3－异丙基－1H－2,1,3－苯并噻二嗪－4(3H)－酮－2,2－二氧化物的制备

摘要

一种制备3－异丙基－1H－2,1,3－苯并噻二嗪－4(3H)－酮－2,2－二氧化物(Ⅰ)或其盐的方法,它包括将氨茴酰异丙胺Ⅱ同时与三氧化硫或氯酰胺在有机碱的存在下、或与三氧化硫和有机碱的加合物和磷酰氯在50℃至回流温度下进行反应,且接着,如适合,将其转变成盐。

说明书

本发明涉及制备3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(I)或其盐的新方法，它包括将氨茴酰异丙胺II同时与三氧化硫或氯磺酸在有机碱的存在下、或与三氧化硫与有机碱的加合物、以及与磷酰氯在50℃至回流温度下进行反应，如需要，接着转变成其盐。

已知2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物衍生物是用氨茴酰胺衍生物与三氧化硫衍生物在有机碱存在下于0℃至室温下进行反应得到的，它给出相应的氨基磺酸盐，然后该盐再闭环(DE-A 27 10 382)。

但是，在此方法中必须对盐或悬浮体系进行处理这一事实使化合物I或其盐的工业制备变得比较复杂。

另外，所得到的化合物I或其盐的纯度是不能令人满意的。

再者，氨基磺酸盐在较高温下不稳定是已知的。

本发明的目的是提供一种制备化合物I或其盐的方法，此方法简单且有成本效率，并且可用于大工业规模提供纯度满意的产品。

现已发现，此目的的到达是用这样一种制备3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(I)的方法而实现的，它包括在50℃至回流温度、同时在一种碱的存在下将原料进行反应。

如果使用的碱是2-甲基吡啶，反应可以下面的反应式表示：

本发明方法的特征在于，在50℃至回流温度下原位一步形成氨基磺酸盐并立即用磷酰氯(已存在)环化，得到化合物I。

反应可以无溶剂地或在溶剂中进行。适合的溶剂是惰性有机溶剂，例如脂肪烃诸如戊烷、己烷、庚烷或辛烷；卤代脂肪烃诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷或二氯丙烷；卤代芳香烃诸如氯代苯或二氯代苯；醚诸如乙醚或甲基叔丁基醚；酰胺诸如二甲基甲酰胺；或这些溶剂的混合物。

在溶剂、特别是卤代有机溶剂即卤代脂肪族或芳香族溶剂中进行反应是优选的。优选使用的溶剂是卤代脂肪族溶剂，特别是1，2-二氯乙烷。

适合于在本发明中使用的碱是例如下面的有机碱：三烷基胺诸如三甲基胺、三乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基丙基胺、二甲基丁基胺、二甲基环己基胺或三丁基胺；N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或N-甲基哌啶；N，N-二烷基苯胺诸如二甲基苯胺、二乙基苯胺、甲基乙基苯胺；N，N-二烷基酰胺诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；四烷基脲例如四甲基脲或四乙基脲；或芳香族有机碱诸如吡啶、取代的吡啶，例如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、喹啉、二甲基吡啶、2-甲基喹啉或它们的混合物。

优选使用的碱是芳香族有机碱，特别是吡啶或取代的吡啶。最特别优选的是2-甲基吡啶。

用2.0-1.0摩尔、优选1.4-1.1摩尔的三氧化硫和4.0-1.6摩尔的上述一种碱在如上述的在反应条件下呈惰性的溶剂中反应以生成三氧化硫的加合物进行反应是有利的。但也可以将分别制备的三氧化硫加合物溶于在反应条件下呈惰性的溶剂并，如适合，加入合适的碱，用这种溶液进行进一步的反应。于50℃至回流温度下、优选65-85℃，在三氧化硫加合物溶液中同时加入1摩尔氨茴酰异丙胺II(于溶液中或无溶液)和2.0-0.3摩尔、特别是1.2-0.5摩尔的磷酰氯。将此混合物在50℃至回流温度、优选65-85℃下搅拌30分钟至6小时、特别是30分钟至4小时。在上述的反应温度下或在用水冷却后，将反应混合物用水水解并分离。为此，分离出有机相，用水洗涤并用含水碱提取，例如用无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾等和水，或用有机碱诸如二甲胺、三甲胺或二乙醇胺等。提取得到的I的盐水溶液仍可能含有一些溶剂，可以用蒸馏法除去。所得到的I的盐水溶液即可进一步加工，以得到适合于使用的形式。

