g)7α-(9-氯壬基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮
将3.3ml 1,8-二氮双环[5,4,0]十-碳-7-烯和4ml全氟丁烷-1-磺酸氟于0℃下滴加至35ml乙酸乙酯内的6.7g 7α-(9-氯壬基)-11α-羟基-雌-4-烯-3,17-二酮中。2小时后，用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸洗涤数次，用饱和氯化钠溶液和水中和。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离。制得6.2g的7α-(9-氯壬基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮，为油状物。h)7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮
将5.5g溴化铜(Ⅱ)和1.1g溴化锂于55ml乙腈内的溶液在80℃下滴加于55ml乙腈内的5.6g 7α-(9-氯壬基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮内。2小时后，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液中和，用水洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷-醚进行梯度色谱分离。制得1.1g的7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮，为泡沫。i)7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮
用30ml四氢呋喃内的3.0g 7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮于室温下与2.9ml 3,4-二氢吡喃和150mg对甲苯磺酸酐反应。3小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液和水中和，干燥，真空蒸发。于硅胶上用己烷-乙酸乙酸进行梯度色谱分离。制得2.8g的7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮，为油状物。j)11β-氟-7α-(9-碘壬基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮
用2.6g 7α-(9-氯壬基)-11β-氟-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮于20ml乙基甲基酮内于80℃下与2.9g碘化钠搅拌。20小时后，用醚稀释，用水洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-醚进行梯度色谱分离。制得1.2g的11β-氟-7α-(9-碘壬基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮，为油状物。k)11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将0.83ml 30％的甲醇钠甲醇溶液滴加于980mg S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫代乙酸酯于10ml甲醇内的溶液中，同时用冰冷却。于室温下搅拌30分钟。然后加1.9g 11β-氟-7α-(9-碘壬基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-二酮于10ml二甲基甲酰胺内的溶液中，于50℃下搅拌。18小时后，用醚稀释，用饱和氯化钠溶液和水洗涤至中性，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-醚进行梯度色谱分离。制得1.3g的11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为油状物。l)11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
将于45ml甲醇、7ml四氢呋喃和4.5ml水的混合物内的2.2g 11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮分批与450mg硼氢化钠于0℃下混合。45分钟后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得1.8g的11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇，为油状物。m)11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-醇
将于68ml甲醇和6.8ml水内的1.8g 11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇与900mg草酸于60℃下反应。2小时后，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液中和，用水洗涤，干燥，蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度色谱分离，制得1.4g的11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-醇，为泡沫。n)11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-醇
将12ml甲醇和2.4ml水内的300mg 11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-醇在室温下与241mg高碘酸钠混合。1.5小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液和水洗涤至中性，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-丙酮进行梯度色谱分离，制得287mg的11β-氟-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-醇，为泡沫。实施例25N-[4-(11β-氟-3,17-二羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺a)3-苄基氧基-7α-(4-氯丁基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将3.9g以类似实施例4b)制备6-氯己基化合物的方法制得的7α-(4-氯丁基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于100ml乙腈内的溶液与2.28g碳酸钾和2.11g苄基溴于80℃浴温搅拌24小时。然后蒸发至干，与水混合，用二氯甲烷萃取二次，用水和饱和食盐溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯进行色谱分离。制得5.14g的3-苄基氧基-7α-(4-氯丁基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，为泡沫。b)7α-(5-氮癸基)-3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
将273mg 3-苄基氧基-7α-(4-氯丁基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于7ml二甲基甲酰胺内的溶液与262mg碘化钠和0.5ml正戊基胺于80℃下搅拌24小时。然后将反应混合物加于冰水内，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离，制得275mg的7α-(5-氮癸基)-3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。c)N-[4-(3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺
