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法律状态
2015-11-25
专利权有效期届满 IPC(主分类):C07D265/32 授权公告日:20010905 申请日:19951030
专利权的终止
2013-02-27
专利权的转移 IPC(主分类):C07D265/32 变更前: 变更后: 登记生效日:20130123 申请日:19951030
专利申请权、专利权的转移
2009-12-16
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移) 变更前: 变更后: 登记生效日:20091106 申请日:19951030
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)
2001-09-05
授权
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1998-02-04
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1998-01-21
公开
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本发明涉及应用二氧代吗啉类化合物防治体内寄生虫、新的二氧代吗啉类化合物及其制备方法。
一些二氧代吗啉类化合物及其制备方法是已知的(例如参见LiebigsAnn.Chem.1952(1982)，Makromol.Chem.，Rapid Commun.，6(1985)，607；Tetrachedron，37(1981)，2797；WO9403441A1；)，但迄今为止未公开上述化合物对体内寄生虫的应用。
本发明涉及：1.应用式(I)的二氧代吗啉类化合物及其旋光异构体和外消旋体在医药和兽药中防治体内寄生虫，
烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，R1和R2一起代表可任选取代的螺环基，R3 代表氢，可任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基、芳基、
杂芳基或杂芳基烷基，R2和R3与相连的原子一起代表5-或6-元环，上述环可任选被取代，R4和R5各自独立地代表氢，可任选取代的直链或支链烷基、链烯基、环
烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R4和R5代表可任选取代的螺环基。
优选应用式(I)的二氧代吗啉类化合物及其旋光异构体和外消旋体，在医药和兽药中防治体内寄生物，
代烷基、羟烷基、链烷酰基氧烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、
巯基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、
羧烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、
氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，这些基
团可任选被一或两个苄氧基羰基或被一、二、三或四个烷基取
代；烷氧羰基氨基烷基、9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)-氨基
烷基、链烯基、环烷基或环烷基烷基，或代表可任选取代的芳基、
芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R1和R2一起代表螺环基，R3 代表氢，可任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基、芳基、
杂芳基或杂芳基烷基，R2和R3与相连的原子一起代表5-或6-元环，上述环可任选被取代，R4和R5各自独立地代表氢，至多具有8个碳原子的直链或支链烷基、卤
代烷基、羟烷基、链烷酰基氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巯基
烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧烷
基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷
基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，这些基团可任
选被一或二个苄氧基羰基或被一、二、三或四个烷基取代；烷氧
羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、链烯基、
环烷基或环烷基烷基，或代表可任选取代的芳基、芳烷基、杂芳
基或杂芳基烷基，R4和R5代表螺环基。
本发明还涉及：
2.新的式(I)的二氧代吗啉类化合物及其旋光异构体和外消旋体，
基、链烷酰基氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巯基烷基、烷硫基烷
基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、
芳烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二
烷基氨基烷基、胍基烷基，这些基团可任选被一或二个苄氧基羰基
或被一、二、三或四个烷基取代；烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲
氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、链烯基、环烷基或环烷基烷基，或
代表可任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，R2 代表氢，至多具有8个碳原子的直链或支链烷基、卤代烷基、羟烷
基、链烷酰基氧烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巯基烷基、烷硫基烷
基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、
芳烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二
烷基氨基烷基、胍基烷基，这些基团可任选被一或二个苄氧基羰基
或被一、二、三或四个烷基取代；烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲
氧羰基(Fmoc)-氨基烷基、链烯基、环烷基或环烷基烷基，或
代表可任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，R1和R2一起代表螺环基，R3 代表可任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳
基或杂芳基烷基，R4 代表氢，至多具有8个碳原子的直链或支链烷基、卤代烷基、羟烷
基、链烷酰基氧烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巯基烷基、烷硫
基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基羰烷基、芳
烷氧基羰烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨
基烷基、胍烷基，这些基团可任选被一或二个苄氧基羰基或被一、
二、三或四个烷基取代；烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基
(Fmoc)氨基烷基、链烯基、环烷基或环烷基烷基、或代表可任选
取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R5 代表氢，至多具有8个碳原子的直链或支链烷基、卤代烷基、羟烷
基、链烷酰基氧烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巯基烷基、烷硫
基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基羰烷基、芳
烷氧基羰烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨
基烷基、胍烷基，这些基团可任选被一或二个苄氧基羰基或被一、
二、三或四个烷基取代；烷氧羰基氨基烷基、9-芴基甲氧羰基
(Fmoc)氨基烷基、链烯基、环烷基或环烷基烷基、或代表可任选
取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R4和R5一起代表螺环基，在为螺环基的情况下，其中R2 代表基团氢、甲基、苄基或异丙基和R3 代表基团甲基或烷基取代的苯基，R1 代表除氢以外的基团。
3.根据第2点(上述)新的式(I)二氧代吗啉的制备方法，
其中
基团R1至R5具有第2点中给出的定义，
其特征在于
a)在稀释剂存在下和在偶联试剂存在下使式(II)的开链缩肽环化，
其中基团R1至R5为上述定义，或b)在稀释剂和碱存在下使式(I)的化合物与式(III)的化合物反应
X-R3 (III)其中R3代表可任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基，X代表I，Cl或Br，
4.式(II)的开链缩肽，
5.制备式(II)开链缩肽的方法，
A代表叔丁氧基，
R1至R5为上述给出的定义，或b)在稀释剂和质子酸存在下，使式(V)的化合物水解，
R1至R5为上述给出的定义。
6.式(IV)化合物，
7.式(IV)化合物的制备方法，
8.式(V)化合物，
9.式(V)化合物的制备方法，
10.式(VI)的化合物，
11.式(VI)化合物的制备方法，
在R5代表苄基的情况下，苯环可通过常规的取代反应被衍生。
下述硝化反应是上述取代反应的一个实例。
在下式中，取代基R1至R4为第1点中(上述)给出的定义。
硝基(I)可被还原得到单-或双氨基-取代的苯基衍生物。它在第二步反应中可被酰基化或烷基化，例如
式(I)的二氧代吗啉类化合物及其酸加成盐和金属盐络合物具有非常好的杀体内寄生虫的活性，特别是驱除肠内寄生虫的活性，并可优选在兽药领域使用。令人惊奇的是，根据本发明的物质与具有同类活性的结构类似的已知化合物相比，在防治肠虫上具有明显高的活性。
在通式中作为其本身或作为一个基团构成部分的可任选取代的烷基，表示优选具有1至9个，特别是1至5个碳原子的直链或支链烷基。可述及的优选实例为可任选取代的甲基、乙基、正-和异-丙基和正-，异-和叔-丁基。
在通式中作为其本身或作为一个基团构成部分的可任选取代的链烯基，表示优选具有2至20，特别是2至18个碳原子的直链或支链链烯基。可述及的优选实例为可任选取代的乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基和丁-3-烯基。
在通式中可任选取代的环烷基表示优选具有3至10，特别是3、5或6个碳原子的单-、二-和三环环烷基。可述及的优选实例可任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[2，2，2]辛基和金刚烷基。
在通式中可任选取代的烷氧基表示优选具有1至6，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。可述及的优选实例为可任选取代的甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基和正-、邻-和叔-丁氧基。
在通式中可任选取代的烷硫基表示优选具有1至6，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷硫基。可述及的优选实例为可选择取代的甲硫基、乙硫基、正-和异-丙硫基和正-、邻-和叔-丁硫基。
在通式中卤代烷基包含1至4，特别是1或2个碳原子和优选1至9，特别是1至5个相同或不同的卤原子，卤原子优选代表氟、氯和溴，特别是氟和氯。可述及的优选实例为三氟甲基、氯二氟甲基、溴甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基、全氟叔丁基。
在通式中可任选取代的芳基优选表示可任选取代的苯基或萘基，特别是苯基。
在通式中可任选取代的芳烷基表示在芳基部分和/或烷基部分可任选取代的芳烷基，在芳基部分(优选苯基或萘基，特别是苯基)优选具有6或10，特别是8个碳原子和在烷基部分优选1至4，特别是1至2碳原子，其烷基部分可以是直链或支链的。可述及的优选实例为可任选取代的苄基和苯基乙基。
在通式中作为其本身或一个基团构成部分的可任选取代的杂芳基表示优选具有1至3，特别是1或2个相同或不同杂原子的5-至7-元环。杂原子为氧、硫或氮。可述及的优选实例为呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-和1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-、1，3，4-、1，2，4-和1，2，5-噁二唑基、吖庚因基、吡咯基、异吡咯基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪基、1，2，4-、1，3，2-、1，3，6-和1，2，6-噁嗪基、噁庚英基、噻庚英基和1，2，4-二吖庚因基。
通式的可任选的取代的基团可带有一或多个，优选1至3，特别是1或2个相同或不同的取代基。举例性和优选的取代基为：优选具有1至4，特别是1或2个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基和正-、异-和叔-丁基；优选具有1至4，特别是1或2个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基和正-、异-和叔-丁氧基；优选具有1至4，特别是1或2个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正-和异-丙硫基和正-、异-和叔-丁硫基；优选具有1至4，特别是1或2个碳原子和优选具有1至5，特别是1至3个卤原子的卤代烷基。卤原子可以相同或不同且卤原子优选为氟、氯或溴，特别为氟，如二氟甲基和三氟甲基；羟基；卤素，优选氟、氯、溴和碘，特别是氟、氯和溴；氰基；硝基；氨基；每个烷基优选具有1至4，特别是1或2个碳原子的单烷基-和二烷基氨基，如甲基氨基、甲基-乙基-氨基、己-和异-丙氨基和甲基-正-丁基氨基；酰氨基如C1-4-烷基羰基氨基、苯甲酰氨基，它们的酰基部分可被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基取代；酰基，如羧基；具有2至4，特别是2或3个碳原子的烷酯基，如甲酯基和乙酯基；具有1至4，特别是1至2个碳原子的烷基亚磺酰基，具有1至4，特别是1至2个碳原子和1至5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基，如三氟甲基亚磺酰基；磺酰基(-SO3H)；具有1至4，特别是1或2个碳原子的烷基磺酰基，如甲基磺酰基和乙基磺酰基；具有1至4，特别是1至2个碳原子和1至5个卤原子的卤代烷基磺酰基，如三氟甲基磺酰基、全氟-叔、正、仲-丁基磺酰基；优选具有6或10个芳碳原子的芳基磺酰基，如苯基磺酰基；酰基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，其本身可带有上述取代基之一，和亚胺甲基