但也可以从残留溶剂和水中完全游离出提取得到的I的盐水溶液，并进一步加工这样得到的I的盐，以形成适合于使用的形式。

另外，可以酸化提取得到的I的盐水溶液，例如用盐酸、硫酸或磷酸。然后吸滤出形成的I的沉淀，并在需要时洗涤和干燥。用这种方法得到的化合物I可进一步加工，以得到其应用的形式。

将2.0-1.0摩尔、特别是1.4-1.1摩尔三氧化硫和4.0-1.6摩尔2-甲基吡啶在1，2-二氯乙烷中的溶液进行反应、以得到三氧化硫加合物是优先选择的。在50℃至回流温度、特别是65-85℃下，向此混合物中同时加入1摩尔氨茴酰异丙胺II于1，2-二氯乙烷中的溶液和2.0-0.3摩尔、特别是1.2-0.5摩尔磷酰氯。最好将此混合物在65-85℃下搅拌30分钟至6小时、特别是30分钟至4小时。随后如上述进行处理以得到产品。

同样，在50℃至回流温度、优选65-85℃下、于反应条件下呈惰性的溶剂中用2.0-1.0摩尔、优选1.4-1.2摩尔的三氧化硫，4.0-1.6摩尔的上述的一种碱，1摩尔的氨茴酰异丙胺II和2.0-0.3摩尔、特别是1.2-0.5摩尔磷酰氯如上述同时进行反应是可以的。将混合物在50℃至回流温度、优选65-85℃下搅拌30分钟至6小时、特别是30分钟至4小时。随后将混合物按上述进行处理以得到产品。

在50℃至回流温度、特别是65-85℃下，用2.0-1.0摩尔、优选1.4-1.2摩尔三氧化硫，4.0-1.6摩尔2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液，1摩尔氨茴酰异丙胺II于1，2-二氯乙烷中的溶液和2.0-0.3摩尔、特别是1.2-0.5摩尔磷酰氯同时进行反应是优选的。将混合物在50℃至回流温度、优选65-85℃下搅拌30分钟至6小时、特别是30分钟至4小时。随后将混合物按上述进行处理以得到产品。

在反应时，碱、特别是2-甲基吡啶与三氧化硫之比一般选择约为2∶1。

但是也可以使用氯磺酸以代替三氧化硫。此时碱、特别是2-甲基吡啶与氯磺酸之比约为3∶1。

因此，最后的所形成的三氧化硫加合物与有机碱、特别是2-甲基吡啶的有利比率约为1∶1。

碱在有机溶剂中、例如2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液浓度一般为30-10％，优选25-15％。

另外，氨茴酰异丙胺II在有机溶剂、诸如1，2-二氯乙烷中的浓度一般是25-5％，优选20-8％。

所用的碱、诸如2-甲基吡啶和溶剂、诸如1，2-二氯乙烷可以回收，并在方法中循环使用。

通常使用的是干燥的原料、溶剂等。

此方法可以间歇或连续方式进行，例如在搅拌罐组中进行。用连续方式进行是优选的。

为此在一个多级的、优选2-6级的、特别是3-级的搅拌着的反应罐组中、用惰性溶剂中的1摩尔氨茴酰异丙胺II、三氧化硫加合物(如上述由2.0-1.0摩尔/小时、优选1.4-1.2摩尔/小时的三氧化硫和4.0-1.6摩尔/小时的碱在惰性溶剂中制备)和2.0-0.3摩尔/小时、特别是1.2-0.5摩尔/小时磷酰氯连续地同时进行反应，优选的反应温度为65-85℃，平均停留时间为6.0-0.5小时、特别是4.0-0.5小时。相分离后，有机相在pH6-9的范围用碱提取，例如用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氨水溶液、二乙醇胺提取。继而连续将水相从残留的有机溶剂中游离出来，例如用蒸馏法除去。所得到的I的盐溶液可以进一步加工，以得到其应用形式。

