具有储存稳定性的2－羟基－4－甲基硫代丁酸(MHA)的制备方法

摘要

本发明涉及具有储存稳定性的主要为游离形式的2－羟基－4－甲基硫代丁酸(蛋氨酸羟基类似物,MHA)的方法,此法是对含MHA的产品溶液进行蒸馏,且从这种馏出液中得到良好储存稳定性的MHA产品溶液。所述馏出液既可直接从任何一种MHA制备过程中所得到的MHA粗品中获得,必要时它还含有溶剂或水,也可以从购得的MHA商品中获得。

说明书

本发明涉及具有储存稳定性的主要为游离形式(primar ffeier Form)的2-羟基-4-甲基硫代丁酸(蛋氨酸羟基类似物，MHA)的制备方法，此法是对含MHA的产品溶液进行蒸馏，然后从其馏出液中得到有良好储存稳定性的MHA产品混合液。此馏出液既可直接从任何一种MHA制备过程所得的MHA粗品中获得，该粗品还有可能含有溶剂或水，也可以从购得的MHA商品中获得。

MHA是基本氨基酸蛋氨酸的外消旋形羟基类似物，它不仅是动物饲料、特别是家禽饲养中的重要添加剂，而且还是许多其他饲养领域中的重要添加剂。此外，正如DE-OS 2531299中所述，最近发现它的钙盐有医药用途，在治疗肾功能时作为透析治疗的代用品或补充品。

在动物养料中，MHA多半以含水浓缩液的形式使用，其中除含有其单体外还含有一定份量的寡聚体，主要是二聚和三聚线性酸式酯。寡聚体的含量既取决于制备条件也取决于所用的浓度。因为与单体MHA相比它们的营养价值较小，而且由于较高的粘度而对流动性质有不利的影响，所以希望它们的百分含量尽可能低些。商品制剂在总浓度为88-90重量％时，寡聚体总量多达24重量％，相当于约27摩尔％，单体/寡聚体比例相当于3∶1。                        

                  n＝0＝MHA-单体R＝CH₃SCH₂CH₂    n＝1＝MHA-二聚体

                  n＝2-10＝MHA-寡聚体

技术上唯一的合成路线是从甲基巯基丙醛(MMP)开始，经过加成HCN转变为相应的氰醇(MMP-CH)，然后用硫酸催化水解为羟基羧酸。对含有相当份额的水或硫酸氢铵/硫酸铵的MHA水解物有各种不同的离析MHA有效物的方法。在DE-OS19524054和DE-PS4428608中对这些方法作了总结性描述。

这些方法包括溶剂萃取法或沉淀法或二者的联合方法，以将MHA从同时生成的盐中分离出来。在每一种上述方法中，含MHA的相应溶液均通过蒸发而被浓缩。并因而将忍受生成多达27摩尔％的MHA二聚体和寡聚体。

DE-OS19524054所述的将有机MHA萃取液蒸发的好方法可以成功地制备几乎无水的高浓MHA，而不希望有的寡聚体份额缺较少，即低于10摩尔％。但在经过几个月储存后，此值却提高到50摩尔％以上。

用水稀释并添加混合蛋氨酸或氨使部分MHA转变为MHA铵盐，也可同样地将寡聚体含量减少到最大为20摩尔％。把目前工业MHA产品中营养价值差的寡聚体份额进一步减少始终是有价值的。

此外，按DE-OS19524054制得的产品如同迄今所提供的商品一样显示出强棕色，其碘色指数(IFZ)(Iodfarbzahlen)为24到300以上，这应归因于寡聚体份额以及未能详知的杂质含量。虽然不断致力于产品质量的改善一直是人们的愿望，但至今工业上还未能制备出无色产品。

与很容易想到的作为纯化方法的粗品蒸馏相反，MHA显示出高沸点，在3hPa(百帕)下约为170℃，且有明显的自催化生成寡聚体的倾向。在真空蒸馏设备中的实验，由于生成MHA寡聚体和聚合体导致低的收率，即约为被蒸馏MHA理论值的0.2％。大部分物料留在蒸馏釜底，它们是呈深棕色的粘稠性物质(见比较实施例3)。

