香叶木甙元的新的酸和酯及含它们的药物组合物

摘要

新的、香叶木甙元的酸和酯，可用作药剂且对应于右式：其中的R

说明书

本发明涉及香叶木甙元的新的酸和酯以及含它们的药物组合物。

更确切地说，它涉及式(I)的化合物：其中：

-R₂、R₄和R₆可相同或不同，各自表示氢原子、含1～5个碳原子的直链或支链的烷基、或下式(II)的基团：其中：

·A表示含1～3个碳原子的直链烃且可被甲基或羟基任意取代；

·R₈表示氢原子或含1～5个碳原子的烷基且

-R₃和R₅可相同或不同，各自表示氢原子或下式(III)的基团：

-R₁和R₇可相同或不同，各自表示氢原子或下式(IV)的基团：

-还有下列附加条件：

·如果取代基R₂、R₄和R₆中的1或2个表示其中A和R₈如前述定义的基团-A-COOR₈

-则R₁～R₇中的其余取代基至少有一个不表示氢原子；且还涉及其存在的对映体，及其与适当的碱的、生理上可耐受的盐。

现有技术中、特别是专利说明书EPO 319 412涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯类黄酮化合物，它可用于血管疾病的治疗。

这类疾病的日益增多使适用于该领域的药物的有关发明颇受欢迎。在此基础上提出的本发明，涉及化学结构完全不同于那些迄今已知的活性成分的一类产物、它们具有尤其适用于治疗所述疾病的药理及治疗性能。

慢性静脉机能不全表明特异性静脉毛细管微血管病的存在。该微血管病是静脉血压过高的结果，它导致静脉毛细管的渗滤疾病(渗透性过高)而引起微浮肿(Barbier et al.，La Presse Medicale，23：p213-224，1994)。伴随慢性静脉机能不全(浮肿、炎症)的微循环疾病的好转应部分地归因于该疾病的药物治疗(Chauveau，La Presse Medicale，23：p.243-249，1994)。

申请人现已发明：本发明的化合物具有抗渗透性过高的活性，这已由现代显微镜检查技术对微循环的响应的评价而得以证实，参见：Bjorket al.，Progr.Appl.Microcircul.，6，41-53，(1984)。因此，本发明的化合物特别是可用于治疗慢性静脉机能不全及涉及渗透性过高和/或炎症的任何其它疾病。

本发明还涉及药物组合物，它包括作为活性成分的式I的化合物或其生理上可耐受的盐、以及与其混合或结合的一种或多种适当的药物赋形剂。

由此得到的药物组合物其通常的剂型中含1～500mg的活性成分。它们可例如以药片、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂或可注射液或口服液的形式，且可通过经口、经直肠或不经肠的方式给药。

剂量主要随病人的年龄与体重、给药方式、疾病的性质及相关的疗法而变，其活性成分在每天1～500mg的范围内，分1～6次给药。

式I的化合物都是从已知的起始原料、利用通常的方法制备的，它取决于所采用的反应例如烷基化、还原、移位、重排、水解及酯化反应，如图1～8所示。

-烷基化反应在丙酮或二甲基甲酰胺中进行，用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如钠或钾盐)作为碱，但涉及基团OR₄(其中R₄表示氢原子)的烷基化反应除外，此时是用叔丁醇钾或氢化钠在二甲基甲酰胺与磷酰六甲基三胺的混合物中进行。所用的烷基化剂是卤代酯、甘油-2，3-丙酮化物甲苯磺酸酯、或烷基卤或卤代烯烃。

-移位反应是在高沸点的溶剂中将产物加热回流而进行的，例如三氯代苯用于至邻位的移位，或N，N-二甲基苯胺用于至对位的移位。

-重排反应是在如氯化铝的路易斯酸存在下、在非活性溶剂如硝基苯或氯苯中实施的。

-还原反应是在催化剂如碳负载化钯的存在下在加压下的氢气中实施的。

-酯的水解反应是在氢氧化钠存在下的水/乙醇混合液中将该化合物水解、接着例如用稀盐酸进行酸化而实施的。

-丙酮化物的水解反应是将该化合物在水/乙酸混合液中加热而实施的。

-若该化合物既具有酯的官能又具有丙酮化物的官能，则两种水解反应可相继地实施、先进行酯的水解，但不用分离酸-丙酮化物这一中间体化合物。

-酯化反应是通过将所述的酚在碱如吡啶或三乙胺的存在下与酰基氯反应而实施的。

下述实施例阐述了本发明：实施例1：

7-羧甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

步骤A：7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

α)第1种方法

将386g的7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如EP 0319 412中所述)用165gK₂CO₃的2300ml二甲基甲酰胺溶液处理24小时。

