维生素D的17－侧链炔基－和20－氧孕烷－衍生物,其制法和药物组合物

摘要

式(Ⅰ)的1－羟基孕钙化醇衍生物及其相应的5,6－反式异构体,其中R

说明书

本发明涉及新的1-羟基孕钙化醇衍生物，更具体地说，是涉及有抗黄体酮活性的1-羟基孕钙化醇衍生物。

人们很早就已知维生素D₃在钙代谢中起关键作用。人们发现D维生素在体内经历羟基化作用导致许多维生素D的类似物合成，对其的测定表明：化合物或其代谢物若要显示出对钙代谢的实际作用，则1α-位和24R-或25-位上的羟基是必需的。

随后的工作表明：天然代谢物1α，25-二羟基维生素D₃显示出细胞调制活性，包括刺激细胞成熟和分化，以及免疫抑制作用，还显示出刺激杀菌氧代谢物产生和白细胞的趋化效应的免疫增强作用。

然而，1α，25-羟基维生素D₃在这些领域中的治疗潜力受到其对钙代谢的强有力作用的严重限制。足以产生预期的细胞调制、免疫抑制或免疫增强作用的浓度时的剂量往往会导致不可接受的高钙血症。因此人们对合成对钙代谢的作用降低但仍显示出预期的对细胞代谢的作用的类似物表现出极大的兴趣，例如WO 95/16672中概括的那样。

DeLuca和coworkers(四面体快报(Tetrahedron Letters)35(15)(1994)，pp.2295-2298和大纲摘要(Program Abstracts)，第77次内分泌学会年会(1995)，摘要号No.P2-662，p.456)报道：在他们对这样的维生素D类似物的研究中已测试了多种20-氧孕钙化醇并发现它们在对钙代谢的作用方面是非活性的。这些化合物只是具有一些与黄体酮相同的结构特征并开发了化合物如RU 486，一种具有以下结构式的19-去甲甾族化合物：并显示出强抗黄体酮和抗糖皮质类固醇活性，他们还测试了这些化合物结合黄体酮受体的能力。发现20-氧孕钙化醇结合黄体酮受体，22-醛和22-羟基钙化醇结合程度较小。对“许多其他”维生素D类似物的测试，它们没有显示出显著的结合活性。特别提到1α-羟基-20-氧孕钙化醇及其相应的19-去甲类似物没有这样的结合作用。

与RU 486相对比，20-氧孕钙化醇被认为不结合糖皮质激素受体，但已发现(大纲摘要，第76次内分泌学会年会(1994)，摘要号No.1744，p.636)其在体外抑制人乳腺癌细胞(T47D)的生长。

本发明是基于以下令人惊奇的发现：与DeLuca等人的发现完全相反，大量1-羟基孕钙化醇事实上用作黄体酮活性的强拮抗剂，例如由抗生育力(例如避孕药)活性，抗黄体酮测定和对乳腺癌T47D和MCF-7细胞系生长的抑制而证明的。甚至更令人惊奇的是，我们发现这些1-羟基化合物的抗黄体酮作用可以超过相应的1-脱氧化合物。

撇开化合物1α-羟基-20-氧孕钙化醇不说，因为它可能已被Duluca等人公开，这些1-羟基孕钙化醇化合物及它们的O-被护衍生物是新的且构成本发明的特征之一。

因此按照本发明的一个方面，提供了通式(I)化合物：(其中R¹代表任意被护的羟基或低级烷氧基，R²代表任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基；或R¹代表基团-C(R^A)(R^B)CH₃其中R^A是任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基，R^B是任意被护的羟基或低级烷氧基，或者R^A和R^B一起代表氧基，R²代表氢原子，任意被护的羟基或低级烷氧基；R³和R⁴可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或O-保护基)和其相应的5，6-反式化合物(即5E-异构体)，但条件是：当R¹代表基团-C(R^A)(R^B)CH₃其中R^A和R^B一起代表氧基且基团-OR⁴为α构型时，R²不为氢。

当R¹、R²和R^B之一代表或含有低级烷氧基时，它们可以是例如C_{1>烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基，当合适时，它们可以是直链或支链的。}

当R²或R^A代表低级炔基时，它可以例如含有不超过6个碳原子，可以是例如链-1-炔-1-基如乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基或1-己炔基，或ω-炔基如炔丙基。羟基或低级烷氧取代基可以是例如3-羟基丙炔基和3-甲氧丙炔基。

当R³和R⁴代表O-保护基时，它们可以例如是可裂开的O-保护基如本领域中公知的那些。合适的基团包括醚化基如甲硅烷基(例如三(低级烷基)甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基如三苯基甲硅烷基；和混合烷基-芳基甲硅烷基)；任意被氧原子中断的低级(例如C_1-6)烷基如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧甲基；和环基如四氢吡喃基。酯化O-保护基包括低级(例如C_1-6)链烷酰基如乙酰基，丙酰基，异丁酰基或新戊酰基；芳酰基(例如含有7-15个碳原子的)如苯甲酰基或4-苯偶氮基苯甲酰基；低级链烷磺酰基如(任意卤化的)甲烷磺酰；和芳基磺酰如对甲苯磺酰基。