鉴于所报导技术的现状，本发明的目的是提供一种供大工业生产用的、制备2-羟基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的方法，该方法只形成少量二聚体和寡聚体，并有好的色泽和储存稳定性。

此种具有改进性质的2-羟基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的特征是通用的储存稳定性。通过使用一种方法能得到这种产品，此方法的特征是在蒸馏单体和寡聚体组份含量大于95重量％的、高浓度的流体，MHA时，在减压下和某一温度下使单体MHA转变为气态，蒸馏时间非常短，从而避免了大量副产物的形成。

在本发明范围内，特别是短程蒸发器被证明是适用于本方法的。可以按照比如DE-OS19524054所述方法得到这种组份的高浓度MHA溶液。

如此产生的或是有可能用其他方法产生的高浓MHA最好在1·10^-3和5·10⁴Pa之间的压力范围内进行蒸馏，特别是在温度范围为40和200℃之间进行蒸馏。蒸馏时MHA的平均停留时间最好在1和1·10⁴秒之间。

图1是按本发明方法的一种实施形式。

冷凝器上得到的蒸馏过的MHA几乎是无色的，在室温下部分结晶，并令人惊异地显示出它不含二聚体和较高级的寡聚体。塔釜中深棕色的物质中几乎没有MHA单体。

主要由二聚体和寡聚体组成的物质总量在蒸馏过程中只有很少的增加，按现有技术所预言的蒸馏对产品的损害在本发明中并未出现。

此外还发现商品MHA溶液也能按本发明来蒸馏。MHA含量为88-90重量％的含水溶液在一个例如由一级薄膜蒸发器和一级短程蒸发器组成的二级蒸馏设备中进行蒸馏，如图2所示。同时在第一级分离掉大部份水。

在第一级蒸发器釜底得到的高浓度MHA可以如上所述被蒸馏，这样，在塔釜中残留产物是本已存在的二聚体和寡聚体组份。所存在的MHA单体组分作为不含寡聚体的、色泽很浅的馏出液被分离出来。

馏出液的碘色指数(IFZ)是4到5，未经蒸馏的商品却测得高达315的碘色指数，与之相比是极为有利的。

除了优异的色泽性质和在主产物中没有不希望的二聚体和寡聚体组分外，按本发明制备的MHA以及由此产生的MHA混合产品还令人惊异地显示出比DE-OS19524054中所述的相应产品更好的储存稳定性。

可以确认，按本发明蒸馏过的MHA高浓溶液经大约120天储存后平衡组份中有40摩尔％的二聚体+寡聚体，而按DE-OS19524054的未经蒸馏的MHA的高浓溶液经相同的储存后，平衡组份中有大约53摩尔％的二聚体十寡聚体，所以显示了明显低的平衡组份。在按本发明蒸馏过的MHA中，平衡的建立放慢了。因而有利地延长了含有大量单体的产品的可使用期限。

对蒸馏过的MHA的水稀释产品在平衡时令人惊异地也有相似的有利效果。市售的浓度为88重量％的稀释的蒸馏过的MHA在经大约90天储存后，平衡的寡聚体份额只有20摩尔％二聚体+寡聚体(图4)，与之相比较的是按DE-OS19524054的商品却有26摩尔％二聚体+寡聚体。

当制备MHA和蛋氨酸(Methionin)混合物时，用这里制备的蒸馏过的MHA可令人惊异地观察到更为减少的寡聚体含量。这样产生的溶液组成为MHA 78％+Met 10％，其余为水，显示出在经过超过90天的储存后(见图5)平衡时只含13摩尔％二聚体+寡聚体，与市售的浓度为88重量％的MHA的储存结果相比，以及与按DE-OS 19524054制得的MHA78+10Met，其储存结果为20摩尔％二聚体+寡聚体的情况相比，它又一次显示出了明显低的寡聚体份额。

含有MHA 78+10 MHANH₄或MHA 69+19 MHANH₄(见图6和7)混合物的MHANH₄盐在经过30天40℃下储存后显示出更低的平衡值，只含12或11摩尔％二聚体+寡聚体。与按DE-OS19524054的未经蒸馏的高浓MHA制得的MHA 78+10 MHANH₄的储存平衡值20摩尔％二聚体+寡聚体相比较情况有了明显地改善。

