对映体纯环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并1,2－a－吲哚羧酸及其活性衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及制备对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1,2－a]－吲哚羧酸以及它们的活性衍生物的方法和中间产物,其特征在于,甲苯乙酸首先用手性醇酯化,然后进行α－碳原子的非对映选择性取代,将产物在甲苯基团上卤化,然后与适宜的环烷醇吲哚、环烷醇氮杂吲哚或嘧啶并[1,2－a]－吲哚反应。通过该方法可以专一性地、高纯度地制备对映体纯的用于有价值药物的中间产物的羧酸。

说明书

本发明涉及对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸及其活性衍生物(它们是用于合成抗动脉粥样硬化的活性环烷醇吲哚衍生物和氮杂吲哚衍生物和嘧啶并[1，2a]吲哚衍生物的重要的中间产物)的制备方法。

已知对映体纯环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸以及它们的衍生物可以用常规方法(例如通过色谱分离或分步结晶)通过非对映体分离分离成相应的对映体。

该方法有许多缺点：非对映体的色谱分离和非对映体的分步结晶都对设备要求高。另外，在这种情况下，一般产生50％“错的”非对映体，它不能够再循环到原始制备过程中。

该产量50％的损失相当损害(大)工业规模生产的经济效益，且不说50％“副产物”必须除去。而且，手性附加试剂即使少量也一般非常昂贵，而且通常只能通过复杂的合成途径来制备。

现已发现，可以用下述方法获得对映体纯的环烷醇吲哚羧酸和氮杂吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸以及它们的通式(I)活性衍生物及其盐，式(I)如下：其中A表示下式的原子团           A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或至多6个碳原子的直链或支链烷基(它本身可用羟基取代或用至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代)，其中R¹和R²以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或

下式的环这里R⁵表示氢或至多4个碳原子的直链或支链烷基，R³和R⁴以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或4-8成员的环烯基或氧代环烯基，这里列于R¹/R²和R³/R⁴之下的环状体系可选地用卤素、三氟甲

基、羧基、羟基、或至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或

烷氧羰基、或至多6个碳原子直链或支链烷基(它本身可用羟

基取代或用至多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代)，进行

相同或不同地至多三取代，T表示具有4-12个碳原子的环烷基，或表示具有至多12个碳原

子的直链或支链烷基，Q表示羟基或活性原子团，该方法包括首先通过将通式(II)化合物

其中

R⁶与氧原子一起表示手性醇基，借助于通式(III)化合物

     T-Z          (III)

其中

T已定义

Z表示典型的诸如溴、氯、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基之类的

 离去基团、或三氟甲基磺酰基，最好是碘或溴，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过非对映选择性烷基化，转化为对映体纯的通式(IV)化合物

其中T和R⁶已定义，然后通过卤化，将这些化合物转化为对映体纯的通式(V)化合物

其中

T和R⁶已定义，

和

R⁷表示诸如氯、溴、碘之类的卤素，最好是溴，在下一步骤中将这些化合物与通式(VI)化合物

   A-H       (VI)

其中

R¹、R²、R³和R⁴已定义，反应，产生对映体纯的通式(VII)化合物

其中

A、T和R⁶已定义，在Q＝OH的通式(I)化合物的情况下进行水解，然后在其中Q＝活性原子团的情况下，由对映体纯酸出发，与活化剂反应。

这些化合物可以在下一步骤中与D-或L-苯基甘氨醇(glycinol)反应，产生通式(VIII)化合物，用作药物的活性化合物。

可以通过实施例和以下公式图描述本发明方法：a)b)

令人惊讶的是，本发明方法产出想要的对映体纯环烷醇-吲哚羧酸和氮杂吲哚和嘧啶并吲哚羧酸和它们的活性衍生物，同时对设备要求不高，而且产量高，纯度高。

根据原子团R⁶的构型和所用的烷基卤化物(II)的油脂酯的作用，通式(II)化合物的烷基化首次高产地并且以简单的非对映选择性方式进行。化合物(IV)用高度过量的非对映体产生，并从反应混合物中直接结晶出来，结果即使只是粗产物简单地结晶，也可产生非对映体纯形式的式(IV)化合物。