O-被护衍生物作为中间体用于制备式(I)的活性1，3β-二醇。另外，当O-保护基在体内是代谢不稳定的时，这样的式(I)的醚和酯可直接用于治疗。

通式(I)化合物的5，6-反式异构体作为中间体用于制备相应的5，6-顺式异构体，例如在下文中更详细描述的那样。不过，当R³和R⁴代表氢原子或代谢不稳定基团时，这样的5，6-反式异构体可以显示出生物学活性，尽管一般比相应的5，6-顺式异构体的活性低，并由此可以用于治疗。

1α-羟基-20-氧孕钙化醇和如上定义的通式(I)的活性化合物的抗促孕活性使得它们在例如激素响应肿瘤或增生(如乳腺，前列腺或卵巢癌，子宫平滑肌瘤或子宫内膜异位)的治疗和/或预防中用作抗增殖剂，或作为黄体酮活性的抑制剂，例如在水肿，粉刺，黄褐斑或人或动物的生育力控制中(诸如象在流产或在避孕中)。因此本发明包括使用这些化合物来治疗或预防上述疾病和制造用于这样的治疗或预防的药剂。

虽然本发明化合物的抗增殖作用稍低于具有细胞调制活性的1α-羟基维生素D类似物，例如在我们的国际专利申请WO-A-9309093，WO-A-9426707，WO-A-9503273，WO-A-9516672和WO-A-9525718中描述的，但其仍然是显著的并可用于治疗，因为这些化合物对钙代谢的作用非常小并因此显示出有利的治疗比率。因此它们可用于上面提到的申请WO-A-9309093，WO-A-9426707，WO-A-9503273，WO-A-9516672和WO-A-9525718中的任何一篇，这些申请的内容结合在此作为参考，例如作为免疫抑制和/或抗炎剂。

人们将意识到，按照本发明的化合物可以在抗肿瘤、抗生育、抗增殖、免疫抑制和/或抗炎活性等方面显示出不同的活性分布型。可用已知的方式使用常规生物测定方法来选择最适于特定治疗应用的特定化合物。

按照本发明的活性化合物可以配制成用于任何常规途径给药的制剂，例如通过口服(包括舌下)，胃肠外，直肠或通过吸入给药；如此配制的药物组合物构成本发明的特征之一。

如果需要，口服给药的组合物可以含有一种或者多种生理学上相容的载体和/或赋形剂并且可以是固体或液体。这些组合物可以采用任何常规剂型包括例如片剂，包衣片剂，胶囊，锭剂，含水或油性悬液，溶液，乳液，糖浆，酏剂和适于在使用前用水或其它合适的液体赋形剂重新混合的干燥产物。这些组合物可以有利地制备成单位剂型。如果需要，按照本发明的片剂和胶囊可以含有常规成分如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅石；崩解剂例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按照本领域中熟知的方法包衣。

液体组合物可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖浆，明胶，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；无水赋形剂，它们可以包括食用油，例如植物油如花生油，杏仁油，精制椰子油，鱼肝油，油状酯如多乙氧基醚80，丙二醇或乙醇；和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸。液体组合物可以常规地包在例如明胶胶囊中从而得到单位剂型的产物。

用于胃肠外给药的组合物可以利用可注射的液体载体如无菌无热原水，无菌无过氧化物的油酸乙酯，脱水酒精或丙二醇或脱水酒精/丙二醇混合物进行配制，并可通过静脉、腹腔或肌内注射。

用于直肠给药的组合物可以利用常规的栓剂基质如可可油或其它甘油酯进行配制。

用于通过吸入给药的组合物常规地配制成用于自动推进式释放的形式，例如以计量剂型，如作为在推进剂中的悬液，如在填充到配有计量分送阀的气溶胶容器中的卤代烃中。

在本发明的组合物中加入抗氧剂如抗坏血酸，丁基化羟基苯甲醚或氢醌对延长它们的储存期限是有利的。

当上述组合物中任何一种制备成单位剂型时，它们可以例如每单位剂型含有0.5-2500μg，例如1-500μg按照本发明的活性化合物。如果需要，这些组合物中可以加入一种或多种另外的活性成分，例如抗黄体酮剂如RU486，雌激素或雌激素拮抗剂。

按照本发明的活性化合物的合适的日剂量可以在例如1-5000μg如2-1000μg/天的范围内，可根据诸如所治疗的疾病的严重程度和患者的年龄、体重和状况等因素而定。

按照本发明的化合物可以利用任何常规方法制备，例如涉及到下述的一种或多种：

A)利用相应的5，6-反式化合物的异构化，优选以1，3-二(O-被护)的形式。异构化可以通过例如用碘，用二硫化物或联硒化物处理，或通过用紫外线照射，优选在三重增感剂的存在下完成。这样的5，6-反式化合物自身可以通过利用亚硒酸酯或二氧化硒或亚硒酸在醇存在下氧化相应的1-脱氧-5，6-反式化合物而制得，例如象GB-A-2038834中描述的，其内容结合在此作为参考。该方法将生成分别作为主要和次要产物的相应的1α-和1β-羟基化合物；它们可容易地分离开，例如通过色谱法。如果需要，1-脱氧-5，6-反式起始物可以通过在氧化条件下将相应的1-脱氧-5，6-顺式化合物就地异构化而制得。