在优选的式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体中R3 为直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、
丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、
异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、
仲辛基、1-5-卤代-C1-4-烷基，特别是三氯甲基、三氟甲基、
五氟乙基、氯氟乙基、或羟基C1-C6-烷基，特别是羟甲基或1
-羟乙基，C1-C4-链烷酰氧基-C1-C6-烷基，特别是乙酸
甲基或1-乙酸乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是
甲氧甲基或1-甲氧乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷
基，特别是苄氧甲基或1-苄氧乙基，巯基-C1-C6-烷基，特
别是巯基甲基、C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特别是甲硫基
乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基亚磺
酰基乙基，C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，特别是甲基磺
酰基乙基，羧基-C1-C6-烷基，特别是羧甲基或羧乙基，C1-
C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，特别是甲氧羰基甲基或乙氧羰基
乙基，C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特别是苄氧
羰基甲基，氨基甲酰基-C1-C6-烷基，特别是氨基甲酰基甲基
或氨基甲酰基乙基，氨基-C1-C6-烷基，特别是氨基丙基或氨
基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是甲基氨基
丙基或甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特
别是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基，胍基-C1-C6-烷基，
特别是胍基丙基，C1-C4-烷氧羰基-氨基-C1-C6-烷基，
特别是叔丁氧羰基氨基丙基或叔丁氧羰基氨基丁基，9-芴基甲氧
羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，特别是9-芴基-甲氧羰基
(Fmoc)氨基丙基或9-芴基甲氧羰基-(Fmoc)氨基丁基，C3
-C7-环烷基，特别是环戊基，环己基或环庚基，C3-C7-环烷
基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲
基，苯基或苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，其可被下述
基团任选取代：卤素，特别是氟、氯、溴或碘，羟基、硝基、CN，
NH2，C1-C4-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基或C1-C4-烷基，
特别是甲基，R1、R2、R4和R5各自独立地为氢，直链或支链C1-C8-烷基，特别
是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、
仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基、1-5-卤代-C1-4-
烷基，特别是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基、氯氟乙基、或羟基
C1-C6-烷基，特别是羟甲基或1-羟乙基，C1-C4-链烷酰氧
基-C1-C6-烷基，特别是乙酸甲基或1-乙酸乙基，C1-C4
-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是甲氧甲基或1-甲氧乙基，芳基
-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是苄氧甲基或1-苄氧
乙基，巯基-C1-C6-烷基，特别是巯基甲基、C1-C4-烷硫基
-C1-C6-烷基，特别是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-
C1-C6-烷基，特别是甲基亚磺酰基乙基，C1-C4-烷基磺酰基
-C1-C6-烷基，特别是甲基磺酰基乙基，C1-C4-烷氧羰基
-C1-C6-烷基，特别是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基，C1-C4
-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特别是苄氧羰基甲基，氨基甲
酰基-C1-C6-烷基，特别是氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基，
氨基-C1-C6-烷基，特别是氨基丙基或氨基丁基，C1-C4-烷
基氨基-C1-C6-烷基，特别是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基，
C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是二甲基氨基丙基或
二甲基氨基丁基，C2-C8-链烯基，特别是乙烯基、烯丙基或丁
烯基，C3-C7-环烷基，特别是环戊基、环己基或环庚基，C3-
C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己基甲基或
环庚基甲基、苯基、苯基-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基、噻
吩基甲基、噻唑基甲基或吡啶基甲基，其可被下述基团任选取代：
卤素，特别是氟、氯、溴或碘，羟基、磺酰基(SO3H)、CN、
NO2、氨基、二(C1-C4-烷基)氨基例如二甲基氨基、酰氨基、
例如乙酰氨基、苯甲酰氨基、酰基部分可被上述取代基中的一个进
一步取代，C1-C4-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，或C1-C4
-烷基，特别是甲基。
特别优选的式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体中，R3 为直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、
丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、
仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、仲辛基，1-5
-卤代-C1-4-烷基，特别是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯
氟乙基、羟基-C1-C6-烷基，特别是羟甲基或1-羟乙基，C1
-C4-链烷醇氧基-C1-C6-烷基，特别是乙酸甲基或1-乙酸
乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是甲氧甲基或1-
甲氧乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特别是苄氧
甲基或1-苄氧乙基，C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-C6-烷基，
特别是叔丁氧羰基氨基丙基或叔丁氧羰基氨基丁基，C3-C7-环
烷基，特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-
C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，或苯基
-C1-C4-烷基，特别是苯基甲基，其可任选被一或多个相同或
不同的上述基团取代，R1、R2、R4和R5各自独立地为氢、直链或支链的C1-C8-烷基，特
别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、
仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基、1-5卤代-C1-4-烷
基，特别是三氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯氟乙基、羟基-C1
-C6-烷基，特别是羟甲基、芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6
-烷基、特别是苄氧甲基或1-苄氧乙基，C1-C4-烷氧羰基-C1
-C6-烷基，特别是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基，C1-C4-芳
烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特别是苄氧基羰基甲基、C1-C4
-烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是甲基氨基丙基或甲基氨基丁
基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特别是二甲基氨基丙
基或二甲基氨基丁基，C2-C8-链烯基、特别是乙烯基、烯丙基
或丁烯基，C3-C7-环烷基，特别是环戊基、环己基或环庚基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环戊基甲基、环己基甲
基或环庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基，特别是苯甲基或
噻吩基甲基，其可任选被一个或多个相同或不同的上述基团取代。
更特别优选的式(I)化合物及其旋光异构体和外消旋体中，R3 代表直链或支链C1-C8-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙
基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己
基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基或仲辛基，C3
-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是环己基甲基、或苯基-C1
-C4-烷基，特别是苯基甲基，R1、R2、R4和R5各自独立地代表氢、直链或支链C1-C8-烷基，特
别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、
异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、
辛基、异辛基或仲辛基、1-5卤代-C1-C4-烷基，特别是三
氯甲基、三氟甲基、五氟乙基或氯氟乙基，C2-C8-链烯基，特
别是乙烯基或烯丙基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别
是环己基甲基、苯基-C1-C4-烷基，特别是苯甲基或噻吩甲基，
其可被一或多个相同或不同的基团任选取代。
通式(I)化合物以旋光活性、立体异构体形式或外消旋混合物形式存在和使用。优选地，使用通式(I)化合物的旋光活性的立体异构体形式。
可特别述及的是下述式(I)化合物，其中R1至R5基团具有下述定义：
在本表和下表中，在每种情形下，
Bu代表丁基
Me代表甲基
Bn代表苄基
Pr代表丙基
Ph代表苯基
那些其中的取代基具有上述优选定义通式(I)的新的化合物，是优选地和特别优选的。
通式(I)化合物的一部分是已知的(见上述)，或可通过上述已知方法制备的。
可使用U.Schmidt等人，对大环生物碱使用的方法制备式(I)的新化合物，(例如参照：U.Schmidt等人，Synthesis(1991)，294-300页[didemnin A.B和C]；Angew.Chem.96(1984)723-724页[dolastatin3]；Angew.Chem.102(1990)562-563页[fenestin A]；Angew.Chem.97(1985)606-607页[ulicyclamide]；J.Org.Chem.47(1982)3261-3264页)。
可通过上述第3点所述的方法制备通式(I)的新化合物。
在方法3中，如果用N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酸作为式(II)化合物来制备新的二氧代吗啉(I)，上述方法可用下式表示：
式(II)提供了进行方法3a的所需起始物开链二缩肽的总的定义。在上式中R1至R5优选代表已述及的与本发明式(I)物质的描述有关的上述优选取代基。
用作起始物的式(II)的二缩肽是新的，它们的制备在下面描述。
下述通式(II)化合物中的R1至R5基团，为下述述及的具体定义：
在方法3a中，在稀释剂和适合的偶联剂存在下，将四缩肽环化。
适合的偶联试剂是适于胺键联接的各种化合物(例如参照：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，15/2卷；Bodenzky等人，肽合成第2版，Wiley和Sons，New York1976)。
下述方法可能是优选的：用五氟苯酚(pfp)，N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑的活性酯方法，与碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺或N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDC)的偶联，和混合酐方法或与鏻试剂，如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基鏻)-六氟磷酸酯(BOP)或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-鏻酰氯(BOP-Cl)偶联，或与磷酸酯试剂，如氰基鏻酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)偶联。