本发明方法的另一优点在于，通过适当地选择溶剂和碱，可以将不需要的非对映体差向异构化为所需的非对映体，将其依次直接结晶出来。因此，通过重复差向异构化和结晶，可以从母液中生产下一步的(所需)非对映体纯的产物。将母液直接加入烷基化步骤可以优化整个循环过程。

本发明方法的再一优点在于，将通式(V)卤代化合物令人惊讶地与通式(VI)化合物反应，在羧酸官能的2位碳原子上不进行外消旋，产生通式(VII)化合物。

本发明方法的另一优点是，在通式(I)化合物(其中Q＝活性原子团，最好是氯)羧酸官能的2位碳原子上无外消旋的反应，以产生通式(VIII)化合物。

而且，本发明方法的一大优点是，起始化合物可非常快速地得到。它们可以从相对简单的结构单元制备，而且收率高，对设备的要求低。而且，本发明方法能将大量存在的通式(I)化合物的已知外消旋体转化为相应的对映体。本发明方法能够用少数合成阶段制备本发明通式(I)化合物，并且总收率比先有技术的已知方法高得多。

R⁶在上述定义的内容中表示手性纯基，诸如(+)或(-)-基、(+)或(-)-冰片基、(+)或(-)-异冰片基或(-)-8-苯基基之类。R⁶最好表示(+)或(-)-基。

本发明内容中的活性原子团(Q)一般表示氯、溴、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟化物。最好是氯。

优选通过本发明方法制备如下定义的通式(I)化合物及其盐：

其中

A表示下式的原子团或其中A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氢、氟、氯、溴、

三氟甲基、羧基、羟基、至多4个碳原子的直链或支链烷氧

基或烷氧羰基、或至多4个碳原子的直链或支链烷基(它本身

可用羟基取代或用至多3个碳原子的直链或支链烷氧基取

代)，R¹和R²包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或下式

的环

其中

R⁵表示氢或至多3个碳原子的直链或支链烷基，R³和R⁴包括连接它们的双键一起形成苯基环或环戊烯基、环己

烯基、环庚烯基、环辛烯基、氧代环戊烯基、氧代环己烯基、

氧代环庚烯基或氧代环辛烯基，这里所有列于R¹/R²和R³/R⁴之下的环状体系可选地用氟、氯、溴、

三氟甲基、羧基、羟基、或至多4个碳原子的直链或支链烷

氧基或烷氧羰基、或至多4个碳原子直链或支链烷基(它本身

 可用羟基取代或用至多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代)

 进行相同或不同地至多二取代，

T表示环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或表示具

 有至多10个碳原子的直链或支链烷基，

Q表示羟基或活性原子团。

特别优选的是，用本发明的方法制备如下定义的通式(I)化合物及其盐，

其中

A表示下式的基团或其中A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氢、氟、氯、溴、

三氟甲基、羧基、羟基、至多3个碳原子的直链或支链烷氧

基或烷氧羰基，或代表至多3个碳原子的直链或支链烷基，R¹和R²以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或吡啶基环或

下式的环其中R⁵表示氢或甲基，R³和R⁴以及包括连接它们的双键一起形成苯基环或环戊烯、环

己烯、环庚烯、环辛烯、氧代环戊烯、氧代环己烯、氧代环

庚烯或氧代环辛烯基团，

 这里所有列于R¹/R²和R³/R⁴之下的环状体系可选地用氟、氯、溴、

 三氟甲基、羧基、羟基、或至多3个碳原子的直链或支链烷

 氧基或烷氧羰基、或至多4个碳原子直链或支链烷基(它本身

 可用羟基、甲氧基或乙氧基取代)，进行相同或不同地至多二

 取代，

T表示环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或表示具有至多6

 个碳原子的直链或支链烷基，

Q表示羟基或活性原子团。

非常优选的是，用本发明方法制备如下定义的通式(I)的化合物及其盐，其中

A表示下式的原子团或

其中

R³和R⁴＝苯基环

并且在对位具有^*CH-T-COQ基团，并且Q＝氯。

适用于通式(II)化合物烷基化的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些溶剂最好包括诸如乙醚、异丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚之类的醚，或诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分之类的烃，或诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之类的卤代烃，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷、甲醇或乙醇。同样可以使用所述溶剂的混合物。最好是二甲基甲酰胺。