B)通过将化合物(I)或相应的5，6-反式异构体(其中R^A和R^B一起代表氧基而R²代表氢原子，优选以1，3-二(O-被护)的形式)，或相应的1-脱氧化合物氧化得到其中R²代表羟基的化合物。这样的氧化可以例如利用Barton/Gardner羟基化条件来完成，如在强碱如低级烷氧碱金属(如叔丁醇钾)的存在下，优选在相应的低级醇(如叔丁醇)存在下，将空气通入化合物在一种或多种极性有机溶剂中的溶液中，这些溶剂选自例如环醚(如四氢呋喃和叔酰胺如N，N-二甲基甲酰胺)。该反应优选在能将过氧化物基还原为羟基的低价磷化合物存在下进行，例如磷化氢或亚磷酸酯，如亚磷酸三(低级烷基)酯如亚磷酸三乙酯。令人惊奇的是我们已发现无论是这些强氧化条件还是瞬变形成的活性17-过氧化物中间体都不能降解以分子存在的敏感三烯系统或与之反应。因此这种意想不到的有效且有用的羟基化过程构成本发明的特征之一。利用该方法制备1-脱氧化合物时，可随后将其1-羟基化，例如通过利用合适的硒化合物进行氧化如上述(A)中描述的那样从而引入1α-羟基。

C)通过优选的式(I)的1，3-二(O-被护)化合物或相应的5，6-反式异构体(其中R¹和R²一起或R^A和R^B一起代表氧基)与低级炔基阴离子反应得到其中R¹或R^A为低级炔基而R²或R^B为羟基的式(I)化合物。低级炔基阴离子可以合适的低级炔的盐(例如碱金属盐如锂盐)形式加入，如果需要以与合适的物质如二胺(如低级烯化二胺如乙二胺、1，2-二氨基丙烷或1，3-二氨基丙烷)的复合体的形式，或者如果需要就地生成，可以通过用强碱(如氨基化钠，二异丙基氨基化锂或正丁基锂)处理相应的低级炔。另外阴离子也可从相应的甲硅烷基化低级炔通过与一种氟离子源(例如无水季铵氟化物如氟化四丁铵)反应而就地生成。如果该反应是针对其中R^A和R^B一起代表氧基而R²代表羟基的化合物(I)(例如上述(B)中制备的)进行的，此羟基将在反应过程中相应地甲硅烷基化。如果合适地选择保护基，例如如果1和3位被保护为三异丙基甲硅烷氧基而R²羟基保护为三甲基甲硅烷氧基，则后者可以被选择性地裂解，例如通过弱酸水解，如利用乙酸或稀盐酸。

D)通过将优选的1，3-二(O-被护)化合物(I)或相应的其中R¹、R²或R^B代表羟基的5，6-反式异构体烷基化生成相应的其中R¹、R²或R^B代表低级烷氧基的化合物。这样的烷基化作用可以常规地通过与烷基化剂如低级烷基磺酸盐或卤化物(例如氯化物，溴化物，或更优选碘化物)在碱如金属氢化物(例如碱金属氢化物象氢化钠或氢化钾)的存在下进行反应而完成。

人们将意识到：当需要和/或希望时，上述任何一个步骤后可以接着去除任何一个O-保护基，并且当应用一个以上的上述步骤时，它们可以采用任何合适的顺序。

一般说来，存在于1和/或3β-位上的O-保护基可以通过例如象许多文献中记载的常规方法而除去，因此酯化酰基可以通过碱水解而除去，如利用在链烷醇中的碱金属烷氧化物。醚化基象甲硅烷基可以通过酸水解或者用氟化物盐(如四烷基氟化铵)处理而除去。当采用牵涉到强碱条件的反应(如上述步骤(C)和(D)中的反应)时，使用这种不耐酸但对碱稳定的保护基是有利的。这样的保护基的去除一般将作为制备过程的最后阶段完成。

人们将意识到：用于上述步骤(B)的起始物包括1α-羟基-20-氧-胆钙化醇及其O-被护衍生物，它们是已知的化合物。这样的化合物可以转化为相应的其中R¹和R²一起代表氧基的化合物(I)，即用于上述步骤(C)的起始物，例如通过利用与Barton/Gardner羟基化作用类似的技术进行氧化，在这样的氧化条件下化合物的通常对空气敏感的三烯系统具有令人惊奇的稳定性。这样的其中R¹和R²一起代表氧基的式(I)的17-酮本身是新的，并且与上面所描述的它们的制备方法一起代表了本发明的进一步特征。这种17-酮的1-脱氧类似物可以相似地进行制备并随后1-羟基化，例如通过利用合适的硒化合物如上述(A)中描述的进行氧化从而实现1-羟基化作用。

下面的非限制性实施例是用来阐述本发明的。所有的温度均为℃。制备例11α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17-氧-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹+R²＝O，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将空气通入保持在0℃下的含有叔丁醇钾(6ml 1M的四氢呋喃溶液)的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si](620mg)的叔丁醇溶液(10ml)中。3小时后停止通气，将该反应混合物用氩气清洗20分钟，回流加热20分钟，用乙醚稀释而得到标题化合物(250mg，用色谱法分离的)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min 228nm；IR(CDCl₃)1630，1730cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.7(s，18-H′s)，3.9-4.6(m，1，3-H′s)，4.6-5.0(bs，19-H′s)，5.3-6.3(Abq，6，7-H′s)。制备例23β-三异丙基甲硅烷氧基-17-氧-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的1-脱氧-5，6-反式类似物，其中R¹+R²＝O，R³＝(i-Pr₃Si]

将空气通入保持在0℃下的含有叔丁醇钾(2.5ml 1M的四氢呋喃溶液)的3β-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的1-脱氧-5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝(i-Pr)₃Si](460mg)的叔丁醇溶液(10ml)中。以半小时间隔再加入另几份丁醇钾(3×2.5ml 1M的四氢呋喃溶液)，之后停止通气，将该反应混合物用氩气清洗30分钟，用乙醚稀释而得到标题化合物(190mg，用色谱法分离的)：IR(CDCl₃)1610，1720cm^-1。