特别优选在1-羟基苯基三唑(HOBt)存在下与二(2-氧代-3-噁唑烷基)-鏻酰氯(BOP-Cl)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDC)偶联。
反应在0至150℃，优选20至100℃，特别优选在室温下进行。
适合的稀释剂是各种惰性有机溶剂。特别包括，脂族和芳香族的可任选卤化的烃类，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、挥发油、石油英(Ligroin)、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和对二氯苯，以及醚类，如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃和二噁烷，以及酮类如丙酮和甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，酯类，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，腈类，例如乙腈和丙腈、苄腈如戊二腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰三胺。
在碱存在下进行环化作用。
适合的碱是无机和有机碱。可述及的碱为：碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐、胺类，特别如叔胺，例如三甲基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、N-乙基吡咯烷酮、二氮杂二环-(4，3，0)-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(DABCO)，二氮杂二环(3，2，0)壬烯(DBN)和乙基二异丙基胺。
使用的式(II)化合物和碱的比例为1∶1至1∶2。优选大约等摩尔比。
反应完成后，蒸馏掉稀释剂，并以常规方式纯化式(I)化合物，例如，通过色谱法。
用作起始物的式(II)二缩肽可通过已知方法制备，例如H.-G.Lerchen和H.Kunz所描述的(Tetrahedron Lett.26(43)(1985)5257-5260页；28(17)(1987)1873-1876页)，应用根据B.F.Gisin的酯化方法(Helv.Chim.Acta56(1973)，1476页)。
用作起始物的氨基酸和2-卤羧酸衍生物的一部分是已知的(例如参照：N-甲基-氨基酸：R.Bowmann等人，J.Chem.Soc.(1950)1346页；J.R.McDermott等人，Can.J.Chem.51(1973)1915页；H.Wurziger等人，Kontakte(Merek索引)3(1987)，8页；2-卤羧酸衍生物：S.M.Birnbaum等人，J.Amer.Chem.Soc.76(1954)6054页，C.S.Rondestvedt，Jr等人，有机反应11(1960)，189页[综述])或可通过上述描述的方法制备。
式(II)的开链二缩肽的制备可通过包含下述连续步骤的方法进行：a)通过方法9和11合成式(V)和(VI)的二缩肽，
例如对式(VI)化合物，可采用相应的下述反应式：
根据本发明对映体形式的式(V)和(VI)纯化合物的制备，必要时也可通过常规方法分离非对映体而进行，方法例如：结晶，柱色谱或克雷格分配法。最佳的方法应根据具体情况确定，有时将单独的方法结合使用是有利的。
在该步骤的最后，可通过现有技术中已知的方法进行式(VI)化合物N-末端保护剂的去除，例如通过催化氢化的方法，制备式(IV)的衍生物。通过现有技术中的已知方法，可从式(IV)衍生物上除去C-末端保护基，从而制备式(II)化合物。
式(II)化合物的制备还可通过从式(V)衍生物上同时除去N-和C-末端保护基而进行。
在方法7中通过氢解除去N-末端保护基，特别优选在常规的氢化催化剂如阮内镍、钯和铂存在下，用如氢气的氢化剂进行。
本方法进行时优选使用稀释剂。在实际中可能采用的稀释剂是各种惰性有机溶剂。优选包括，脂族和芳族的可任选卤代烃，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、挥发油、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和对二氯苯、醚类、如乙醚和二丁基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃和二噁烷，酯类，如乙酸甲酯和乙酸乙酯、腈类如乙腈和丙腈，酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰三氨；以及醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、仲戊醇和叔戊醇、以及水。
在本发明的方法中，反应温度可在相当宽的范围内变化。反应通常在-20℃至+200℃，优选在0℃至120℃下进行。
本方法通常在常压下进行。可是也可在增压下进行，通常的增压为10至100巴。
通过5a)和5b)的水解方法除去C-末端保护基时，优选使用稀释剂进行。
实际中使用的可能的稀释剂是各种惰性有机溶剂。优选包括，脂族和芳族可任选卤代烃类，挥发油、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯代苯和对二氯代苯、醚类如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃和二噁烷、酮类，如丙酮和甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，腈类，如乙腈和丙腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，和二甲基亚砜，环丁砜和六甲基磷酰三胺。
反应在无机或有机质子酸存在下进行。可述及的实例为：盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸和甲酸。
反应在-20至+50℃下，优选在-10至+20℃下，在常压或加压下进行。反应优选在常压下进行。
进行方法3b的所需起始物二氧代吗啉是已知的(例如WO9403441A1；Tetrahedron Letters 1983，24.，1921；Liebigs An.Chem.；1982，1952；Biological and Biomechanical Performance of Biomaterials，1986，245，Eds P.Christel，A.Maunier，A.J.C.Lee)。
式(I)的新化合物的制备，可使用N.L.Benoiton等人的N-甲基氨基酸方法(CAN.J.Chem.1977，55，906；CAN.J.Chem.，1973，51，1915)。
可能的烷基化试剂是烷基卤化物，特别是烷基碘化物和烷基溴化物。
反应进行在0至150℃下，优选20至100℃下，特别优选在室温下进行。