三氧化硫加合物可在一惰性溶剂中、于30-60℃、优选35-50℃的温度下、在一混合回路中制备。为此，将碱、如上所述溶于惰性溶剂和三氧化硫(如适合，溶于惰性溶剂)连续加入。用泵将反应混合物很好地混合。形成的三氧化硫加合物溶液是均匀的液体，并被连续地引出。

为回收所使用的碱，将水解时形成的水相调至pH10-11，并用溶剂提取，如上所述。此碱/溶剂混合物经干燥并在适合时加入碱或溶剂，准备再循环进此方法中使用。

为了回收溶剂，将剩余的有机相进行干燥，如需要，并进行蒸馏。

优先选择在50℃至回流温度、优选65-85℃、特别是70-85℃下将1摩尔/小时的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液、2-甲基吡啶/三氧化硫加合物(由2.0-1.0摩尔/小时、特别是1.4-1.2摩尔/小时的三氧化硫和4.0-1.6摩尔/小时的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷的溶液中制备)和2.0-0.3摩尔/小时、特别是1.2-0.5摩尔/小时磷酰氯同时进行反应。随后将混合物如上述进行处理，以得到产物。

在间歇式方法中，可以用氯磺酸代替三氧化硫。

由本方法制备的3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物及其盐是已知的植物保护剂。

制备实施例

实施例1

在70℃下于5分钟内，将19.2克三氧化硫、285.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和30.7克磷酰氯同时滴加入242.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液中。在加入过程中，温度升至80℃。将混合物在回流下搅拌3小时，加入300毫升水，并分离出有机相。后者随之用氢氧化钠水溶液提取。水相用硫酸酸化，然后用1，2-二氯乙烷提取，浓缩得到的有机相。得率：44.7克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：92.2％)

实施例2

在70℃下于5分钟内，将30.0克氯磺酸、285.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和30.7克磷酰氯同时滴加入312.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液中。将混合物在回流下搅拌3小时，加入200毫升水，并分离出有机相。后者随之用氢氧化钠水溶液提取。水相用硫酸酸化，然后用1，2-二氯乙烷提取，浓缩得到的有机相。得率：43.3克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：94.8％)

实施例3

在室温下将19.2克浓度为50％的三氧化硫于1，2-二氯乙烷中的溶液滴加入121.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液中。将此混合物在70-80℃下同时与140.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和15.3克磷酰氯合并。回流搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用150毫升水混合。分离出有机相，用氢氧化钠水溶液提取。用硫酸酸化所得到的水相，随之用1，2-二氯乙烷提取。然后浓缩有机相。得率：22.8克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：89.4％)

实施例4

在室温下将38.4克浓度为50％的三氧化硫于1，2-二氯乙烷中的溶液滴加入242.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液。在70℃下于5分钟内，同时滴加285.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和30.7克磷酰氯。在加入过程中，温度升至75℃。将混合物回流搅拌3小时，加入300毫升水，并进行相分离。有机相用氢氧化钠水溶液提取。用硫酸酸化所得到的水相，并用1，2-二氯乙烷提取。然后浓缩有机相。得率：42.8克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：94.1％)

实施例5

在室温下将30.0克氯磺酸滴加入312.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液。在70℃下于5分钟内，同时滴加入285.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和30.7克磷酰氯。在加入过程中，温度升至75℃。将混合物在回流下搅拌3小时，加入200毫升水，并进行相分离。有机相用氢氧化钠水溶液提取。用硫酸酸化所得到的水相并用1，2-二氯乙烷提取，然后浓缩有机相。得率：42.4克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：96.7％)

实施例6

在20℃下于15分钟内，将30.0克氯磺酸滴加入312.0克浓度为18.5％的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液中。然后在70℃下于5分钟内同时滴加入285.0克浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺于1，2-二氯乙烷中的溶液和30.7克磷酰氯。然后使用预热的油浴将反应混合物迅速加热至回流，并将混合物在此温度下搅拌3小时。然后加入300毫升水并进行相分离。有机相用氢氧化钠水溶液提取，用硫酸酸化所得到的水相并用1，2-二氯乙烷提取，然后浓缩有机相。得率：41.9克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物(纯度：96.8％)