烷基化在上面列出的溶剂中、如果合适在保护性气体氛围下，在-20-+100℃、最好在-10-+30℃在大气压下进行。

适用于非对映选择性烷基化的碱是通常的碱性化合物。这些化合物包括诸如氢化钠之类的碱金属氢化物，诸如酰胺钠之类的碱金属酰胺，诸如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾之类的碱金属醇盐，或诸如三烷基胺例如三乙胺之类的有机胺、诸如丁基锂或苯基锂之类的有机锂化合物。最好是叔丁醇钾。

在非对映选择性烷基化中，碱的用量为1mol通式(II)化合物1-10mol，最好为1.2-3mol。

适用于通式(IV)化合物卤化的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些溶剂最好包括四氢呋喃、氯苯、二氯苯、乙腈、乙酸、硫酸、硝基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷。

对于卤化，通常的卤化剂是合适的，诸如溴、氯、NBS、NCS、二氯二甲基乙内酰脲、二溴二甲基乙内酰脲、三氯异氰尿酸、氯胺T。

适宜的游离基起动剂是例如，AIBN、诸如过氧化二苯甲酰、氢过氧化叔丁烷、过氧化二月桂烷、过氧化叔丁烷、过苯甲酸丁酯、过氧化二叔丁烷之类的过氧化物以及光化学方法。

卤化在上面列出的溶剂中进行，如果合适在保护性气体氛围下、在20-+180℃、如果合适在加压下进行。卤化最好在70-+130℃进行。

在卤化中，卤化剂的用量为1mol通式(I)化合物0.8-1.7mol活性卤素。

适用于通式(VI)化合物烷基化的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些溶剂最好包括诸如乙醚、异丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚之类的醚，或诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分之类的烃，或诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之类的卤代烃，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同样可以使用所述溶剂的混合物。最好是二甲基甲酰胺、甲苯和四氢呋喃。

烷基化在上面列出的溶剂中进行，如果合适在保护性气体氛围下，在-20-+100℃、最好在-10-+30℃大气压下进行。

适宜的碱是通常的无机碱或有机碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物(诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类)、碱土金属氢氧化物(诸如氢氧化钡之类)，、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐(诸如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾之类)、碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钙之类)、或碱金属醇盐或碱土金属醇盐(诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾之类)、诸如三乙胺之类的有机胺(三烷基(C₁-C₆)胺)或杂环(诸如1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十二-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉之类)。也可以使用诸如钠之类的碱金属或诸如氢化钠之类的碱金属氢化物作为碱。最好是碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾、DBU或DABCO。

在烷基化中，碱的用量为1mol通式(II)化合物1-10mol，最好为1.2-3mol。

要消除通式(VII)化合物中的手性原子团R⁶，通常的有机酸是合适的，诸如乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸，或是诸如氢溴酸、盐酸或硫酸之类的无机酸或所述酸的混合物。最好是乙酸、甲酸、氢溴酸和/或硫酸。特别好的是混合物乙酸/硫酸，也可以是混合物甲酸/氢溴酸和混合物甲酸/硫酸。

酸或它们的混合物可同时用作溶剂，并且可大量过量。

消除步骤的温度范围为0-+150℃，最好为40-100℃。

消除步骤一般可以在大气压下进行，但或者可选地在高于或低于大气压下进行(例如0.5-3巴)。

用碱在水中或在一种上面列出的溶剂中，特别是在水/甲苯、水/异丙醇或水/甲醇或水/乙醇混合物中进行中和后，酸用常规方法处理。

适用于中和的碱是诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物。最好是氢氧化钠。

适用于通式(I)化合物活化的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些溶剂最好包括诸如乙醚、异丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚之类的醚，或诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分之类的烃，或诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之类的卤代烃，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同样可以使用所述溶剂的混合物。最好是二甲基甲酰胺、甲苯和二氯甲烷。

对于活化，常规的活化剂是合适的，例如草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氰尿酸、亚硫酰氯、三溴化磷、五溴化磷、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、光气、三氟甲烷磺酰氯、磺酰氯。最好是亚硫酰氯、草酰氯和光气。

