二苯并噻氮杂衍生物晶体及其作抗精神病药的应用

摘要

11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂(Ⅰ)晶体可通过将11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂从优选不含水的非芳香溶剂例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮或甲基叔丁基醚中结晶出来而制得。该晶体产物可转化成其可药用盐,例如富马酸盐。11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂晶体可用于治疗精神病。

说明书

本发明涉及制备噻氮杂衍生物的方法，尤其是涉及制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的方法。

(式I)的化合物11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂表现出了有用的抗多巴胺能活性，并且可用作例如抗精神病药，其能使对患者的副作用例如急性张力障碍、急性运动障碍、假性帕金森神经功能障碍症以及迟发型运动障碍显著减少。

已授权的欧洲专利EP 240228公开了式I化合物。该专利描述了式I化合物的特征和其从二苯并[b，f][1，4]噻氮杂-11(10-H)-酮的合成。在该合成路线中，需要制备和纯化2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪(HEEP)。

已授权的欧洲专利EP 282236公开了制备式I化合物的改进方法，该方法不需要制备和纯化2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-哌嗪，因为此改进方法不使用2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪。该方法还无需使用用于制备2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪的羧乙基哌嗪。

许多药物是作为可药用酸或碱的盐开发的。如果生物活性物质自身的物理性质使得其在制备过程中不适于操作，通常要将其转化成可药用盐。大多数制备方法涉及在混合和配制中便于操作的材料，它们是液态或自由流动高熔点固态活性材料。虽然盐可由适当的酸或碱制得，但是这些盐通常不能使药物的治疗活性有任何增加，因此从生物学角度来讲是多余的。如果药物能作为纯活性物质制得，就会更加有利。

所报导的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的合成方法制得的是11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐，这是因为，为了能以高效率获得足够纯的产物，需要将该化合物制成富马酸盐。此外，为了制备富马酸盐，需要先制备富马酸氢盐，然后再将其转化成富马酸盐。

本发明是基于、至少部分基于纯化式I化合物的改进方法，尤其是纯化式I化合物以获得晶体形式式I化合物的方法。

本发明提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体。

该11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体可转化成一种其可药用盐，因此本发明还提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制备的可药用盐。

本发明11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常是以基本上纯的形式制得的。本发明11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的纯度优选大于90％，更优选为99％或99％以上。

本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从非芳香溶剂中结晶出来，之后，如果需要制备其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。

本发明还提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从基本上不含水的非芳香溶剂中结晶出来，之后，如果需要制备其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。

可借助于晶种来引发结晶。

11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的盐通常包括酸加成盐。常用盐可选自本领域内已知的可药用盐。其可按照本领域内已知的任一常规盐制备方法制得。例如，盐可通过将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与常用酸例如盐酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸和硫酸反应而制得。

优选的盐包括富马酸盐和特别是半富马酸盐。11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐通常优选为富马酸双[11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂]。

通常优选的是，例如溶剂是无水的。进一步优选，11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂也是无水的，这样将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂溶解在溶剂中所形成的溶液就基本上不含水。更特别的是，在结晶过程中形成的溶液应当不含水。

因此，在优选的实施方案中，本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂或其可药用盐的方法，包括从11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在基本上不含水的非芳香溶剂中的溶液内把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来。如果需要的话，按上述方法将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体转化成其可药用盐。

适当溶剂的实例包括，例如酯，例如式R¹CO₂R²所示的酯，其中R¹和R²为烷基；式R³OR⁴所示的醚，其中R³和R⁴为烷基；和式R⁵COR⁶所示的酮，其中R⁵和R⁶为烷基。

特别优选的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶包括，例如C₁-C₆烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。R¹、R²、R³和R⁴通常选自C₁-C₄烷基。

适当溶剂的具体实例包括，例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚。

特别合适的溶剂包括，例如醚。因此，特别适合的溶剂是甲基叔丁基醚。

在结晶期间，可降低含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的溶液的温度。通常将该温度降至约0℃。一般是用一定时间将该温度逐渐降低。因此，在具体实施例内，是将该温度降至室温(约25℃)，然后再用超过1小时、通常超过2小时的时间将温度降至约0℃。尤其是，用约2-4小时、优选约3小时的时间从室温降至0℃。当使用晶种时，通常是在结晶混合物处于室温时加入晶种。当降低温度时，通常是刚好在温度降低之前(从室温开始降低)把晶种加入。

用于结晶11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的溶剂的量将随所选的具体溶剂的不同而不同。溶剂的用量尤其为，把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂溶解在其中时，能使该化合物的浓度(结晶前)约为120-160mg/ml，特别是130-150mg/ml。溶剂的用量优选为，能使该化合物在其中的浓度(结晶前)约为135-145mg/ml。