可能的稀释剂是各种惰性有机溶剂。其特别包括脂族和芳族，可选择卤代烃，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、挥发油、石油英、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和对二氯苯，以及醚类，如乙醚和丁醚、乙二醇二甲基醚和二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃和二噁烷，以及酮类，如丙酮和甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，以及酯类，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，以及腈，例如，乙腈和丙腈、苄腈和戊二腈，酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰三胺。
在碱存在下进行烷基化。
可能的碱是无机和有机碱。可述及的碱为碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐，以及胺类、特别如叔胺类，例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、吡啶甲酸、N-乙基吡咯烷酮、二氮杂二环-(4，3，0)-十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(DABCO)、二氮杂二环(3，2，0)壬烯(DBN)，乙基-二异丙基胺，NaH、有机金属碱、如正丁基锂、二异丙基酰氨锂(LDA)和四甲基哌啶锂(LTMP)。
式(II)化合物和碱的使用比例为1∶1至5∶1。
当反应结束后，蒸馏掉稀释剂并用常规方法例如气相色谱的方法纯化式(I)化合物。
本活性化合物适于防治存在于人体和原种动物、繁殖动物、动物园动物、试验室动物和供试动物和宠物上的体内致病寄生虫，并对温血动物无毒。它们对有害动物发育的全部或单独的阶段具有活性，并对抗性和正常敏感的品系具有活性。通过防治体内致病寄生物，疾病、致命性疾病和产量的降低(例如肉、奶、毛、皮、革、蛋、蜂蜜等的生产)将会减少，通过使用本活性化合物使更经济和更容易的动物饲养成为可能。体内致病寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫和刺头动物，特别是：
假叶目的寄生虫，例如：裂头绦虫属，迭宫属，头裂畸胎属，舌状属，吸叶绦虫属，Diphlogonoporus spp.。
圆叶目的寄生虫，例如中孔绦虫属，裸头绦虫属，Paranoplocephalaspp.，蒙尼属，繸体绦虫属(Thysanosomsa spp.)，繸体绦虫属(Thysaniezia spp.)，无卵黄腺属，Stilesia spp.，Cittotaenia spp.，Andyra spp.，伯特属，带属，棘球绦虫属，泡尾属，代凡属，瑞列属，膜壳属，Echinolepis spp.，Echinocotyle spp.，只睾属，复殖属，Joyeaxiella spp.，双孔绦虫属。
单殖亚纲的寄生虫，例如三代吸虫属，枝环吸虫属，多盘吸虫属。
复殖目亚纲的寄生虫，例如，双穴吸虫，茎双穴吸虫，血吸虫，毛毕属，东毕属，澳华吸虫属，巨华吸虫属，彩虫幼吸虫属，短咽吸虫属，棘口吸虫属，棘缘吸虫属，棘隙吸虫属，低颈吸虫属，片形吸虫属，Fasciolides spp.，姜片吸虫属，环腔吸虫属，盲腔吸虫属，同盘吸虫属，怀殖吸虫属，殖盘吸虫属，巨孔吸虫属，菲策吸虫属，Gastrothylacusspp.，背孔吸虫属，下弯吸虫属，斜睾吸虫属，前殖吸虫属，双腔吸虫属，阔盘吸虫属，隐孔吸虫属，并殖吸虫属，Collyriclum spp.，鲑隐孔吸虫属，后睾吸虫属，支睾吸虫属，次睾吸虫属，异形吸虫属，后殖吸虫属。
嘴刺目的寄生虫，例如毛首线虫，毛细线虫，Trichomosoides spp.，毛形线虫属。
小杆线虫目的寄生虫，例如：短丝属，类圆线虫属。
圆线目的寄生虫，例如：圆线虫属，三齿线虫属，Oesophagodontusspp.，毛线虫属，Gyalocephalus spp.，Cylindropharynx spp.，Poteriostomum spp.，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，结节线虫属，夏氏线虫属，冠线虫属，钩虫属(Ancylostoma spp.，)，钩虫属(Uncinaria spp.，)，Bunostomum spp.，球头线虫属，比翼线虫属，Cyathostoma spp.，后圆线虫属，纲尾线虫属，缪氏线虫属，原圆线虫属，Neostrongylus spp.，Cystocaulus spp.，Pneumostrongylus spp.，Spicocaulus spp.，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，Crenosoma spp.，Paracrenosoma spp.，管圆线虫属，Aelurostrongylus spp.，Kilaroides spp.，Parafilaroidesspp.，毛圆线虫属，血矛线虫属，奥氏线虫属，马氏线虫属，古柏线虫属，细颈线虫属，猪圆形线虫属，Obeliscoides spp.，鹅裂口线虫属，Ollulanus spp.。
蛲虫目的寄生虫，例如：尖尾蛲虫属，蛲虫属，栓尾线虫属，管状线虫属，无刺线虫属，异刺线虫属。
鸡蛔线虫目的寄生虫，例如：蛔虫属，毒蛔虫属，弓蛔虫属，副蛔虫属，复管线虫属，Ascaridia spp.。
旋尾目的寄生虫，例如：颚口线虫属，泡翼线虫属，吸吮线虫属，筒线虫属，胃线虫属，Parabronema spp.，德斯线虫属，龙线虫属。
丝虫目的寄生虫，例如冠丝虫属，副丝虫属，腹腔丝虫属，罗阿丝虫属，恶丝虫属，棉鼠丝虫属，氏丝虫属，吴策线虫属，盘尾丝虫属。
巨吻棘头虫目的寄生虫，例如：Filicollis spp.，念珠棘虫属，巨吻棘头属，Prosthenorchis spp.。
原种动物和繁殖动物包括哺乳动物，例如：牛、马、羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、黇鹿和驯鹿，毛皮兽，例如水貂、灰鼠和浣熊，鸟类，例如鸡、鹅、火鸡和鸭，淡水和咸水鱼，例如：鳟鱼、鲤鱼和鳗鱼，爬行动物和昆虫，如蜜蜂和蚕。
试验室和供试动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
本化合物可用于预防和治疗。
本活性化合物可直接或以适合的制剂形式经肠、非肠道、经皮、经鼻、通过环境处理或通过含有活性化合物的成形物品，例如，条带、片、线带、项圈、耳箍、肢带和印记设备而使用。
活性化合物可以经肠给药，例如以适于口服给药的粉末剂，片剂、胶囊剂、糊剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮液剂和乳剂形式以及，boli，含药食品或饮料进行口服。可以经皮给药，其制备形式为例如浸入剂，喷剂或倾倒剂和点滴剂剂型。肠胃外给药剂型为例如注射剂(肌内，皮下，静脉，或腹膜内)剂型，或者通过埋入给药。
适合的制剂为：
溶液剂，如注射溶液、口服溶液、稀释后口服给药的浓缩物，用于皮肤或体腔的溶液，泼浇制剂或凝胶。
用于口服和经皮应用，以及用于注射的乳剂和悬浮液剂，半固体制剂；
将活性化合物加工进入软膏基质或水包油或油包水乳液基质的制剂；
固体制剂，如粉剂、预混合物或浓缩物、颗粒剂、丸剂、片剂、boli或胶囊；气雾剂和吸入组合物，和含有活性化合物的成形物品。
注射液可静脉、肌肉内和皮下给药。