活化在上面列出的溶剂中进行，如果合适在保护性气体氛围下，在-20-+120℃、可选地在加压下进行。活化最好在-20-80℃下进行。

在活化中，活化剂的用量为1mol通式(I)化合物1-10mol，或可选地用作溶剂。

可选地加入碱进行活化，这些碱为诸如三乙胺之类的有机胺(三烷基(C₁-C₆)胺)或杂环(诸如1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十二-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉之类)。如果合适，可以由碱金属羧酸盐和碱土金属羧酸开始，通过与例如草酰氯反应，制备活性衍生物。

通式(II)化合物

其中，R6表示手性醇基，可以按照文献中公开的方法用手性醇基酯化通式(IX)化合物而获得。

通式(IX)化合物本身是已知的，或可以通过常规方法制备。

对映体纯通式(I)化合物(其中Q表示叔丁醇)是新的，而且可以首先通过在惰性溶剂中与(R)-或(S)-苯乙胺反应，随后结晶苯乙铵盐，再水解盐，将通式(X)外消旋羧酸

其中，T已定义，转化为对映体纯的通式(XI)化合物

其中，T已定义，在下一步骤中，在惰性溶剂中与酸的存在下用异丁烯将其转化为对映体纯的酯(XII)

其中，T已定义，然后通过卤化，将酯(XII)转化为对映体纯的通式(XIII)化合物

其中

T 已定义，

且

R⁷表示典型的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺

  酸酯之类，最好是溴，化合物；在下一步骤中，通过与通式(VI)化合物

  A-H       (VI)

其中，A已定义，反应，制备对映体纯的通式(I)化合物

其中

A和T已定义，

Q表示叔丁基，然后在Q＝OH的通式(I)化合物的情况下，进行水解。

叔丁酯一般用酸例如盐酸或三氟乙酸，在上面指定的一种溶剂和/或水或它们的混合物中进行皂化，最好用二噁烷或四氢呋喃进行皂化。

通式(X)化合物由文献中公开的相应的酯按照文献中公开的方法进行水解来制备。

实施例I2(R/S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸

在401装有附带的洗涤塔的搅拌容器中将2.0kg(7.2mol)2(R/S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸叔丁酯溶于41二噁烷中。加入4.51浓盐酸后，混合物在50℃搅拌以完成转化(3h)。将反应混合物与冰混合，用浓氢氧化钠溶液调至pH＝12。加入水使固体成为溶液后，混合物用乙酸洗涤，有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤；一边冷却，一边用浓盐酸将合并的水相调至pH＝1。混合物用乙酸乙酯洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。

产量：1.27kg；理论值的81％。

熔点：92℃

R_f＝0.20(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz，TMS)：δ＝0.98(m，1H)；1.20-1.71(m，6H)；1.82-2.05(m，1H)；2.31(s，3H)；2.52(m，1H)；3.21(d，1H)；7.10(m，2H)；7.21(m，2H)；11.90(br，s，1H)ppm。实施例II(S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸

一边搅拌，一边将241THF和129.7g(1.28mol)三乙胺加入含有560g(2.57mol)实施例I化合物在4.81水中的悬浮液中。将产生的溶液加热至60℃，加入155.4g(1.28mol)(S)-(-)-苯乙胺，在60℃搅拌产生的悬浮液2小时。将反应混合物冷却至20℃，抽滤出沉淀，用2.41水/THF(2∶1)洗涤，然后减压干燥。

产量：360g苯乙铵盐；理论值的41.3％。

将745g(2.2mol)苯乙铵盐悬浮于31水中，用稀盐酸(1∶1)酸化(pH＝1)，然后搅拌30分钟。油状悬浮液用二氯甲烷洗涤3次，每次11，合并的有机相现在用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，将残留物结晶出来。

产量：745g；理论值的37.3％(基于实施例I的外消旋体计)。

ee：96.3％(HPLC)

熔点：66℃

按照上述方法从THF中结晶苯乙胺，获得纯对映体：

ee：＞99.5％(HPLC)