该化合物可以利用如GB-A-2038834中描述的氧化作用和如此得到的1α-羟基化合物的合适的甲硅烷基化作用而转化为制备例1的产物。制备例31α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-氢过氧-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OOH，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将空气通入保持在0℃下的含有叔丁醇钾(4ml 1M的四氢呋喃溶液)的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si](490mg)的叔丁醇溶液(7.5ml)中。2.5小时后停止通气，将该反应混合物用氩气清洗20分钟，用乙醚稀释并得到标题化合物(250mg，用色谱法分离的)：IR(CDCl₃)3600-3100，1620cm^-1。

该化合物可以通过在碱例如碱金属烷氧化物(如叔丁醇钾)的存在下加热而转化为制备例1的产物。实施例1a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃COR²＝OH，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将空气通入保持在-20℃下的含有亚磷酸三乙酯(0.7ml)和叔丁醇钾(2ml 1M的四氢呋喃溶液)的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si](440mg)在四氢呋喃(2ml)、叔丁醇(0.7ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中的溶液中。30分钟后反应液用乙醚稀释而得到标题化合物(350mg，用色谱法分离的)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min 228nm；IR(CDCl₃)3620-3300，1690，1615cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.6(s，18-H′s)，2.22(s，21-H′s)，3.8-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.0(bs，19-H′s)，5.5-6.5(ABq，6，7-H′s)。

利用在四氢呋喃中的氟化四丁铵将该产物(66mg)脱甲硅基化得到1α，3β，17α-三羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝R⁴＝H](28mg)：UV(EtOH)λ_max270，λ_min228nm；IR(CDCl₃)3620-3200，1680，1610 cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.62(s，18-H′s)，2.25(s，21-H′s)，3.8-4.6(m，1，3-H′s)，4.7，5.0(各为s，19-H′s)，5.6-6.7(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(1小时)使在含有吩嗪(36mg)的苯(10ml)中的上述(a)中得到的双-甲硅烷基醚(60mg)光致异构化得到标题化合物(50mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max262，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3620-3340，1695，1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.56(s，18-H′s)，2.23(s，21-H′s)，4.0-4.7(m，1，3-H′s)，4.7，5.4(各为s，19-H′s)，5.8-6.5(ABq，6，7-H′s)。

利用在四氢呋喃中的氟化四丁铵将该产物(50mg)脱甲硅基化得到1α，3β，17α-三羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝R⁴＝H](21mg)：UV(EtOH)λ_max262，λ_min226nm；IR(CDCl₃)3640-3300，1695，1630cm^{->；NMR(CDCl₃)δ0.57(s，18-H′s)，2.18(s，21-H′s)，3.7-4.6(m，1，3-H′s)，4.7，5.3(各为s，19-H′s)，5.8-6.4(ABq，6，7-H′s)。实施例2a) 17α-羟基-20-氧-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的1-脱氧-5，6-反式类似物，其中R1＝CH₃CO，R2＝OH，R3＝(i-Pr)₃Si]}

将空气通入保持在-20℃下的含有亚磷酸三乙酯(0.1ml)和叔丁醇钾(0.75ml 1M的四氢呋喃溶液)的20-氧-3β-三异丙基甲硅烷氧基-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的1-脱氧-5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝(i-Pr)₃Si](130mg)在四氢呋喃(0.75ml)、叔丁醇(0.25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.75ml)的混合物中的溶液中。1小时后反应液用乙醚稀释而得到标题化合物(115mg，用色谱法分离的)：UV(Et₂O)λ_max270，λ_min 229nm；IR(CDCl₃)3620-3300，1690，1615 cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.6(s，18-H′s)，2.22(s，21-H′s)，3.3-4.1(m，3-H)，4.4，4.9(各为s，19-H′s)，5.5-6.5(ABq，6，7-H′s)。

利用在四氢呋喃中的氟化四丁铵将该产物(40mg)脱甲硅基化得到3β，17α-二羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的1-脱氧-5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝H](28mg)：UV(EtOH)λ_max271，λ_min229nm；IR(CDCl₃)3640-3200，1690，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.62(s，18-H′s)，2.27(s，21-H′s)，3.4-4.1(m，3-H)，4.5，5.0(各为s，19-H′s)，5.6-6.6(ABq，6，7-H′s)。b) 17α-羟基-20-氧-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的1-脱氧类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(1小时)使在含有吩嗪(57mg)的苯(16ml)中的上述(a)中得到的甲硅烷基醚(75mg)光致异构化得到标题化合物(55mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max263，λ_min 226nm；IR(CDCl₃)3620-3300，1695，1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.6(s，18-H′s)，2.23(s，21-H′s)，3.5-4.1(m，3-H)，4.5，5.0(各为s，19-H′s)，5.6-6.2(ABq，6，7-H′s)。

利用在四氢呋喃中的氟化四丁铵将该产物(55mg)脱甲硅基化得到3β，17α-二羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的1-脱氧类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝OH，R³＝H]：UV(EtOH)λ_max262，λ_min225nm；IR(CDCl₃)3640-3200，1695cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.6(s，18-H′s)，2.23(s，21-H′s)，3.5-4.1(m，3-H)，4.5，5.1(各为s，19-H′s)，5.6-6.2(ABq，6，7-H′s)。