将275mg 7α-(5-氮癸基)-3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于7.8ml二甲基甲酰胺内的溶液与175mg苯甲酸和250mg 1-羟基苯并三唑和0.2ml N,N’-二异丙基碳化二亚胺于室温下搅拌24小时。然后将反应混合物加于冰水内，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空蒸发浓缩。此粗产物于硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度色谱分离，制得197mg的N-[4-(3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺。d)N-[4-(11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺
将197mg N-[4-(3-苄基氧基-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺于4.8ml二氯甲烷内的溶液与2ml硫代茴香醚和1.2ml三氟乙酸于室温下搅拌3小时。然后用二氯甲烷稀释，用1摩尔氢氧化钠溶液洗涤，用水洗涤至中性，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲基叔丁基醚进行色谱分离。制得147mg的N-[4-(11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺。e)N-[4-(11β-氟-3,17-二羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺
将110mg N-[4-(11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺于1.5ml二氯甲烷和4.5ml甲醇内的溶液于室温下与110mg硼氢化钠混合，并搅拌0.5小时。然后用水稀释，用25ml乙酸乙酯萃取，用水洗涤二次，于硫酸钠上稀释，用25ml乙酸乙酯萃取，用水洗涤二次，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱分离。制得112mg的N-[4-(11β-氟-3,17-二羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺，为泡沫。[α]22D=+42.3°(c=0.51％于氯仿内)。
选择各一种下述ω-氯化物用于反应步骤a):7α-(4-氯丁基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮、7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(实施例2b))和7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(实施例4b))；及
各一种下述的胺用于反应步骤b)：氨基甲基环己烷、苄基胺、2-甲氧基乙基胺、3-苯基丙基胺、己基胺和辛基胺，及
各一种下述的酸用于反应步骤c):4-乙酰氨基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、3-环己基丙酸、3,4-二甲氧基苯基乙酸、4-乙氧基苯甲酸、月桂酸、2-萘基乙酸、4-苯基丁酸、丙酸和4-联苯基乙酸，
以类似实施例25所述步骤a-e制得下表化合物。
代替反应步骤c)以活化的酸反应，此等反应用烷基卤素(卤素为Cl、Br)实施，以此法可直接制得胺而不是酰胺。
与此表中，示出此等化合物质谱(MS)的[M]++1峰；CI=化学离子化。
实施例207
11β-氟-7α-{5-甲基-(2-对甲苯基-乙基)-氨基}-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将660mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶于10ml N-甲基吡咯烷酮内，与1.2g甲基-(2-对甲苯基-乙基)-胺混合，于80℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用乙酸乙酯萃取，于硫酸钠上干燥，真空蒸发至干。用硅胶上用乙酸乙酯-甲醇-氨梯度作柱色谱分离纯化，再用乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷结晶，制得277mg的11β-氟-7α-{5-甲基-(2-对甲苯基-乙基)-氨基}-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点142-143℃。起始化合物的制备：a)2-对甲苯基-乙基甲苯磺酸酯
将2.8ml 2-对甲苯基-乙醇引入40ml吡啶内，同时于冰浴内冷却，与4.96g对甲苯磺酰氯混合，于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物缓慢搅拌入约150g冰/水内。吸出沉淀产物，用水洗涤数次，溶于二氯甲烷内，于硫酸镁上干燥，真空蒸发浓缩。制得5.8g的2-对甲苯基-乙基甲苯磺酸酯，直接用于下一步，不必纯化。b)甲基-(2-对甲苯基-乙基)-胺
将9.2g甲基胺在5.8g 2-对甲苯基-乙基甲苯磺酸酯于15ml纯四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，在室温下于压力反应器中搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器后，任其升至室温，并任其蒸除超量的甲基胺。将反应溶液于醚内，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发至干。制得5.39g甲基-(2-对甲苯基-乙基)-胺，作为粗产物用于进一步的反应。
实施例2087α-(5-{[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
以类似实施例207的方法，用660mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇与1.06g的[2-(4-乙氧基-苯基)乙基]-甲基胺反应，制得7α-(5-{[2-4-乙氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，熔点94-95℃。产量为464mg。起始化合物的制备：a)2-(4-乙氧基-苯基)-乙基甲苯磺酸酯
以类似实施例207a(制备起始化合物)的方法，用3.32g 2-(4-乙氧基-苯基)-乙醇制得5.61g的2-(4-乙氧基-苯基)-乙基甲苯磺酸酯粗产物。b)[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-甲基胺
以类似实施例207b(制备起始化合物)的方法，用5.61g 2-(4-乙氧基-苯基)-乙基甲苯磺酸酯制得4.14g的[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-甲基胺粗产物。
实施例20911β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇
将1.67g 11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶于60ml乙基甲基酮内，与1.64g碳酸钾和1.82ml 3-苯基丙基溴混合，回流2小时。收取时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸镁上干燥，真空蒸发至干。于硅胶上用二氯甲烷-甲醇-氨进行梯度柱色谱分离纯化，然后由乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中结晶，制得369mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点123-124℃。
实施例21011β-氟-7α-{5-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇
以类似实施例209的方法，用779mg 11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇与778mg3(3-氯-丙基)-吡啶反应。制得207mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫。起始化合物的制备：3-(3-氯-丙基)-吡啶
将3.58ml 3-(3-羟基-丙基)-吡啶引入50ml纯二氯甲烷内，于0℃下与4.4ml硫酰氯于50ml纯二氯甲烷内的溶液逐滴混合。加完后，于室温下搅拌3小时。然后将反应溶液小心搅拌入1N氢氧化钠溶液与冰(1∶1)的混合物内，用二氯甲烷萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。制得3.48g的3-(3-氯-丙基)-吡啶，不必纯化，直接用于下一步骤。
实施例21111β-氟-7α-{5-[甲基-(3-对甲苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
将486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶于10ml N-甲基吡咯烷酮内，与0.71g甲基-(3-对甲苯基-丙基)-胺混合，并于90℃浴温搅拌3小时。收取时，将此反应物加于饱和氯化钠溶液内，用乙酸乙酯萃取，于硫酸镁上干燥，真空蒸发至干。于硅胶上用乙酸乙酯-甲醇-氨进行梯度柱色谱分离纯化，制得506mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-对甲苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，为泡沫，[α]D=+44.0°(c=0.5于CHCl3内)。起始化合物的制备：a)3-对甲苯基-丙烷-1-醇
将3.28g 3-对甲苯基丙酸溶于80ml醚内，于室温下与3×0.5g氢化铝锂分批混合。每加一批后加热回流30分钟。收取时，将反应混合物冷至-5℃，与40ml水和60ml 1N盐酸逐滴混合。然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。于硅胶上用己烷/叔丁基甲基醚进行梯度制备性柱色谱分离，制得2.8g的3-对甲苯基-丙烷-1-醇，为澄清油状物。b)3-对甲苯基-丙基甲苯磺酸酯
将2.8g的3-对甲苯基-丙烷-1-醇溶于50ml二氯甲烷中，然后与3.14g的二氮双环-2,2,2-辛烷混合。在冰冷下小心地加入4.62g的对甲苯磺酰氯，在0℃和室温下搅拌5分钟。在处理时，将反应混合物加入至150g的冰上，然后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取3次，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。制得4.74g的3-对甲苯基-丙基甲苯磺酸酯，其不经纯制用于下一步中。c)甲基-(3-对甲苯基-丙基)-胺
将3.34g甲基胺在2.13g 3-对甲苯基-丙基甲苯磺酸酯于15ml纯四氢呋喃内的溶液中于-20℃下缩合，于压力反应器内于室温下搅拌过夜。于-20℃下打开压力反应器后，任其升至室温，并任超量甲基胺蒸发。将反应溶液溶于醚内，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发至干。制得1.42g的甲基-(3-对甲苯基-丙基)-胺，以此粗产物作进一步反应。实施例2127α-(5-{[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
以类似实施例211的方法用486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇与0.89g的[3-(4-氯-苯基)-丙基]甲基胺反应，制得343g的7α-(5-{[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]D=+42.8°(c=0.5于CHCl3内)。起始化合物的制备：a)3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-醇
以类似实施例211a(起始化合物的制备)的方法，用5.0g 3-(4-氯-苯基)-丙酸反应，制得3.31g的3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-醇。b)3-(4-氯-苯基)-丙基甲苯磺酸酯
以类似实施例211b(起始化合物的制备)的方法，用2.8g 3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-醇反应，制得5.11g的3-(4-氯-苯基)-丙基甲苯磺酸酯粗产物。c)[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基胺
以类似实施例211c(起始化合物的制备)的方法，用2.27g 3-(4-氯-苯基)-丙基甲苯磺酸酯反应，制得1.78g的[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基胺粗产物。实施例2137α-(5-{[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
以类似实施例211的方法用486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇与0.78g[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-甲基胺反应，制得345mg的7α-(5-{[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-甲基-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，[α]D=+43.0°(c=0.5于CHCl3内)。起始化合物的制备：a)3-(4-乙氧基-苯基)-丙烷-1-醇
以类似实施例211a(起始化合物的制备)的方法，用5.0g 3-(4-乙氧基-苯基)-丙酸反应，制得5.08g的3-(4-乙氧基-苯基)-丙烷-1-醇粗产物。b)3-(4-乙氧基-苯基)-丙基甲苯磺酸酯
以类似实施例211b(起始化合物的制备)的方法，用5.08g 3-(4-乙氧基-苯基)-丙烷-1-醇反应，制得9.7g的3-(4-乙氧基-苯基)-丙基甲苯磺酸酯粗产物。c)[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-甲基胺
以类似实施例211c(起始化合物的制备)的方法，用2.34g 3-(4-乙氧基-苯基)-丙基甲苯磺酸酯反应，制得1.55g的[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-甲基胺粗产物。实施例21411β-氟-7α-{5-[甲基-(4-甲基-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
以类似实施例211的方法用486mg 11β-氟-7α-(5-碘戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇与518mg甲基-(4-甲基-戊基)-胺反应，制得263mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(4-甲基-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔点166℃。起始化合物的制备：a) 4-甲基-戊基甲苯磺酸酯
以类似实施例211b(起始化合物的制备)的方法，用6.28ml 4-甲基-戊烷-1-醇反应，制得8.43g的4-甲基-戊基甲苯磺酸酯。b)甲基-(4-甲基-戊基)-胺
以类似实施例211c(起始化合物的制备)的方法，用1.65g 4-甲基-戊基甲苯磺酸酯反应，制得518mg的甲基-(4-甲基-戊基)-胺粗产物。
机译： 11β-卤素-7α-取代的雌三烯，包含所述11β-卤素-7α-取代的雌三烯的药物制剂的生产方法及其在制备药物中的用途
机译： 11β-卤素-7α-取代的雌三烯，包含所述11β-卤素-7α-取代的雌三烯的药物制剂的生产方法及其在制备药物中的用途
机译： 11β-卤素-7α-取代的雌三烯，包含11β-卤素-7α-取代的雌三烯的药物制剂的制备方法和该药物制剂在制备药物中的用途