然后往该混合物中加入157g烯丙基溴，并将该体系加热至80℃达24小时，接着冷却至室温。过滤掉生成的无机物，再减压蒸馏除去溶剂及挥发性组分。将所得残余的油状物溶于乙醚，除去不溶性物质。将醚相蒸发浓缩至干，所得残余物用异丙醇重结晶。得纯度＞95％(产率为66％)、步骤A的标题产物281g(测得试样的m.p.为171℃)。按同样方法制备下列化合物：

a)7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯氧)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：154℃，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见：EP 0319 412)以及

b)5，7-二烯丙氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：105～107℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(本申请中所述的)、Br-CH₂-CH＝CH₂及NaH。

c)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：104～105℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)及Br-CH₂-COOC₂H₅。

d)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：99℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、Br-CH₂-COOC₂H₅及NaH。

e)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：76℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP94.12783)及Br-CH₂-COOC₂H₅。

f)7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，(油状)，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、Br-CH₂-COOC₂H₅及NaH。

g)6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(油状)，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、BrCH₂COOC₂H₅及NaH。

h)6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(油状)，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)及Br-CH₂-COOC₂H₅。

i)7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：151℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)及Br-CH₂-COOC₂H₅。

j)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：150℃，得自香叶木甙元、Br-CH₂-COOC₂H₅及NaH。

k)7-烯丙氧基-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：149～150℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、Br-CH₂-COOC₂H₅及NaH。

l)6，8-二烯丙基-7-乙氧羰基甲基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：98℃，得自6，8-二烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)及Br-CH₂-COOC₂H₅。

β)第2种方法

步骤A的标题化合物也可如下制备：

将340g的5，7-二羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)在50℃下用165g K₂CO₃的5100ml二甲基甲酰胺溶液处理10小时。然后加入200g溴乙酸乙酯，并将体系加热至80℃达15小时，接着冷却至室温。过滤除去无机物，再将滤液减压蒸馏除去挥发性组分而使其浓缩至干。将残余物通过二氧化硅过滤、用二氯甲烷作洗脱液。所得产物用异丙醇重结晶而得产率为79％、338g的纯净态步骤A的标题化合物，m.p.：171℃。

按同样方法制备下列化合物：

m)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：120℃，得自5，7-二羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、BrCH₂COOC₂H₅及NaH。

n)5，7-二烯丙氧基-2-(4-甲氧基-3-乙氧羰基甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.123℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(4-甲氧基-3-乙氧羰基甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)、烯丙基溴及NaH。

0)5-乙氧羰基甲氧基-7-烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：107℃，得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(参见专利申请EP 94.12783)、Br-CH₂-COOC₂H₅及NaH。

步骤B：7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

将42.6g的7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(步骤A的标题产物)于430ml 1，2，4-三氯代苯及在氮气气氛中加热回流1小时30分。然后将该反应混合物冷却至室温并用1000ml石油醚稀释。搅拌1小时后，过滤收集滤渣然后用异丙醇重结晶。得纯净的步骤B的标题化合物34g，m.p.：155℃。下列化合物以同样方法制备：

a)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-烯丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：125～127℃，得自5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

b)5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：85℃，得自5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

c)5，7-二羟基-8-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：224℃。

d)5，7-二羟基-6-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：239℃。

标题c)和d)的后两种化合物以混合物的形式得自7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)，通过色谱法用二氧化硅色谱柱以CH₂Cl₂/C₂H₅OH 98/2作洗脱液将其分离。

e)5，7-二羟基-6，8-二烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：190℃，得自5，7-二烯丙氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。