按照该实施例制得的1-脱氧化合物可以利用如GB-A-2038834中描述的氧化作用转化为本发明的1α-羟基化合物。实施例3a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝OH，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将从制备例1得到的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17-氧-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯(115mg)和乙炔化锂乙二胺配合物(184mg)的二噁烷溶液(3ml)在室温下搅拌4小时。然后该反应混合物用冰淬火，用乙醚稀释而得。用色谱法得到未反应的起始物(36mg)和标题化合物(35mg)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min226nm；IR(CDCl₃)3600，3310，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.7(s，18-H′s)，2.53(s，≡CH)，3.9-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.1(bs，19-H′s)，5.5-6.5(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝OH，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(40分钟)使上述(a)中得到的产物(50mg)在含有吩嗪(28mg)的苯(8ml)中光致异构化得到标题化合物(40mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max259，λ_min 224nm。c)1α，3β，17β-三羟基-17α-乙炔基-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝OH，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝H]

上述(b)中得到的产物(40mg)通过用在四氢呋喃(0.4ml)中的氟化四丁铵(0.4ml)在室温下处理3小时而脱甲硅基并用色谱法分离得到标题化合物(18mg)：UV(Et₂O)λ_max261，λ_min226nm；IR(CDCl₃)3600-3320，3300，1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.7(s，18-H′s)，2.53(s，≡CH)，3.9-4.6(m，1，3-H′s)，4.8，5.4(各为s，19-H′s)，5.7-6.5(ABq，6，7-H′s)。实施例4a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-乙炔基-17β-甲氧基-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝OCH₃，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将氢化钾(200μl 35％在矿物油中的分散体)滴加到从上述实施例3(a)得到的产物(190mg)的含有18-冠醚-6(75mg)和甲基碘(200μl)的四氢呋喃溶液(4ml)中并保持在-10℃下。40分钟后该反应混合物用冰淬火而得到_{标题化合物}(185mg，用色谱法纯化的)：UV(Et₂O)λ_max267，λ_min 227nm；IR(CCl₄)3300，1620cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.63(s，18-H′s)，2.43(s，≡CH)，3.3(s，OMe-H′s)，4.0-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.0(bs，19-H′s)，5.5-6.6(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-乙炔基-17β-甲氧基-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝OCH₃，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(1.4小时)使上述(a)中得到的产物(185mg)在含有吩嗪(102mg)的苯(28ml)中光致异构化得到标题化合物(165mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max260，λ_min 225nm；IR(CCl₄)3300，1630cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.63(s，18-H′s)，2.4(s，≡CH)，3.23(s，OMe-H′s)，4.0-4.7(m，1，3-H′s)，4.7，5.3(各为s，19-H′s)，5.8-6.3(ABq，6，7-H′s)。c)1α，3β-二羟基-17α-乙炔基-17β-甲氧基-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝OCH₃，R²＝CH≡C，R³＝R⁴＝H]

上述(b)中得到的产物(165mg)通过用在四氢呋喃(1.5ml)中的氟化四丁铵(1.5ml)在室温下处理3小时而脱甲硅基并用色谱法分离得到标题化合物(70mg)：UV(Et₂O)λ_max261，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3620-3200，3290，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.7(s，18-H′s)，2.27(s，≡CH)，3.35(s，OMe-H′s)，3.7-4.7(m，1，3-H′s)，4.8，5.4(各为s，19-H′s)，5.7-6.5(ABq，6，7-H′s)。实施例5a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃C(OH)(C≡CH)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si](321mg)和乙炔化锂乙二胺复合物(230mg)的二噁烷溶液(10ml)在室温下搅拌1小时。然后该反应混合物用冰淬火，用乙醚稀释而得。用色谱法得到未反应的起始物(50mg)和标题化合物(245mg)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min 229nm；IR(CDCl₃)3580，3300，1615cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.8(s，18-H′s)，2.33(s，≡CH)，3.8-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.0(bs，19-H′s)，5.4-6.4(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OH)(C≡CH)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(1.75小时)使上述(a)中得到的产物(120mg)在含有吩嗪(65mg)的苯(18ml)中光致异构化得到标题化合物(100mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max263，λ_min 229nm；IR(CDCl₃)3600，3300，1610cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.8(s，18-H′s)，3.9-4.6(m，1，3-H′s)，4.6，5.3(各为s，19-H′s)，5.8-6.3(ABq，6，7-H′s)。c)20-乙炔基-1α，3β，20-三羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OH)(C≡CH)，R²＝R³＝R⁴＝H]

