噻吩并三唑并二氮杂增加载脂蛋白A－I含量的用途

摘要

化合物9－甲基－4－苯基－6H－噻吩并[3,2－f]－s－三唑并[4,3－a][1,4]二氮杂 在制备治疗和预防由血浆载脂蛋白A－Ⅰ含量较低引起的疾病的药物方面的用途。

说明书

本发明基于发现了化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f]-s-三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂(下称化合物C)新的生理性质。

在美国专利4 155 913中描述了化合物C及其制剂。该专利中也描述了化合物C的类似物并包括证实这些类似物之一的抗惊厥和肌肉松驰活性的数据。

现在已经发现化合物C对增加血浆载脂蛋白A-I(apo A-I)有活性。载脂蛋白A-I是血浆高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白组分。目前已知HDL的低血浆含量与冠心病(CAD)的发病率增长有关。其同样适用于载脂蛋白A-I的低血浆含量和载脂蛋白B(apo B)的高血浆含量；J.of Biol.Chem.264：6488-6494，1989；Mayo Clin.Proc.61：313-320，1986；NewEngland J.of Medicine325：373-381，1991；Am.J.Cardiol.69：1015-1021，1992；J.Am.College Cardiol.19：792-802，1992。

一方面，本发明涉及化合物C在制备治疗和预防由血浆载脂蛋白A-I含量较低引起的疾病的药物方面的用途。这类疾病的例子是上述提到的CAD，多数是心肌梗死和动脉粥样硬化。

另一方面，本发明涉及提高血浆载脂蛋白A-I含量的药物，它含有化合物C作活性成分，以及这种药物的制备方法，它包括把化合物C和如果必要的话，一种或多种其它对治疗有价值的物质制成一种盖伦制剂形式。

又一方面，本发明涉及一种增加哺乳动物特别是人的血浆载脂蛋白A-I含量的方法，它包括服用有效量的化合物C。

用常规方法能够证实化合物C对载脂蛋白A-I的血浆含量的活性。例如，给仓鼠饲喂富含可可果的饮食。用十只作对照和五只作药物治疗动物。以每天30mg/kg剂量把与食物混合过的化合物C给仓鼠10天。按照J.LipidRes.36：1567-1585，1995中所述进行该试验。对各载脂蛋白A-I、载脂蛋白B和三甘油酯的血浆参数来说，在第1天和第10天测定的平均浓度(g/L或mg/dl)如下：

    血浆    参数    对照组  第1天        第10天    化合物C  第1天      第10天  apo A-I(g/L)  apo B(g/L)三甘油酯(mg/dl)  1.00±0.08  0.97±0.09  0.79±0.09  1.20±0.19*    312±46    288±34**0.91±0.08  1.30±0.15*0.84±0.11  1.20±0.35*  197±23    307±19***与第1天相比有显著性差异(p＜0.05成对的t-试验)**与第1天相比没有显著性差异

结果表明服用化合物C导致比对照组载脂蛋白A-I的含量增高而对载脂蛋白B和三甘油酯的含量没有影响。

服用化合物C不能诱发任何明显的副作用。动物保持健康，活泼并保持正常速率的饮食和生长而没有任何镇静症状。

在药物制剂中化合物C能够用作活性成分。该药物制剂是以如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳浊液或悬浮液的形式口服给药。该活性成分能够与药理学上惰性、无机或有机载体混合来制备成这类制剂。乳糖、玉米淀粉、滑石、硬脂酸或其盐能够用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。对软胶囊的合适载体是例如植物油、蜡类或脂肪类；但是一般根据活性成分的性质，软明胶胶囊中不需要载体。对制备溶液和糖浆的适当载体例如水、蔗糖、转化糖和葡萄糖。该药物制剂也能够含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。它们也能包括其它对治疗有价值的物质。

如前所述，化合物C能够用于控制或预防象动脉粥样硬化和CAD特别是心肌梗死的疾病。剂量能够在较宽范围内变化，当然要适合每个特殊情况中的个体需要。一般，每天口服剂量大约10mg到大约1g，优选大约100到大约500mg是足够的。每天剂量可以分一次、两次或三次的单一剂量如与食物一起服用。一个单一剂型包括大约10到500mg的化合物C。

一个硬明胶胶囊包括例如30、60、125、250或500mg的化合物C和细结晶乳糖至最终填充重量为580-590mg。