此外，在MHA 88以及MHA/Met或MHA/MHANH₄溶液中有效物均为88重量％，但碘色指数却只有2.5到4，这比至今所用的其他MHA要有利。

所有这里提到的产品在经230天储存后，仍保持为清澈液态，色值几乎没有改变。

上述的蒸馏步骤一般对于MHA制剂的粘性有有利的影响(见图8-11)。所以蒸馏过的MHA制成的MHA 88在25℃时粘度为50mm²/s，与粘度为61到122mm²/s的市售商品相比显著地低(图9)。在改进了其他特性后，MHA/Met以及MHA/MHANH₄混合液的粘度也在此范围内，(图10和11)。储存过的MHA馏出液粘度为402mm²/s(图8)，低于按DE-OS19524054制得的储存过的未经蒸馏的MHA高浓液的粘度517mm²/s。

对于储存过的经蒸馏的MHA质量，其寡聚体份额低显示了一种特别的优点，因为它进一步减低了粘度，因而进一步改善了其操作特性比如可泵送性和可输送性。

更重要的是由于MHA 88或MHA/MHANH₄混合液中MHA份额以及MHA 78+10 Met中的单体MHA+蛋氨酸份额在平衡时均比迄今可供应的产品有显著提高，所以大大改善了生物效价。直接使用制备后几天内的产品时，寡聚体份额量甚至于明显低于10摩尔％，这将进一步提高其生物效价。

另一优点是较高的纯度和明显的浅色，从制备高质量高效价饲料方面看使产品具有较高可接受性(Produktakzeptanz)。

此外，按本发明蒸馏过的MHA高浓溶液特别适合于制备D，L-MHA药品以及相应的药剂，如上面提到过的用于治疗肾功能不全的MHA钙盐。在这里，至今所常用的包括如寡聚体分解、萃取以及通过昂贵的结晶对生产的钙盐作净化等的多步骤纯制过程都可以被免去。为了达到所要求的产品质量，用适当的碱性钙如氢氧化钙与按本发明的MHA馏出液作简单的中和，然后进行干燥就足够了。

通过按本发明短停留时间的蒸馏，如：通过短程蒸发器，可以成功地提供出高纯MHA，并同时改善了MHA产品质量，在用作饲料添加剂时它显示出较高的纯度和更高的储存稳定性以及更高的生物效价。

将本发明的蒸馏与DE-OS19524054中所述的制备MHA的方法相结合也有特别的好处。如图12所示，从3-甲基巯基丙醛(MMP)和氢氰酸(HCN)出发，用相应的配套方法直接产生可稳定储存的MHA制剂。

此外，这里发现的高纯制方法可用于目前市购的88-90％MHA溶液，原则上也可用于任何其他的含MHA的溶液，以便产生相应的改进了质量的MHA。

蒸馏釜底的产品，主要是由不希望的MHA二聚体和寡聚体组成，按本发明方法，它们不必被丢弃。相反地还存在这样的可能性：即MHA二聚体和寡聚体，用水作简单稀释达到适当的浓度10到90重量％，必要时加入适量的酸，特别是硫酸，在加热到50至140℃温度下水解转化为MHA单体，此单体重新进行蒸馏纯化。

特别出色的是此MHA再生和再循环是在相应的循环过程内实现，其中，蒸馏的塔釜产品连续地送到相应的酯水解级，然后富含MHA单体的酯水解物再送回蒸馏级。这里与DE-OS19524054所述的MHA过程相联合也是特别有利的，因为塔釜产品反正能被送回到MHA酰胺的硫酸水解级中去(比较图12中的方法a)。如实施例7的实验1和2明确所示，对送去水解的一般不超过25摩尔％的MHA酯含量可以毫无困难地在此水解级中使普通的二聚体和寡聚体份额减少约5到15摩尔％。同时还有可能从水解级开始时起到反应进行期中的任一稍晚的时刻止，将在此期间生成的MHA水解产物加到蒸馏釜中去。酰胺水解级在此时负荷不重，可以省却一个附加的水解级。从蒸馏釜再生的MHA份额和产品流一起经过萃取和蒸发后再送回蒸馏釜。