在特别的实施方案中，本发明提供了纯化11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的方法，包括从不含水的甲基叔丁基醚中将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来。

优选的，特别的以及具体的条件包括上述条件。

如上所述，如果需要的话，可将晶体产物转化成其可药用盐。

在另一实施方案内，本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐的方法，所述方法包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体与富马酸反应。

该11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常按照上述方法制备。

11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常是在溶剂例如醇中与富马酸反应。适当醇的实例包括甲醇和乙醇。特别合适的溶剂是乙醇，其通常可以工业用甲基化酒精(IMS)的形式使用。

本发明还提供了从11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，所述方法包括：a)把水和酸加到11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液内；b)分离水相和有机相；c)把非芳香溶剂和碱加到水相中；d)分离水相和非芳香溶剂相；e)将非芳香溶剂相干燥；f)从非芳香溶剂中把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来；之后，如果需要其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。

特别的、优选的以及具体的酸包括上述酸。

芳香溶剂优选为甲苯。

应当理解，在步骤(a)中所加入的酸的量/强度应当为，能使水相呈酸性，在步骤(c)中加入的碱的量/强度应当为，能使水相呈碱性。

本发明化合物是中枢神经系统抑制剂，并且可用作安定药来在例如小鼠、猫、大鼠、狗和其它哺乳类动物中缓解活动过强状态，还能在人类中以与氯丙嗪相同的方式控制精神病症状。出于该目的，11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂或其可药用加成盐可以以常规剂型例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂或其它制剂通过口服或非胃肠道途径给药。在哺乳动物中，本发明化合物的剂量(以mg/kg体重表示)将根据动物的大小和尤其是脑/体重重量比的不同而不同。一般情况下，对小动物例如狗给以较高mg/kg剂量所产生的效果将与在成年人类中给以较低mg/kg剂量所产生的效果相同。对于哺乳动物，式I化合物的最小有效剂量至少为约1.0mg/kg体重/天，对于小动物例如狗，最大剂量约为200mg/kg体重/天。对于人，约1.0-40mg/kg体重/天的剂量将是有效的。例如对于体重为50kg的普通体重的人，有效剂量约为50-2000mg/天。上述剂量可每天给药一次，或者可分多次给药，例如每天给药2-4次。通过与约25-500mg/剂量单位的常用载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂、或其它可药用辅料例如在US 3755340中描述的辅料混合，可将上述剂量的式I化合物配制成口服或非胃肠道给药剂型。式I化合物(或其盐)可在如上所述的药物组合物中使用，或者可包含在一种或多种已知药物中，或可与一种或多种已知药物共给药。

因此，本发明也提供了含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制得的可药用盐和可药用稀释剂或载体的药物组合物。

尤其是，本发明提供了含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体和可药用稀释剂或载体的药物组合物。

本发明还提供了用11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制得的可药用盐治疗神经精神障碍的方法(尤其是治疗精神病、更尤其是治疗精神分裂症的方法)。

尤其是，本发明提供了治疗神经精神障碍的方法，包括将有效量的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体对温血哺乳动物例如人给药。尤其是，本发明提供了治疗精神病、更尤其是治疗精神分裂症的方法。

本发明还提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体在制备用于治疗神经精神障碍、尤其是精神病如精神分裂症的药物中的应用。

如上所述，本发明提供了比11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的已知制备方法要好的优点。

首先，本发明提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体。尤其是，本发明提供了制备高纯度的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的方法。一般本发明的晶体材料具有高熔点，这与具有高纯度和优良质量的结晶固体相一致。

在现有技术中，已经通过提供纯的盐、即富马酸盐而获得了纯的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂。这需要制备富马酸氢盐，然后再将其转化成富马酸盐。该转化方法的产量相当低，其需要相对稀的反应混合物，以确保生成所要的富马酸盐，而不是富马酸氢盐和富马酸盐的混合物。

使用纯的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体，可以以相当高的产量制备其富马酸盐，这是因为伴随获得所需的盐形式的困难被减小了。

本发明还提供了能以比所报导的现有方法更高的产量制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的方法，其中该方法能更有效率地利用厂房和/或材料如溶剂。