注射液的制备是通过将活性化合物溶于适合的溶剂中并加入各种添加剂、如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧剂和防腐剂。将注射液消毒过滤并装到容器中。
可述及的溶剂为：生理忍受性溶剂，如水、醇类如乙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果需要，活性化合物还可溶于适于注射的生理忍受性的植物或合成油中。
可述及的增溶剂为，促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止其沉淀的溶剂。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化的脱水山梨酸酯。
防腐剂为：苯甲醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯和正丁醇。
口服溶液可直接使用。用于口服的浓缩液在事先稀释到使用浓度后使用。口服溶液和浓缩物的制备与上述注射液相当，但免除了消毒步骤。
用于皮肤的溶液可以浸沾、刷除、按摩、喷雾或弥雾。上述溶液的制备如上述注射液。
在制备中加入增稠剂是有利的。增稠剂为：无机增稠剂，如膨润土、胶体硅酸和单硬脂酸铝、有机增稠剂，如纤维素衍生物、聚乙烯酮及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
胶体可使用或刷涂于皮肤或注入体腔。通过向已制得的所述注射液中加入一定量的增稠剂使生成具有类油膏剂稠度的澄清组合物而制备凝胶体。使用的增稠剂是上文提到的增稠剂。
涂施制剂是涂布或喷施到一块皮肤上，活性化合物透入皮肤并发生系统反应。
通过将活性化合物溶解，悬浮或乳化于皮肤耐受的合适溶剂或溶剂混合物中而制备涂施制剂。如果需要可加入其它助剂如着色剂，促吸收物质，抗氧化剂，光保护剂和粘合剂。
可以提到的溶剂是水，醇，二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇，如苯甲醇，苯乙醇和苯氧基乙醇，酯，如乙酸乙酯，乙酸丁酯和苯甲酸苯甲酯，醚，如亚烷基二醇烷基醚，如二丙二醇单甲醚和二甘醇单甲醚和二甘醇单丁醚，酮，如丙酮和甲基乙基酮，芳香和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和2，2-二甲基-4-氧-亚甲基-1，3-二噁烷。
着色剂是所有经证明适用于动物且可溶解或悬浮的着色剂。
促吸收物质是，例如：DMSO，铺展油，如十四酸异丙酯，壬酸二丙二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯和脂肪醇。
抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基化的羟基甲苯，丁基化的羟基苯甲醚和生育酚。
光保护剂是，例如，苯基苯并咪唑磺酸。
粘合剂是，例如，纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，天然存在的高分子，如藻酸盐和明胶。
乳剂可以口服，施与皮肤或注射。
乳剂可以是油包水型或水包油型。
通过将活性物质溶解于疏水或亲水相，并借助于合适的乳化剂，与另一相溶剂匀化，而且如果需要，再加入助剂，如着色剂，促吸收物质，防腐剂，抗氧化剂，光保护剂和增粘物质。
可以提到的疏水相(油)是：石蜡油，硅油，天然存在的植物油，如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，和合成的甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油二酯，C8-12链长植物脂肪酸或者其它特别选择的天然存在的脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以含有羟基的饱和的或不饱和脂肪酸的偏甘油酯混合物，和C8/C10脂肪酸的单和二甘油酯。
脂肪酸酯是，例如硬脂酸乙酯，己二酸二丁酰酯，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，中等链长支链脂肪酸与C16-18链长饱和脂肪醇的酯，十四酸异丙酯，十六酸异丙酯，辛酸/癸酸的C12-18链长饱和脂肪醇酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡类脂肪酸酯，如合成的鸭尾脂腺脂肪，邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯的混合物等等。
脂肪醇是，例如异十三醇，2-辛基十二醇，十六烷基十八醇和油醇。
脂肪酸如，例如油酸和其混合物。
可以提到的亲水相是：
水，醇，如，例如丙二醇，甘油，山梨醇和它们的混合物。
可以提到的乳化剂是：非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂是，例如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂是，例如十二烷基硫酸钠，脂肪醇醚-硫酸盐和单/二烷基聚乙二醇醚-正磷酸酯单乙醇胺盐。
可以提到的另外的助剂是：增加粘度和稳定乳液的物质，如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醇和马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体硅酸，或上面提到的物质的混合物。
悬浮液可以口服，施与皮肤或作为注射剂使用。通过将活性化合物悬浮于一种载体液体而制备悬浮液，如果需要，加入另外的助剂，如湿润剂，着色剂，促吸收物质，防腐剂，抗氧化剂和光保护剂。
可以提到的载体液体是所有均相溶剂和溶剂混合物。
可以提到的湿润剂(分散剂)是上文提到的表面活性剂。
可以提到的另外的助剂是上面提到的那些助剂。
半固体制剂可以口服给药或施与皮肤。它们与上文说明的悬浮液和乳剂的不同仅在于它们有更高的粘度。
为制备固体制剂，将活性化合物与合适的载体物质混合，如果需要，加入助剂，并将混合物制成所需形状。
可以提到的载体物质是所有生理耐受固体惰性物质。无机和无机物质用作载体物质。无机物质是，例如氯化钠，碳酸盐，如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅酸，矾土，沉淀或胶体二氧化硅和磷酸盐。
有机物质是，例如糖，纤维素，食品，饲料，如奶粉，动物肉类，谷类粉，切碎的谷物和淀粉。
助剂是防腐剂，抗氧化剂和着色剂，上文已经列出了。
其它合适的助剂是润滑剂和滑移剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石和膨润土，促崩解物质，如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，结合剂，如淀粉，明胶，或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干结合剂如微晶纤维素。
本发明活性化合物也可以作为与协同剂或与其它杀病原性体内寄生虫的活性化合物的混合物而存在于制剂中。这样的活性化合物是，例如L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶和苯硫氨酯。
已配制好可以使用的制剂含有浓度为10ppm～20重量百分比，优选0.1～10重量百分比的活性化合物。
使用前被稀释的制剂含有浓度为0.5-90％重量比，优选5-50％重量比的活性化合物。
一般情况下，已证明对受药者每天每公斤体重施药大约1至大约100mg活性化合物的量有利，可达到有效结果。