上述(b)中得到的产物(100mg)通过用在四氢呋喃(1ml)中的氟化四丁铵(1ml)在室温下处理4小时而脱甲硅基得到标题化合物(40mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max262，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3620-3320，3300，1600cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.83(s，18-H′s)，1.47(s，21-H′s)，2.56(s，≡CH)，3.9-4.8(m，1，3-H′s)，4.8，5.4(各为s，19-H′s)，5.8-6.6(ABq，6，7-H′s)。实施例6a) 1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-甲氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃C(OCH₃)(C≡CH)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将氢化钾(100μl35％在矿物油中的分散体)滴加到从上述实施例5(a)得到的产物(120mg)的含有18-冠醚-6(50mg)和甲基碘(100μl)的四氢呋喃溶液(3ml)中并保持在-10℃下。40分钟后该反应混合物用冰淬火而得到标题化合物(120mg，用色谱法纯化的)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min 228nm；IR(CDCl₃)3280，1615cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.78(s，18-H′s)，1.37(s，21-H′s)，2.45(s，≡CH)，3.3(s，OMe-H′s)，4.0-4.8(m，1，3-H′s)，4.8-5.1(bs，19-H′s)，5.5-6.6(ABq，6，7-H′s)。b) 1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-甲氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OCH₃)(C≡CH)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(2小时)使上述(a)中得到的产物(120mg)在含有吩嗪(65mg)的苯(18ml)中光致异构化得到标题化合物(100mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max262，λ_min 227nm；IR(CDCl₃)3300，1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.73(s，18-H′s)，1.37(s，21-H′s)，2.43(s，≡CH)，3.27(s，OMe-H′s)，3.9-4.6(m，1，3-H′s)，4.6，5.3(各为s，19-H′s)，5.8-6.3(ABq，6，7-H′s)。c) 1α，3β-二羟基-20-乙炔基-20-甲氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OCH₃)(C≡CH)，R²＝R³＝R⁴＝H]

上述(b)中得到的产物(100mg)通过用在四氢呋喃(0.9ml)中的氟化四丁铵(0.9ml)在室温下处理3小时而脱甲硅基得到标题化合物(48mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max262，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3620-3320，3300，1630cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.73(s，18-H′s)，1.38(s，21-H′s)，2.63(s，≡CH)，3.27(s，OMe-H′s)，3.8-4.6(m，1，3-H′s)，4.7，5.4(各为s，19-H′s)，5.6-6.6(ABq，6，7-H′s)。实施例7a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-丙炔基-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃C(OSiMe₃)(C≡CCH₃)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝CH₃CO，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si](525mg)和1-三甲基甲硅烷基丙炔(242mg)的四氢呋喃溶液(2ml)在-15℃下用氟化四丁铵(50mg，在95℃干燥并＜0.5mm 6小时)的四氢呋喃液(1ml)处理，在0℃下搅拌1小时，然后再用1-三甲基甲硅烷基丙炔(242mg)和氟化四丁铵(50mg，如上干燥)的四氢呋喃液(1ml)处理并加热至室温。1小时后加入乙醚而得到反应混合物。用硅胶色谱法分离，用10％甲苯的己烷液洗脱得到标题化合物(225mg)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min228nm；IR(CCl₄)1620cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.7(s，18-H′s)，1.33(s，21-H′s)，1.76(s，≡CCH₃)，3.8-4.7(m，1，3-H′s)，4.7-5.4(bs，19-H′s)，5.4-6.5(ABq，6，7-H′s)。

继续用1％乙酸乙酯的已烷液洗脱得到某物质(265mg)，确认其为标题化合物的类似物，其中环A的三异丙基甲硅烷基被三甲基甲硅烷基代替：：UV(Et₂O)λ_max270，λ_min 229nm；IR(CCl₄)1615cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.7(s，18-H′s)，1.33(s，21-H′s)，1.73(s，≡CCH₃)，3.8-4.6(m，1，3-H′s)，4.6-5.0(d，19-H′s)，5.4-6.4(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-丙炔基-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OSiMe₃)(C≡CCH₃)，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

通过UV照射(1.5小时－该溶液装在两个烧瓶中进行照射)使上述(a)中得到的标题化合物(225mg)在含有吩嗪(108mg)的苯(30ml)中光致异构化得到标题化合物(200mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max262，λ_min 226nm；IR(CCl₄)1630cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.63(s，18-H′s)，1.33(s，21-H′s)，1.76(s，≡CCH₃)，3.8-4.6(m，1，3-H′s)，4.6，5.3(各为s，19-H′s)，5.6-6.3(ABq，6，7-H′s)。c) 1α，3β，20-三羟基-20-丙炔基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃C(OH)(C≡CCH₃)，R²＝R³＝R⁴＝H]

上述(b)中得到的产物(200mg)通过用在四氢呋喃(2.6ml)中的氟化四丁铵(2.6ml)在室温下处理3小时而脱甲硅基并用色谱法分离得到标题化合物(90mg)：UV(EtOH)λ_max263，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3660-3100，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.8(s，18-H′s)，1.43(s，21-H′s)，1.76(s，≡CCH₃)，3.8-4.7(m，1，3-H′s)，4.8，5.4(各为s，19-H′s)，5.7-6.5(ABq，6，7-H′s)。实施例8a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-(3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔-1-基)-17β-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝OSiMe₃，R²＝-C≡C-CH₂OSi(i-Pr)₃，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(a)的方法，用1-三甲基甲硅烷基-3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔(340mg)处理从制备例1得到的1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17-氧-9，10-断雄甾-5(E)，7，10(19)-三烯(350mg)的含有干燥氟化四丁铵(50mg)的四氢呋喃溶液(1ml)，得到标题化合物(260mg，用柱色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max268，λ_min227nm；IR(CDCl₃)1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.6(s，18-H′s)，3.8-4.6(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.6-5.0(bs，19-H′s)，5.3-6.3(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-17α-(3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔-1-基)-17β-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝OSiMe₃，R²＝-C≡C-CH₂OSi(i-Pr)₃，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(b)的方法，将上述(a)中得到的化合物(120mg)在含有吩嗪(47mg)的苯中光致异构化得到标题化合物(85mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max261，λ_min 224nm；IR(CDCl₃)1620 cm^{->；NMR(CDCl₃)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.57(s，18-H′s)，3.9-4.6(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.6-5.3(2xbs，19-H′s)，5.5-6.3(ABq，6，7-H′s)。c)1α，3β，17β-三羟基-17α-(3-羟基丙炔-1-基)-9，10-断雄甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R1＝OH，R2＝-C≡C-CH₂OH，R3＝R4＝H]}