同样也可以在一个附加的步骤水解二聚和寡聚的MHA酸式酯(比较图12中的方法B)。为了加速此种也可自催化的反应，在这里是特别有益的是加入少量的酸，特别是矿物酸如HCl或H₃PO₄优选H₂SO₄，如实施例7中实验3所做那样。这里也如实施例7中实验4所示可以采用酸性离子交换，这时的优点是不需要在蒸馏级中引进附加的酸。如果要用购得的MHA商品，那末应主要采用后一种方案。

MHA蒸馏和从MHA塔釜产品中回收MHA单体是如图12所示的用于制备高纯和可稳定储存的MHA制剂的总体方法的要素。

不论是结合MHA塔釜产品纯制的MHA蒸馏方法还是上述的总体方法，它们工作时实际上无MHA损耗。而且作为最终产品产生了高纯MHA单体。不论从经济观点还是生态观点看，它均显示出特殊的优越性。

下列的制备实施例将进一步更明确地说明本发明的主题。

分析测定方法和定义

通过HPLC定量地对流程液作测定，与外标(纯物质)作比较后确定其MHA单体或蛋氨酸含量。但不能区别以MHA-NH₄盐存在的单体份额与以游离酸存在的单体份额。在此情况下，其MHA-NH₄份额由NH₄含量分析计算出来。

MHA总量(MHAges)＝MHA单体+MHA(二聚体+寡聚体)+蛋氨酸(必要时)+MHA-NH₄(必要时)，它是用KBr/KBrO₃测量液通过滴定法测定硫代醚官能团并相应的MHA单体当量的总量以重量％或g或mol％或Mol％来表达的。

MHA二聚体+MHA寡聚体(DIM+OLI)的含量是通过MHA总量和MHA单体(必要时+蛋氨酸)之差值来求得的，并且也作为相应的MHA单体当量的总量以重量％或g或mol％或Mol％来表达。

水含量通过Karl-Fischer滴定来确定，硫酸根或铵的含量通过离子色谱的标准方法来确定。

碘色指数(IFZ)是按DIN6162来确定的。实施例1

图1展示了实施例1所用设备的示意性结构，它由下列设备组成：

001金属制工业短程蒸发器，换热面积0.35米²，双层加热夹套和可调温度的冷凝面。

002冷阱

003工业高真空系统

004蒸馏产品接受器

005塔釜产品接受器

从MIBK-MHA萃取液(如DE-OS19524054)通过一个蒸发系统制得MHA高浓液，将8.9kg/小时MHA高浓液加到短程蒸发器001中。在接受器004中得到7.4kg/小时MHA馏出液，在接受器005中得到1.4kg/小时塔釜产品，实验参数列在下表中：

在短程蒸发器001中加料：MHA高浓液，流量为8.9kg/h。

MHA高浓液的组成为：

MHA总量               99.6重量％     100摩尔％

MHA单体               84.6重量％     84.9摩尔％

MHA(二聚体+寡聚体)    15.0重量％     15.1摩尔％

H₂O                                 0.2重量％

SO₄^2-                               0.2重量％

蒸发器001：

压力：                  0.1hPa(百帕)

温度

液流                    60℃

  加热夹套              125℃

  冷凝器                45℃

  塔釜流出液            108℃

  产品量：

冷阱002                 ＜0.1kg/h

塔釜流出液1.4kg/h，99.8重量％MHA总量

接受器004中7.4kg/h，     MHA馏出液组成如下：

MHA总量                  99.9重量％    100摩尔％

MHA单体                  99.9重量％    100摩尔％

MHA二聚体+寡聚体    0重量％         0摩尔％

H₂O                ＜0.1重量％

SO₄^2-              0重量％实施例2

图2展示了实施例2所用设备的示意性结构，它由下列设备组成：

001    玻璃薄膜蒸发器(Sambay)，换热面积0.06米²

002    水冷却的玻璃冷却器

003    冷凝液接受器

004    真空泵

005    玻璃短程蒸发器，换热面积0.05米²

006    冷阱

007    高真空泵

008    蒸馏过的产品接受器

009    塔釜产品接受器

在薄膜蒸发器001中连续加入商品MHA 88(Alimet^TM或RhodimetAT88^TM)。蒸发时得到的水收集在接受器003中。塔釜产品连续地送到短程蒸发器005。MHA馏出液收集在接受器008中，而含有MHA二聚体和寡聚体的塔釜产品收集在接受容器009中。实验1