下面用非限制性实施例来举例说明本发明，其中除非另外指出，否则：(i)温度的单位是摄氏度(℃)；操作是在室温下进行，也就是说，温度为18-25℃；(ii)溶剂的蒸发是用旋转蒸发仪在减压条件下(600-4000帕斯卡；4.5-30mm汞柱)、用温度高达60℃的浴进行的；(iii)一般情况下，反应后进行TLC和/或HPLC分析，所给出的反应时间仅是举例说明；(iv)熔点是未修正的，(dec)表示分解；所给出的熔点是制得的物质的熔点；在一些制备过程中，多晶现象可能会导致分离到了具有不同熔点的物质；(v)通过TLC和/或HPLC分析，所有终产物都基本上纯，并且具有令人满意的核磁共振(NMR)光谱和微量分析数据；(vi)所给出的产率仅是举例说明；(vii)所给出的减压是以帕斯卡(Pa)表示的绝对压力；其它给出的压力是以巴表示的计示压力；(viii)化学符号具有其常用含义；还使用了下述缩写：v(体积)、W(重量)、mp(熔点)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mmol(毫摩尔)、mg(毫克)、min(分钟)、h(小时)、IMS(工业用甲基化酒精)；和

11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂是按照已授权的欧洲专利EP 282236中描述的方法制得的。还可以按照已授权的欧洲专利EP 240228中描述的方法制备该化合物。实施例1(a)在40℃，搅拌状态下，将水(106ml)加到11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂(59g)在甲苯中的混合物中。把浓盐酸(21.4ml)加到该混合物中，在40℃将混合物剧烈搅拌15分钟。分离各相。

将甲基叔丁基醚(256ml)加到水相中。加入氢氧化钠水溶液(15.4ml，密度为1.5g/cm³)，将混合物温热至45℃并剧烈搅拌15分钟。将混合物沉降，分离各相。在45℃用水(2×25ml)洗涤有机相，然后通过用迪安-斯榻克分水器在55℃蒸馏来干燥。将干燥的混合物冷却至25℃，加入晶种，搅拌过夜以析出固体。把混合物冷却至0℃，并在0℃维持4小时。通过过滤收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥过夜。

由此获得了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂(46.7g)，为无色晶体，熔点为82-84℃。(b)将IMS(35ml)加到游离碱(30.0g)中，将该搅拌的混合物在100ml烧瓶中于60℃加热，获得溶液。把该溶液通过多孔状淀土(sinter)转移到500ml反应器中。用热(60℃)IMS(10ml)洗涤上述100ml烧瓶，把洗涤液加到反应器中。在搅拌下，把反应器中的混合物温热至60℃。

将富马酸(4.65g)和IMS(60ml)加到100ml烧瓶中。在搅拌下将混合物加热至60℃，以获得含有少量固体物质结块的溶液。将该混合物通过多孔状淀土加到反应器中，使用多孔状淀土是为了将该混合物过滤能除去固体结块。将反应器中的所得混合物搅拌，以析出结晶物质。

将IMS(10ml)加到100ml烧瓶中，温热至60℃并转移到反应器中。把反应器中的厚结晶块加热至回流，然后冷却至室温，以析出固体。把搅拌的混合物冷却至0℃，把混合物的温度在0℃维持1小时。通过过滤收集固体，用冷(0-5℃)的IMS(30ml)洗涤。该IMS已经用于洗涤过反应器。将所得固体在50℃的真空烘箱中干燥过夜，以获得富马酸双[11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂]，为白色晶体(32.7g)，产率为94.4％。实施例2

用类似于实施例1中所述的方法，将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从下列替代甲基叔丁基醚的溶剂中结晶出来。溶剂                 强度(％)      产率(％)         熔点(℃)乙酸乙酯^[1]           100           39.7             -^[2]乙酸异丁酯             97.5          70.1             83-86甲基异丁基酮           99.4          69.7             83-86甲基异丁基酮^[3]       99.3          67.8             83-86甲基叔丁基醚           100            86              83-86甲基叔丁基醚           99             81              83-86[1]用上述分离到的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶[2]质量很好的固体[3]80％负荷

强度是纯度的指标。％强度是指所需成分11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在分离到的物质中所占的重量百分比。实施例3

下面举例说明用于在人类中治疗或预防的，含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐，例如在上述实施例中制得的化合物(下文中称为“化合物X”)的代表性药物剂型。(a)片剂                         mg/片化合物X………………………              50.0甘露糖醇，USP…………………           223.75羧甲基纤维素钠………………             6.0玉米淀粉………………………             15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC)，        2.25硬脂酸镁………………………             3.0(b)片剂                            mg/片化合物X………………………                 10.0甘露糖醇，USP…………………              488.5羧甲基纤维素钠…………………             15.0硬脂酸镁………………………                1.5

按照本领域内众所周知的常规方法可制得上述制剂。可用常规方法将片剂进行肠溶衣包衣，例如制成具有邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣的片剂。