比旋：[α]_D²⁰＝+59.55(乙醇/c＝0.85)

确定ee值的HPLC方法如下：

柱：      Chiracel OJ(Daicel)

颗粒大小：10μ装柱：    250×2mm(Gron)流动相：  正庚烷：2-丙醇＝97.3流率：    0.2ml/min入口压力：22巴实施例III(S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸叔丁酯

将6ml浓硫酸加入含有465g(2.13mol)实施例II化合物的1.4l二氯甲烷溶液中，温度大约为10℃。在真空烧瓶中冷凝550ml(5mol)异丁烯，然后将一部分加入原料溶液中。反应混合物搅拌过夜。再加入6ml浓硫酸和500ml异丁烯，然后搅拌过夜以完成反应。加入40g碳酸钾后，混合物搅拌3小时，然后加入2l水，开始产生大量气体。混合物用二氯甲烷洗涤3次，每次2l，合并的有机相用5l氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，产生油，慢慢地将其结晶。

产量：480g；理论值的82％。

熔点：45℃

R_f＝0.90(甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2)实施例IV(S)-2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基-乙酸叔丁酯

在101烧瓶中，将480g(1.75mol)实施例III化合物回流溶于3.4l四氯化碳中，加入70gNBS(总量为311g(1.75mol))和14g(0.085mol)AIBN。在回流大约1小时后开始反应；反应逐渐减弱后，再加入50gNBS。回流5小时后以及随后在室温静置过夜，对于处理，将混合物冷却至0℃，抽滤出琥珀酰亚胺，用600ml四氯化碳洗涤。将合并的滤液浓缩，减压除去残留的溶剂至恒重。

粗产量：570g；大约理论值的100％

HPLC：68.8％(15.5％原料，10.1％二溴化合物)

通过柱色谱分离获得纯物质

R_f＝0.20(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1)

¹H-NMR(CDCl₃，200 MHz，TMS)：δ＝0.98(m，1H)；1.20-1.71(m，6H)；1.40(s，9H)；1.90(m，1H)；2.47(m，1H)；3.16(d，1H)；4.49(s，2H)；7.32(m，4H)ppm。实施例V2-(4-甲苯基)-乙酸(L)-酯

导入3.15kg对甲苯乙酸和9.451甲苯。一边搅拌冷却，一边加入3.115kg L-薄荷脑和21.4ml甲磺酸。然后将混合物加热至回流温度，16-20小时内，通过水分离器分离出相应量的水。冷却至室温后，再用4.411饱和碳酸氢钠溶液搅拌1次，用水搅拌2次(每次4.411)。从溶剂中释放有机相，产出5.725kg想要的化合物(GC99.9％，保留时间为19.49min)。

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：7.05-7.15(4H，m)；4.55(1H，txd)；3.5(2H，s)；2.8(3H，s)；0.65(3H，s)。

实施例VI

2-(S)-2-环戊基-2-(4-甲苯基)-乙酸(L)-酯在室温下将1.575kg叔丁醇钾溶于3.75lDMF中。将混合物在45分钟内冷却至10℃，在该温度下注入2.678kg实施例V化合物，用0.3751DMF冲洗。然后，完全冷却，在1-2小时内泵入1.658kg环戊基溴。悬浮液不用冷却再搅拌1小时，然后冷却至-7℃。当达到-10℃时，混合物中放入正确的非对映体晶种，然后冷却至-7℃。当达到-7℃时，混合物在该温度下再搅拌3-4小时。反应悬浮液通过将其引入1.5kg冰和6kg水的混合物中进行处理。然后配合料在0-2℃搅拌过夜。通过抽滤悬浮液以及用总量为2.5l水洗涤晶体进行处理。晶体在45℃真空干燥箱中进行干燥。获得3.289kg 85-15种非对映体混合物。

将按上述制备的4.345kg混合物在30-35℃溶于21.751中。放入正确的非对映体晶种并冷却至室温后，混合物搅拌过夜，在下一个早晨冷却至0-5℃。在该温度下1-2小时后，抽滤出晶体，干燥或重结晶。重复甲醇结晶一次或两次，可以制备具有非对映体纯度≥99.5％的材料(GC保留时间为22.61min)。