实施例A体内线虫试验捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)/羊
实验性地用捻转血矛线虫感染羊，然后在寄生虫前潜伏期结束后进行治疗。口服和/或静脉内给药作为纯活性化合物的活性化合物。
通过在治疗前和治疗后定量计数粪便中排泄的虫卵而测定药效程度。
治疗后完全停止排泄卵，说明虫已被完全驱逐，或者已被严重杀伤，不能再产生卵(有效剂量)。
由下表中可以看到试验的活性化合物和活性剂量(有效剂量)：
在0℃将BOP-Cl(8.76mmol)加入到化合物(II)(7.36mmol)和Hnig碱(25.6mmol)的DMF(100ml)溶液中，并接着将混合物在室温连续搅拌24小时。此后加入相同量的BOP-Cl和碱，并将混合物再搅拌24小时。在真空中旋转蒸发蒸发掉DMF并向残余物中加入二氯甲烷。溶液用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水依次洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用柱色谱法纯化残余物，用环己烷-乙酸乙酯5∶1作洗脱剂。获得具有下面取代基的式(I)化合物：
在0℃下将NaH(30mmol)分批加到化合物(I)(R3＝H，10mmol)和(III)(80mmol)的THF(30ml)溶液中，并将混合物在室温下连续搅拌24小时。溶液用5％的柠檬酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用环己烷-乙酸乙酯洗脱剂。获得具有下面取代基的式(I)化合物：
3.根据方法5a的制备式(II)化合物的说明
在0℃使氯化氢气体通过式(IV)化合物的叔丁酯(1.61mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液1.5小时。然后将混合物升至室温并连续搅拌12小时。所得溶液在旋转蒸发器上蒸发并在高真空下干燥。将残余物溶于水中，将该溶液滴加到碱性离子交换剂(0.60g)的5ml水的悬浮液中并将混合物搅拌3小时，过滤并浓缩。高真空下干燥后，所得产物不用进一步纯化而用于下面的反应。
根据这些说明得到具有下面取代基的式(II)化合物：
4.根据方法5b的制备式(II)化合物的说明
在0℃使HCl气体通过式(V)的叔丁酯(1.61mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液1.5小时。然后将混合物升至室温并持续搅拌12小时。所得溶液在旋转蒸发器中蒸发并将残余物在高真空下干燥。将残余物溶解于水，将所得溶液滴加到碱性离子交换剂(0.60g)的5ml水悬浮液中并将混合物搅拌3小时，过滤并浓缩。高真空干燥后，产物不用进一步纯化而用于下一步反应。
根据这些说明得到具有下面取代基的式(II)化合物：
5.根据方法7的制备式(IV)化合物的说明
在Pd(OH)2/C(20％Pd；600mg)存在下氢化式(VI)化合物(9.50mmol)的二噁烷(50ml)溶液，直到不再吸收氢(大约2小时)。滤除催化剂后，以接近定量的产率获得化合物(VII)，其不用另外纯化而进行下一步反应。
根据这些说明获得具有下面取代基的式(IV)化合物：
6.根据方法9的制备式(V)化合物的方法
式(VII)氨基酸(0.40mol)溶解于1400ml乙醇和800ml水中，加入20％的碳酸铯溶液(390ml)，混合物在室温下搅拌2小时。然后浓缩，残余物溶解于水(2000ml)并将溶液冻干。先将0.40mol所述铯盐加入到1000ml二甲基甲酰胺中，在室温下再加入0.40mol式(VIII)氯代羧酸，将混合物在室温下搅拌20小时。将溶液浓缩，残余物倒入水中(1000ml)，混合物用乙酸乙酯萃取四次，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物不用另外纯化而用于下一步反应。
类似地获得具有下面取代基的式(V)化合物：
7.根据方法11的制备式(VI)化合物的说明
将式(IX)氨基酸(0.40mol)溶解于1400ml乙醇和800ml水中，加入20％的碳酸铯溶液(390ml)，混合物在室温下搅拌2小时。然后浓缩，残余物溶解于水(2000ml)并将溶液冻干。先将0.40mol所述铯盐加入到1000ml二甲基甲酰胺中，在室温下再加入0.40mol式(VIII)氯代羧酸，并将混合物在室温下搅拌20小时。浓缩溶液，将残余物置于水(1000ml)中，并用乙酸乙酯将混合物萃取4次，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物不用另外纯化而用于下一步反应。
类似地得到具有下面取代基的式(VI)化合物：
将3-异丁基-4-甲基-6-苄基-吗啉-2，5-二酮(2.00g，7mmol)加到冰冷却的硝酸溶液(20ml，98％)中，混合物在0℃持续搅拌0.5小时后在室温下再搅拌1小时。将溶液倒入冰中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，粗产物用柱色谱法纯化，流动相是环己烷-乙酸乙酯(5∶1)。产量＝1.26g，理论值的56％。
得到具有下面取代基的式(I)化合物：
在Pd(OH)2(20mol％)存在下在二噁烷(40ml)中氢化3-异丁基-4-甲基-6-(2，4-二硝基苯基)-甲基-吗啉-2，5-二酮(0.50g，1.37mmol)，直到用薄层色谱不再能检测到起始物。滤除催化剂并真空浓缩溶剂。粗产物用柱色谱法纯化。总产量＝0.20g，理论值的49％，FAB-MS M/Z(％)336(M+H，14)实施例343-异丁基-4-甲基-6-(2，4-二氨基苯基)甲基-吗啉-2，5-二酮
在阮内镍(3.8g)存在下，在甲醇(116ml)和水(1.16ml)中氢化3-异丁基-4-甲基-6-(2，4-二硝基苯基)甲基-吗啉-2，5-二酮(1.20g，3.28mmol)，直到不再吸收氢。滤除催化剂，在真空旋转蒸发器上蒸发溶剂。产量＝0.84g，理论值的84％，FAB-MS M/Z(％)306(M+H，40)实施例353-异丁基-4-甲基-6-(2，4-二乙酰氨基苯基)甲基-吗啉-2，4-二酮
将3-异丁基-4-甲基-6-(2，4-二氨基苯基)甲基-吗啉-2，5-二酮(34)(0.50g，1.7mmol)和三乙胺(0.50ml，3.6mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。在20℃滴加乙酰氯(0.26ml，36mmol)，然后将反应混合物在回流下加热24小时。此后用二氯甲烷(50ml)稀释溶液，先后用盐酸(2M，10ml)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空下吸收。粗产物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)洗脱剂，得到0.40g(理论值的63％)产物。FAB-MS M/Z(％)390(M+H，38)。实施例363-异丁基-4-甲基-6-[2，4-双-(4-氯代苯甲酰氨基)苯基]甲基-吗啉-2，5-二酮
用实施例35相似的方法由化合物34(0.50g)和4-氯代苯甲酰氯(0.46ml)制备化合物36。产量＝0.45g，理论值的45％，FAB-MS M/Z(％)582(M+H，10)。
机译： 使用二氧代吗啡啉对抗内部寄生虫及其制造新的二氧代哌嗪吗啉的方法
机译： 二氧吗啉类药物用于对抗新的二氧吗啉类体内寄生虫及其制备方法
机译： 使用二氧吗啉来控制体内寄生虫，新的二氧吗啉及其生产工艺