在薄膜蒸发器001中的加料：Alimet^TM(NOVUS)流量：0.196 Kg/h

MHA总量             88.6重量％    100摩尔％

MHA单体             67.7重量％    76.4摩尔％

MHA二聚体+寡聚体    20.9重量％    23.6摩尔％

H₂O                11.4重量％SO₄^2-               0.9重量％IFZ                   24蒸发过程(001)：压力：                24hPa温度：  液流：              29℃  加热夹套：          140℃  蒸发液：            50℃蒸发过程(005)：压力：                0.2hPa温度：  液流：              ～120℃  加热夹套：          155℃  冷凝器：            40℃产品量：  在接受器003中0.035kg/h冷凝液  在冷阱006中0kg/h冷凝液  在接受器008中0.113kg/h MHA馏出液，其组成如下：  MHA总量           100重量％    100摩尔％  MHA单体           100重量％    100摩尔％  MHA二聚体+寡聚体  0重量％      0摩尔％  H₂O              0重量％  SO₄^2-            0重量％  IF7               5

0.038kg/时塔釜产品在接受器009中组成如下：

MHA总重量          100重量％     100摩尔％

MHA单体            14.0重量％    14.0摩尔％

MHA二聚体+寡聚体   86.0重量％    86.0摩尔％

H₂O               0重量％

SO₄^2-            4.6重量％实验2

在薄膜蒸发器001中的加料：Alimet^TM(NOVUS)流量为0.24kg/h组成：

MHA总量           88.6重量％    100摩尔％

MHA单体           67.7重量％    76.4摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  20.9重量％    23.6摩尔％

H₂O              11.4重量％

SO₄^2-            0.9重量％

IFZ               24蒸发过程(001)

压力：            24hPa

温度：

液流：            26℃

加热夹套：        140℃

蒸发液：          47℃蒸发过程(005)：

压力：            0.2hPa

温度：

液流：          ～120℃

加热夹套：      155℃

冷凝器：        40℃产品量：

在接受器003中0.042kg/h冷凝液

在接受器006中0kg/h冷凝液

在接受器008中0.129kg/h MHA馏出液，其组成如下：

MHA总量            99.9重量％    100摩尔％

MHA单体            99.4重量％    99.5摩尔％

MHA二聚体+寡聚体   0.5重量％     0.5摩尔％

H₂O               ＜0.1重量％

SO₄^2-            0重量％

IFZ                5

在接受器009中0.050kg/h塔釜液，其组成如下：

MHA总量             100重量％     100摩尔％

MHA单体             8.0重量％     8.0摩尔％

MHA二聚体+寡聚体    92.0重量％    92.0摩尔％

H₂O                0

SO₄^2-             4.3重量％实验3

在薄膜蒸发器001中加料：Rhodimet AT88^TM(Rhone Poulene)流量为0.123kg/h组成：

MHA总量     89.0重量％    100摩尔％

MHA单体           67.5重量％    75.8摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  21.5重量％    24.2摩尔％

H₂O              10.6重量％

SO₄^2-            1.39重量％

IFZ               315蒸发过程(001)

压力：            24hPa

温度：

液流：            28℃

加热夹套：        140℃

蒸发液：          44℃蒸发过程(005)

压力：            0.4hPa

温度：

液流：            ～120℃

加热夹套：        155℃

冷凝器：          40℃产品量：

在接受器003中0.013kg/h冷凝液

在冷阱006中0kg/h冷凝液

在接受器008中0.057kg/hMHA馏出液，其组成如下：

MHA总量           100重量％    100摩尔％

MHA单体           100重量％    100摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  0重量％      0摩尔％