结束环戊基化和纯结晶阶段时，非对映体纯的标题化合物的收率为65-70％，并且通过重结晶和通过用叔丁醇钾在DMF中将母液差向异构化以及非对映体化合物粗品重结晶，可以提高至75-80％。

¹³C-NMR(CDCl₃，CH-信号，ppm)：128.90；128.92；73.96；57.85；46.92；42.13；31.28；25.96。实施例VII2-(S)-2-(4-溴甲基-苯基)-2-环戊基-乙酸(L)-酯

将1.40kg实施例V化合物在13.741氯苯中加热至80℃。然后加入0.618kg 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，将混合物再加热至85℃。然后在该温度下加入20.4gAIBN开始反应。在反应起始后将温度提高至90-105℃，但随后再降低至大约85℃。让混合物再反应总共2小时。然后将容器的内容物冷却至室温，再搅拌1小时。抽滤出沉淀的晶体，从溶剂中释放滤液。按用PLC分析，留下的油是61.2％纯的)保留时间：14.68min)。得到1.69kg。在下面的烷基化中混合物可以以粗品状态使用。色谱分离和随后的结晶产生熔点为57-58℃、CH分析正确的白色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：7.3(4H，s)；4.65(1H，txd)；4.45(2H，s)；3.35(1H，d)；0.65(3H，d)。

实施例VIII

2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯基-乙酸(L)-酯

反应在氮气氛围下进行。将480g(2.44mol)咔啉悬浮于4.131二甲基甲酰胺中，一边搅拌，一边加入溶于1l二甲基甲酰胺中的287.7g叔丁醇钾。将反应混合物加热至30℃。30分钟后，将配合料冷却至20℃。然后滴加溶于1.56l二甲基甲酰胺中的1.707kg(2.69mol)69％强度的溴化酯，使得内部温度不超过35℃。再反应15分钟后，将反应溶液注入1.8l 10％强度的氯化钠溶液和13l乙酸乙酯的混合物中。20分钟后，一边搅拌，一边分离出乙酸乙酯相，用10％强度的氯化钠溶液提取两次，每次3l。用硫酸钠干燥有机相后，在大约40℃减压馏出乙酸乙酯。将糖浆残留物吸收于4.4l甲醇中，回流搅拌30分钟，然后在室温搅拌12小时。抽滤出沉淀的晶体，用甲醇洗涤，在40℃减压干燥。

产量：947g(理论值的70.6％)

熔点：142℃实施例IX2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙酸

将947g(1.72mol)实施例VIII化合物与2.4l甲酸混合。一边搅拌，一边滴加1.21l水合氢溴酸(48％强度)。将产生的悬浮液在95-98℃搅拌6小时，然后冷却至室温。一边搅拌，一边将反应混合物与1.6l异丙醇和3.2l水混合。一边缓慢冷却，一边用45％强度氢氧化钠溶液调至pH5(氢氧化钠溶液的消耗量：5.2kg)。抽滤出沉淀，用5，7l水洗涤两次并吸干。然后在室温下在2.6l异丙醇中搅拌水湿润的产物2小时。抽滤出晶体，用2.8l异丙醇洗涤，在60℃减压干燥。

产量：574g(理论值的81％)

熔点：197-199℃实施例X2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙酰氯

一边搅拌，一边将含有350g(0.85mol)实施例IX化合物的3l二氯甲烷悬浮液加热至回流。在1小时内，滴加95ml(155g，1.3mol)亚硫酰氯，再在回流温度搅拌混合物2小时。然后将反应溶液冷却至室温，在25-30℃减压浓缩，直至开始结晶，然后与2.5l甲苯混合。在30-40℃，再减压馏出2.3l溶剂。冷却至大约20℃后，将1.2l甲苯加入配合料中。将悬浮液冷却至0-5℃，在该温度下搅拌1小时，抽滤，用1.4l甲苯洗涤并吸干。甲苯湿润的产物不用进一步表征而进行反应。