实施例7

在78℃下首先将100克1，2-二氯乙烷盛入一个3-级的搅拌着的烧瓶组中。然后在搅拌着的第一烧瓶中同时导入593.6克/小时浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺(0.417摩尔/小时)于1，2-二氯乙烷中的溶液、632.3克/小时2-甲基吡啶/三氧化硫加合物于1，2-二氯乙烷中的溶液(由589.3克/小时浓度为18％的2-甲基吡啶(1.14摩尔/小时)于1，2-二氯乙烷中的溶液和43.0克/小时三氧化硫(0.5375摩尔/小时)制备)和39.9克/小时磷酰氯(0.260摩尔/小时)。在若干时间后，其中的内容物溢流入也保持在78℃的搅拌着的第二烧瓶，然后由搅拌着的第二烧瓶溢流进入搅拌着的第三烧瓶(也保持在78℃)。烧瓶组一经充满，即向搅拌着的第一烧瓶再导入反应原料2小时。然后切断原料供应，并在78℃下将第一烧瓶中的内容物另搅拌1.5小时，第二烧瓶另外1.0小时，第三烧瓶另外0.5小时。随后将反应混合物用水水解，此时调节pH值为1.0-1.3。然后将搅拌着的烧瓶组中的内容物连续排放到相分离器，并将有机相连续排放到另一烧瓶中，用约150毫升水洗涤。相分离后，将有机相泵入一个2-级混合/沉降装置。有机相在第一级中用约150毫升水和67克氢氧化钠水溶液提取，调节pH值为7-8。在第二级中，有机相用约50毫升水提取。合并水相，用蒸馏除去剩余的1，2-二氯乙烷和水进行浓缩，得到浓度约为50％的溶液。得率：99。4克3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物钠盐(用氢氧化钠水溶液〔pH约10-11〕使水解得到的水相呈碱性，并用1，2-二氯乙烷连续提取，随后用减压〔约400毫巴〕恒沸干燥法将得到的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液与水分离，并将2-甲基吡啶的浓度调节到约18％。这样得到的溶液被再用于加合物的形成)。

实施例8

在78℃下、于搅拌着的3-级反应罐组的搅拌着的第一罐中首先盛入100公斤1，2-二氯乙烷。然后在78℃下、于搅拌着的第一罐中同时导入593.6公斤/小时浓度为12.5％的氨茴酰异丙胺(417摩尔/小时)于1，2-二氯乙烷中的溶液、632.3公斤/小时2-甲基吡啶/三氧化硫加合物于1，2-二氯乙烷中的溶液(由589.3公斤/小时浓度为18％的2-甲基吡啶(1140摩尔/小时)于1，2-二氯乙烷中的溶液和43.0公斤/小时三氧化硫(537.5摩尔/小时)制备)和39.9公斤/小时磷酰氯(260摩尔/小时)。在若干时间后，其中的内容物溢流入搅拌着的第二罐(也保持在78℃)，然后由搅拌着的第二罐溢流进入搅拌着的第三罐(也保持在78℃)。调节搅拌罐的灌充液面，使总停留时间在1.5-4小时之间。第三搅拌罐的内容物连续溢流入另一搅拌罐，反应混合物在此于50-70℃下用水进行水解，调节pH为1-1.4。连续分离两相混合物，有机相连续用水洗涤。再次分离两相，然后将有机相在一个2-级的连续混合/沉降装置中提取，在第一级中用氢氧化钠水溶液(调节pH值为7-8)，在第二级中用少量水进行提取。合并的水相用蒸馏法除去水和剩余的1，2-二氯乙烷进行浓缩，以得到浓度约50％的溶液。得率：99-100公斤/小时3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物钠盐(用氢氧化钠水溶液〔pH约10-11〕使水解得到的水相呈碱性，并用1，2-二氯乙烷连续提取，随后用减压〔约400毫巴〕恒沸干燥法将得到的2-甲基吡啶于1，2-二氯乙烷中的溶液与水分离，并将2-甲基吡啶的浓度调节到约18％。这样得到的溶液被再用于加合物的形成)。