通过实施例7(c)的方法，用氟化四丁铵(1.2ml)的四氢呋喃液(1.2ml)将上述(b)中得到的化合物(85mg)的四氢呋喃液(1.2ml)脱甲硅基得到标题化合物(21mg，用制备型薄层层析法分离)：UV(EtOH)λ_max262，λ_min 225nm；NMR(CD₃OD)δ0.63(s，18-H′s)，3.3-4.4(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.4-5.4(2xbs，19-H′s)，5.7-6.4(ABq，6，7-H′s)。实施例9a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-(3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔-1-基)-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝-C(OSiMe₃)(C≡C.CH₂OSi(i-Pr)₃)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(a)的方法，用干燥的氟化四丁铵(100mg)和1-三甲基甲硅烷基-3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔(2份，575mg和256mg)处理1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇(575mg)的四氢呋喃溶液(3ml)，得到标题化合物(315mg，用柱色谱法分离)：IR(CDCl₃)1610cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.73(s，18-H′s)，1.4(s，21-H′s)，3.9-4.7(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.7-5.4(bs，19-H′s)，5.3-6.6(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-(3-三异丙基甲硅烷氧基丙炔-1-基)-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OSiMe₃)(C≡C.CH₂OSi(i-Pr)₃)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(b)的方法，将上述(a)中得到的化合物(315mg)在含有吩嗪(122mg)的苯(17ml)中光致异构化得到标题化合物(225mg，用色谱法分离)：UVλ_max261，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.17(s，SiMe₃-H′s)，0.7(s，18-H′s)，3.8-4.5(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.5-5.3(2xbs，19-H′s)，5.5-6.4(ABq，6，7-H′s)。c)1α，3β，20-三羟基-20-(3-羟基丙炔-1-基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(C≡C.CH₂OH)CH₃，R²＝R³＝R⁴＝H]

按照实施例7(c)的方法，用氟化四丁铵(2.9ml)的四氢呋喃液(2.9ml)将上述(b)中得到的化合物(225mg)的四氢呋喃液(2.9ml)脱甲硅基得到标题化合物(45mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max261，λ_min 225nm；NMR(CDCl₃，CD₃OD)δ0.73(s，18-H′s)，1.4(s，21-H′s)，3.7-4.5(m，1，3-H′s，≡C-CH₂O-)，4.6-5.3(2xbs，19-H′s)，5.5-6.4(ABq，6，7-H′s)。实施例10a) 1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-丙炔基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝-C(OH)(CH₂.C≡CH)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

将1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇(445mg)的四氢呋喃溶液(12ml)在室温下滴加到“炔丙基铝”的溶液〔通过将炔丙基溴(769mg，80％w/w的甲苯溶液)的醚溶液(5ml)加入到铝粉(93mg)和氯化汞的醚液(1ml)的混合物中，然后在回流下加热5小时而制得〕。将该反应混合物在室温下储存30分钟，用乙醚稀释，用湿硫酸钠处理并过滤，之后将滤液真空浓缩。得到产物(100mg，在冷冻箱中储存4周后用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max271，λ_min228nm；IR(CDCl₃)3700-3300，3280，1610cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.66(s，18-H′s)，3.8-4.5(m，1，3-H′s)，4.5-4.8(bs，19-H′s)，5.2-6.3(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-炔丙基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(CH₂.C≡CH)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(b)的方法，将上述(a)中得到的化合物(100mg)在含有吩嗪(53mg)的苯(7ml)中光致异构化得到标题化合物(60mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max262，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3660-3200，3300，1600cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.6(s，18-H′s)，1.36(21-H′s)，3.8-4.6(m，1，3-H′s)，4.6-5.3(2xbs，19-H′s)，5.5-6.4(ABq，6，7-H′s)。c)1α，3β，20-三羟基-20-炔丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(CH₂.C≡CH)CH₃，R²＝R³＝R⁴＝H]

按照实施例7(a)的方法，用氟化四丁铵(0.6ml)的四氢呋喃液(0.6ml)将上述(b)中得到的化合物(60mg)的四氢呋喃液(0.6ml)脱甲硅基得到标题化合物(45mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max263，λ_min 225nm；IR(CDCl₃)3640-3200，3300，1620cm^{->；NMR(CDCl₃)δ0.66(s，18-H′s)，1.33(21-H′s)，3.6-4.4(m，1，3-H′s)，4.6-5.2(2xbs，19-H′s)，5.5-6.4(ABq，6，7-H′s)。实施例11a) 1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-丙炔基-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R1＝-C(OSiMe₃)(C≡C.CH₃)CH₃，R2＝H，R3＝R4＝(i-Pr)₃Si]}