实施例XI

N-[2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙酰基1-(R)-苯基甘氨醇

将458g甲苯湿润的酰基氯、125g R-苯基甘氨醇和8.5l甲苯导入20l法兰烧瓶中进行搅拌。在20℃开始，在15分钟内滴加235ml(171g，1.7mol)三乙胺。然后混合物在60-65℃搅拌1小时，冷却至室温，在该温度下搅拌8小时。抽滤出沉淀的晶体，用甲苯洗涤并吸干。甲苯湿润的晶体在1l乙醇中加热至沸腾15分钟后，馏出7.5l乙醇，然后在蒸发热下，加入8l水。在回流温度下再搅拌混合物15分钟。将烧瓶内容物冷却至20℃。抽滤出晶体，用水洗涤三次，每次3.5l，在80℃减压干燥。干燥的粗产物从大约4l甲乙酮中重结晶。

产量：383g(理论值的85％)

熔点：221℃

实施例XII

2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸L-酯

将41.9g(0.2mol)2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]吲哚和33.6g碳酸氢钠引入300ml二甲基甲酰胺中。将混合物加热至120℃，在30-70℃，在10分钟内滴加含有128.1g(0.2mol，68％强度)的实施例XII化合物(溴化物)的135ml二甲基甲酰胺溶液。在120℃搅拌混合物40分钟，在室温下将反应混合物注入2.2l半浓缩的氯化钠溶液中。用2.2l乙酸乙酯提取后，有机相用半浓缩的氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥并在50℃浓缩。

产量：165.4g(理论值的70.4％)

HPLC：46.9％

实施例XIII

氯化2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸酯

在50℃将165.4g(0.14mol)实施例XII粗产物溶于1.6l丙酮中。在10分钟内，在15-20℃滴加80ml(0.48mol)半浓缩的盐酸，在大约10℃搅拌混合物2小时。抽滤出沉淀的固体，用少量的丙酮洗涤，并在50℃减压干燥。

产量：60.7g(理论值的39.3％)

HPLC：76.1％

实施例XIV

2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸

将60.7g(0.10mol，76.1％纯)实施例XII化合物溶于146ml甲酸和43ml 48％强度的氢溴酸中，回流(109℃)搅拌6小时，反应混合物开始大量起泡。在1小时内，在室温一边冷却，一边加入94ml异丙醇和187ml水，通过加入190ml浓氢氧化钠溶液将混合物调至pH5。混合物搅拌2小时，抽滤出固体，用异丙醇洗涤三次，每次100ml，用水洗涤三次，每次100ml。用310ml异丙醇搅拌残留物1小时，将其抽滤出，用少量的异丙醇洗涤，并在50℃减压干燥。

产量：36.9g(大约理论值的100％)

HPLC：92.1％

实施例XV

2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酰氯

在39℃在10分钟内将10ml(0.14mol)亚硫酰氯滴加到含有37.1g(0.09mol)实施例XIV化合物的306ml二氯甲烷溶液中，让产生的气体通过洗涤塔。回流搅拌混合物2小时，在40℃浴温度减压馏出挥发性部分。留下的浓悬浮液在室温与270ml甲苯混合，在50℃加压浓缩，然后在室温下用270ml甲苯搅拌2小时。抽滤出产物，用少量的甲苯洗涤，并减压干燥。

产量：47g(甲苯湿润的)

实施例XVI

N-[2-(S)-2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯乙酰基]-(R)-苯基甘氨醇

将实施例XV甲苯湿润的粗产物(47g，大约0.08mol)悬浮于810ml甲苯中。加入11.8g(0.086mol)D-苯基甘氨醇和23ml(0.166mol)三乙胺，混合物在61-63℃搅拌1小时。在室温抽滤出固体，用500ml水和50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌2小时。抽滤出固体，用150ml水洗涤，并在50℃减压干燥。

将粗产物(32.3g)在蒸发热下溶于1l甲乙酮，再从不溶性部分热抽滤出，将滤液浓缩至大约200ml，用冰浴冷却。抽滤出结晶出的产物，在50℃减压干燥，然后在蒸发热下溶于2l甲醇中，再热抽滤并浓缩至150ml。在室温下抽滤出来沉淀出的产物，用150ml甲醇洗涤，并在50℃减压干燥。

产量：14.9(理论值的34.6％)

HPLC：99.9％

熔点：195-200℃