H₂O                     0重量％

SO₄^2-                   0重量％

IFZ                      3.5

在接受器009中0.035kg/h塔釜产品，其组成如下：

MHA总量           100重量％     100摩尔％

MHA单体           42.0重量％    42.0摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  58.0重量％    58.0摩尔％

H₂O              0重量％

SO₄^2-           4.8重量％

实施例3

比较例：按现有技术进行蒸馏

MHA馏出液产率为理论值的0.2％。

按DE-OS 19524054的例3制备的800克MHA水解物(37.4重量％MHA总量，含有10.7摩尔％二聚体+寡聚体)在分液漏斗中用480克甲基异丁基酮(MIBK)萃取，萃取液用50克水洗涤。萃取液在一个水射流真空的旋转蒸发器中蒸发，油状的蒸发残留物含有91.2重量％MHA总量，其中81.9摩尔％为MHA单体，18.1摩尔％为MHA二聚+寡聚体，该残留物在一个油真空泵中蒸馏桥(Destillationsbrüke)进行分馏。

压力：    0.2hPa

温度：    塔釜          150℃

          蒸发液        约55℃

          冷凝器        40℃

二小时后得到：

0.5克在收集瓶中的MHA馏出液，其组成如下：

MHA总量           97.9重量％     100摩尔％

MHA单体           86.8重量％     88.6摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  ＜0.1重量％    ＜0.1摩尔％

未知副产物        约11.1重量％   246克在蒸馏瓶中的塔釜产物，其组成如下：

MHA总量           100重量％      100摩尔％

MHA单体           8.7重量％      8.7摩尔％

MHA二聚体+寡聚体  92.3重量％     92.3摩尔％实施例4   MHA制剂的制备实验1   MHA馏出液

MHA总量为99.9重量％的MHA馏出液按实施例1制备。实验2   MHA 88

在带有磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例1制得的新鲜的MHA馏出液88.0克(0.59摩尔)，在搅拌下加入12.0克水稀释到MHA总浓度为88.0重量％。实验3   MHA 78+10 Met

在带有磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例1制得的新鲜的MHA馏出液78.0克(0.52摩尔)，在搅拌下加入10.0克(0.067摩尔)＞99％的D，L-蛋氨酸和12.0克水，产生具有下列组成的均相溶液：

88.0重量％MHA总量＝78.0重量％MHA单体+

                    10.0重量％蛋氨酸

12.0重量％水实验4   MHA馏出液

MHA总量为100重量％的MHA馏出液按实施例2中的实验1制备。实验5   MHA 88

在带有磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例2中实验1制得的新鲜的100％MHA馏出液44.0克(0.29摩尔)，再加入6.0克水稀释到MHA总量浓度为88.0重量％，IFZ为4。实验6  MHA 78+10 Met

在一个带磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例2中实验1制得的100％MHA馏出液39.0克(0.26摩尔)，在搅拌下再加入5克(0.034摩尔)＞99％的D，L-蛋氨酸和6.0克水，产生具有如下组成的均相溶液：  88.0重量％MHA总量＝78.0重量％MHA单体+

                 10.0重量％蛋氨酸

12.0重量％水

IFZ 2.5实验7

MHA 78+10 MHA-NH₄

在一个带磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例2实验1制得的新鲜MHA馏出液60.0克(0.40摩尔)，在搅拌下再加入2.26克(0.040摩尔)30.5％氨溶液和6.71克水，产生具有下列分析组成的均相溶液：

MHA总量          87.0重量％

NH₄⁺           1.08重量％

相应于MHA单体78.0重量％+MHA-NH₄ 10.0重量％(计算)

水               约12.0重量％(计算)

IFZ              2.5实验8   MHA 69+19 MHA-NH₄

在一个带磁力搅拌器的烧杯中加入按实施例2实验1制得的新鲜MHA馏出液60.0克(0.40摩尔)，在搅拌下再加入4.58克(0.082摩尔)30.5％氨溶液和5.19克水，产生如下组成的均相溶液：

MHA总量         86.0重量％

NH₄⁺          2.0重量％

相应于MHA单体69.26重量％(计算)+MHA-NH₄ 18.63重量％(计算)