按照实施例7(a)的方法，将1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇(419mg)和1-(三甲基甲硅烷基)-丙炔(145mg)的四氢呋喃溶液(2ml)在0℃下用干燥的氟化四丁铵(2×50mg)的四氢呋喃液(2×1ml)处理两次得到标题化合物(135mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max265，λ_min 227nm；IR(CCl₄)1620cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.73(s，18-H′s)，1.36(s，21-H′s)，1.76(s，≡C-CH₃)，3.3-4.4(m，1，3-H′s)，4.7-5.2(bs，19-H′s)，5.4-6.5(ABq，6，7-H′s)。〔孕钙化醇起始物是按照Claverly等人的方法(WO 90/09991)从1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基维生素D₂制备的，或者是通过GB-A-2038834的方法将20-氧-3β-三异丙基甲硅烷氧基-5，6-反式孕钙化醇1-羟基化得到的次要的1β-OH产物甲硅烷基化而制得。1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基维生素D₂自身是通过用GB-A-2038834的方法将维生素D₂ 1-羟基化得到的次要的1β-OH产物分离并甲硅烷基化而制得的。〕b)1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-丙炔基-20-三甲基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OSiMe₃)(C≡C.CH₃)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(b)的方法，将上述(a)中得到的化合物(135mg)在含有吩嗪(65mg)的苯(18ml)中光致异构化得到标题化合物(130mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max257，λ_min 225nm；NMR(CCl₄)δ0.13(s，SiMe₃-H′s)，0.7(s，18-H′s)，1.36(s，21-H′s)，1.76(s，≡C-CH₃)，3.4-4.3(m，1，3-H′s)，4.6，5.5(各为bs，19-H′s)，5.5-6.3(ABq，6，7-H′s)。c) 1β，3β，20-三羟基-20-丙炔基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(C≡C.CH₃)CH₃，R²＝R³＝R⁴＝H]

按照实施例7(c)的方法，用氟化四丁铵(1.8ml)的四氢呋喃液(1.8ml)将上述(b)中得到的甲硅烷基醚(130mg)脱甲硅基得到标>(60mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max261，λ_min224nm；IR(CDCl₃)3660-3100，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.77(s，18-H′s)，1.4(s，21-H′s)，1.77(s，≡C-CH₃)，3.4-4.5(m，1，3-H′s)，4.8，5.3(各为bs，19-H′s)，5.7-6.6(ABq，6，7-H′s)。实施例12a)1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[化合物(I)的5，6-反式类似物，其中R¹＝-C(OH)(C≡CH)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-5，6-反式孕钙化醇(420mg)和乙炔化锂乙二胺复合物(598mg)的二噁烷溶液(7ml)按照实施例5(a)的方法进行处理得到标题化合物(210mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max266，λ_min227nm；IR(CCl₄)3600-3200，3000，1615cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.77(s，18-H′s)，1.4(s，21-H′s)，2.26(s，≡CH)，3.3-4.2(m，1，3-H′s)，4.6-5.1(bs，19-H′s)，5.4-6.4(ABq，6，7-H′s)。b) 1β，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-乙炔基-20-羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(C≡CH)CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

按照实施例7(b)的方法，通过照射(2.5小时)将上述(a)中得到的乙炔化合物(170mg)在含有吩嗪(92mg)的苯(26ml)中光致异构化得到标题化合物(150mg，用色谱法纯化)：UV(Et₂O)λ_max257，λ_min 224nm；IR(CCl₄)3620-3200，3300，1630cm^-1；NMR(CCl₄)δ0.77(s，18-H′s)，1.43(s，21-H′s)，2.3(s，≡C-H)，3.4-4.2(m，1，3-H′s)，4.6，5.1(各为bs，19-H′s)，5.6-6.2(ABq，6，7-H′s)。c)20-乙炔基-1β，3β，20-三羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝-C(OH)(C≡CH)CH₃，R²＝R³＝R⁴＝H]

按照实施例7(c)的方法利用氟化四丁铵(1.5ml)将上述(b)中得到的甲硅烷基醚(150mg)脱甲硅基得到标题化合物(68mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max260，λ_min 224nm；IR(CDCl₃)3660-3100，3280，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ 0.8(s，18-H′s)，1.48(s，21-H′s)，2.47(s，≡C-H)，3.7-4.5(m，1，3-H′s)，4.7，5.3(各为bs，19-H′s)，5.7-6.3(ABq，6，7-H′s)。实施例13a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃.CO-，R²＝H，R³＝R⁴＝(i-Pr)₃Si]

用实施例7(b)的方法，将按照Claverly等人(WO 90/09991)制得的化合物1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20-氧-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯(170mg)在含有吩嗪(89mg)的苯(27ml)中光致异构化得到标题化合物(130mg，用色谱法分离)：UV(Et₂O)λ_max261，λ_min 226nm；IR(CDCl₃)1690，1620cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.46(s，18-H′s)，2.03(21-H′s)，3.7-4.6(m，1，3-H′s)，4.6-5.2(2xbs，19-H′s)，5.5-6.4(ABq，6，7-H′s)。b)1α，3β-二羟基-20-氧-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[化合物(I)，其中R¹＝CH₃.CO-，R²＝R³＝R⁴＝H]

按照实施例7(c)的方法，用氟化四丁铵(1.2ml)的四氢呋喃液(1.2ml)将上述(a)中得到的化合物(130mg)的四氢呋喃液(1.2ml)脱甲硅基得到标题化合物(53mg，用色谱法分离)：UV(EtOH)λ_max263，λ_min 226nm；IR(CDCl₃)3660-3200，3300，1700，1640cm^-1；NMR(CDCl₃)δ0.5(s，18-H′s)，2.07(21-H′s)，3.7-4.4(m，1，3-H′s)，4.7-5.4(2xbs，19-H′s)，5.6-6.6(ABq，6，7-H′s)。

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