水              12.0重量％(计算)

IFZ             2.0实验9   MHA馏出液

按实施例2实验3制备含量为100重量％MHA总量的MHA馏出液。实施例5   MHA制剂的储存

图3到7中提及的产品分别在一个密闭的玻璃容器中，无搅拌并在给定温度和可长达超过230天的时间间隔内储存。定期地取出样品测定(参见上述的方法)其MHA总量、MHA单体含量、MHA(二聚体+寡聚体)含量，以及必要时测Met含量。

图3

按实施例4实验1制得的MHA馏出液在25℃下经过约120天储存后建立起的平衡为：

    60摩尔％  MHA单体(1)，

    40摩尔％  MHA(二聚体+寡聚体)(2)。

图4

按实施例4实验2制得的MHA 88在25℃下经过大约90天储存后建立起的平衡为：

    80摩尔％  MHA单体(1)，

    20摩尔％  MHA(二聚体+寡聚体)(2)。

此比例明显地低于普通商品的比值。

图5

按实施例4实验3制得的MHA78+10Met在25℃下经过大约90天的储存后建立起的平衡为：

    87摩尔％  MHA单体+Met(1)，

    13摩尔％  MHA(二聚体+寡聚体)(2)。

图6

按实施例4实验7制得的MHA 78+10 MHANH₄在40℃下经过大约6天的储存后建立起的平衡为：

    88摩尔％  MHA单体(1)，

    12摩尔％  MHA(二聚体+寡聚体)(2)。

图7

按实施例4实验8制得的MHA 69+19 MHANH4在40℃下经过约6天的储存后建立起的平衡为：

    89摩尔％  MHA单体(1)，

    11摩尔％  MHA(二聚体+寡聚体)(2)。

比较图3到图7可看到MHA制剂中不希望有的二聚体+寡聚体平衡的份额按下列顺序减少：MHA馏出液、MHA 88、MHA 78+10Met、MHA 78+10 MHANH₄、MHA 69+19 MHANH₄。所有这里提到的MHA制剂中二聚体+寡聚体份额指标均比相应的DE-OS 19524054制剂要优越。所有的88％制剂中二聚体+寡聚体份额指标均比商品MHA88的指标优越。实施例6

按Cannon FensKe法测定粘度

从图8到图11可看到用Cannon Fenske opaque型粘度计按ISO3105-1976方法对下列MHA品质作动力紧粘度与温度关系的测定：

MHA馏出液，按实施例4实验1制备，并如实施例5在25℃下经＞230天储存，相应于图8中曲线1的曲线，粘度(25℃)为402mm²/秒；

MHA馏出液，按实施例4实验4新鲜制备，相应于图8中曲线2，粘度(25℃)为555mm²/秒；

MHA馏出液，按实施例4实验9新鲜制备，相应于图8中曲线3，粘度(25℃)为717mm²/秒；

MHA 88，按实施例4实验5新鲜制备，相应于图9中曲线4，粘度(25℃)为50mm²/秒；

MHA 88，商品Alimet^TM(NOVUS)，相应于图9中曲线5，粘度(25℃)为61mm²/秒；

MHA 88，商品Rhodimet AT 88^TM(Rhone Poulenc)相应于图9中曲线6，粘度(25℃)为122mm²/秒；

MHA 78+10 MHANH₄，按实施例4实验7新鲜制备，相应于图10中曲线7，粘度(25℃)为74mm²/秒；

MHA 78+10 MHANH₄，按实施例4实验7制备并按实施例5在40℃下储存30天，相应于图10中曲线8，粘度(25℃)为79mm²/秒；

MHA 69+19 MHANH₄，按实施例4实验8新鲜制备，相应于图10中曲线9，粘度(25℃)为96mm²/秒；

MHA 69+19 MHANH₄，按实施例4实验8制备并按实施例5在40℃下储存30天，相应于图10中曲线10，粘度(25℃)为100mm²/秒；

MHA 78+10 Met，按实施例4实验3制备并按实施例5在25℃下储存＞230天，相应于图11中曲线11，粘度(25℃)为113mm²/秒；

MHA 78+10 Met，按实施例4实验6新鲜制备，相应于图11中曲线12，粘度(25℃)为122mm²/秒；

正如25℃下粘度值的比较那样，MHA高浓液的粘度明显地高于其他MHA制剂的粘度，而且长期储存引起粘性不好(比较图8到11)。

新鲜蒸馏过的高浓液MHA 88有很好的粘度值50mm²/秒，它也低于商品的粘度范围61-122mm²/秒(比较图9)。

MHA+MHANH₄混合液的粘度处于粘度范围的下部和中间(比较图10)，MHA+Met混合液的粘度处于商品的粘度范围的上部(比较图11)，这方面因而与商品可以相比拟的。实施例7

从蒸馏塔釜产品中再生MHA实验1

在一个带有回流冷凝器、内部温度计和磁力搅拌器的100ml三颈瓶中先在25℃下放入14.33克(0.095摩尔)65重量％H₂SO₄，在搅拌下在5分种内滴进13.43克(0.1摩尔)97.7％的4-甲基硫代-2-羟基丁酸腈(MMP氰醇)。此反应混合液还需在50℃下搅拌60分钟，所产生的硫酸MHA酰胺溶液紧接着与按实施例2实验1作MHA蒸馏的塔釜产品3.73克(0.025摩尔)以及17.59克水相混合。此均相溶液含有38重量％MHA总量，在15分钟内加热到108℃使之沸腾，在此温度下进一步搅拌105分钟。此溶液的分析组成随时间的变化如下：   时间   MHA酰胺     MHA单体    二聚体+寡聚体   [分]   [摩尔％]    [摩尔％]     [摩尔％]

15       5.2        60.0     34.8(加热以后)

30       2.0        69.7         28.3

60       0.5        81.2         18.3

90       0          83.9         16.1

120      0          88.6         11.4实验2

在一个带有回流冷凝器、内部温度计和磁力搅拌器的100ml三颈瓶中将按DE-OS 19524054之实施例4制得的4-甲基硫代-2-羟基丁酸腈的硫酸水解产物37.4重量％MHA水解物(含0.15摩尔MHA总量，0.15摩尔NH₄HSO₄)60.0克(0.15摩尔)与按实施例2实验1作MHA蒸馏的塔釜产物5.6克(0.037摩尔)和8.2克水相混合。此均相溶液含有38.0重量％MHA总量，在20分钟内加热到106℃使之沸腾，在此温度下进一步搅拌70分钟。此溶液的分析组成随时间的变化如下：   时间    MHA单体   二聚体+寡聚体   [分]    [摩尔％]    [摩尔％]

0        79.6     20.4加热前

25       86.7       13.3

35       88.6       11.4

60       91.3       8.7

90       95.8       4.2实验3

在一个带有玻璃加料器(Glaseinsatz)、磁力搅拌器和内部温度计的实验室高压釜中，将按实施例2实验1作MHA蒸馏的塔釜产物16.74克(0.111摩尔)与27.32克水和0.44克H₂SO₄(4.5毫摩尔)相混。此混合液在密闭的高压釜内在20分钟内加热至内部温度达103℃，在此温度下和3.5bar压力下进一步搅拌90分钟。快速冷却到大约25℃后分析此反应液溶液的组成，变化如下：   时间   MHA单体   二聚体+寡聚体   [分]   [摩尔％]    [摩尔％]

0       14.0     86.0加热之前

110     92.8        7.2实验4

在一个有玻璃加料器(Glaseinsatz)、磁力搅拌器和内部温度计的实验室高压釜中，将按实施例2实验1作MHA蒸馏的塔釜产物16.74克(0.111摩尔)与27.32克水和0.62ml离子交换树脂Amberlyst 15^TM(Rohm&Haas1.8当量SO₃H/升)相混合。此混合液在密闭的高压釜内在45分钟内加热到124℃，在此温度和在2 bar压力下进一步搅拌120分钟。快速冷却到约25℃后倒掉此离子交换树脂，分析此反应液，溶液组成变化如下：   时间   MHA单体    二聚体+寡聚体   [分]   [摩尔％]    [摩尔％]

0       14.0     86.0加热之前

165     87.7        12.3