移位反应也可被实施到对位，例如制备下列化合物：

f)7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔5-羟基-4-甲氧基-2-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮。将13g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯氧)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮在130ml N，N-二甲基苯胺中加热回流达2小时。减压蒸馏脱除大部分溶剂(90％)。用稀HCl在室温下处理残余的油状物，然后用乙醚提取该混合物。以水洗涤醚相，干燥并浓缩至干。将残余物在二氧化硅的色谱柱中、用二氯甲烷洗脱，得4.9g期望的纯净油状产物、产率为38％。

步骤C：7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

将21.3g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于300ml二甲基甲酰胺。将溶液倾入2g 10％的碳负载化钯。将该体系于50℃及63×104Pa的压力下氢化直至吸收了理论量的氢为止。

然后将上述混合物用Millipore过滤，接着减压蒸馏除去溶剂。所得粗残余物(21g)可以直接用。由异丙醇重结晶而得的分析试样在138℃时熔化。

可用同样方法合成下列化合物：

a)7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：157℃，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

b)5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：72℃，得自5，7-二乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

c)7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔3-羟基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，油状，得自7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-〔3-羟基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

d)5，7-二羟基-6-丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：216℃，得自5，7-二羟基-6-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

e)5，7-二羟基-8-丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：190℃，得自5，7-二羟基-8-烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

f)5，7-二羟基-6，8-二丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：205℃，得自5，7-二羟基-6，8-二烯丙基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

步骤D：实施例1的标题产物

将10.7g 7-乙氧羰基甲氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮于44ml 1N氢氧化钠溶液及88ml乙醇的混合液加热回流1小时。然后蒸馏除去乙醇，用Millipore过滤器在加热下将该水溶性混合液过滤。接着用1N HCl溶液将碱性滤液酸化至pH为1。过滤收集生成的沉淀，干燥后用水/丙酮混合液重结晶，得9g纯净的实施例1的标题化合物，m.p.：251℃。

按同样方法从相应的乙基酯(都包括在本申请中)制备下列酸：

a)7-羧甲氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：253～255℃。

b)7-羧甲氧基-5-羟基-2-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：259℃。

c)7-羧甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：264℃。

d)5，7-二羧甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：247℃。

e)5，7-二羧甲氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：255℃。

f)7-羧甲氧基-5-羟基-2-〔3-羟基-4-甲氧基-6-(3-甲基丁烯-2-基)苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：210℃。

g)5，7-二羧甲氧基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：300℃。

h)6，8-二烯丙基-7-羧甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：209℃。

i)5，7-二羟基-6，8-二丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：232℃。

j)7-羧甲氧基-6，8-二烯丙基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：91℃。

k)5，7-二羟基-6-丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：259℃。

l)5，7-二羟基-8-丙基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：250℃。

m)8-烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羧甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：223℃。

n)6-烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：265℃。

o)6，8-二烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：200℃。

p)7-羧甲氧基-5-羟基-2-〔2-(3-甲基正丁基)-5-羟基-4-甲氧苯基〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：159℃。

那些酸可被转变成钠盐，例如：

q)7-羧甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-5-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的钠盐：

将3.98g 7-羧甲氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于10ml 1N氢氧化钠于390ml水中的溶液。用Millipore过滤器将上述溶液过滤而得清亮的滤液。减压蒸馏除去水而将滤液浓缩至干，残余物用水/乙醇混合液重结晶。得3.5g期望的钠盐，m.p.：＞260℃。

也可同时实施酯与丙酮化物的水解，例如下列化合物的制备：

r)7-(2，3-二羟丙氧基)-5-羟基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮：

将5.42g 7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮于12ml 1N氢氧化钠及80ml乙醇的混合液中加热回流1小时。然后往该混合液中加入10ml水及32ml乙酸，再将该体系加热回流直至完全溶解(约需15～30分钟)，接着冷却至室温。滤掉生成的沉淀物，以水洗涤，然后用丙酮重结晶。得3g纯净的预期的化合物，m.p.：135～145℃。

可用同样方法制备下列化合物：

s)7-(2，3-二羟丙氧基)-5-羟基-2-(3-羧甲氧基-4-羟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：217℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-羟基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

t)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羟丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其相应的二水合物的m.p.：161℃，得自7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

n)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羟丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.＞250℃，得自7-(2，3-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-乙氧羰基甲氧基-2-(3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

v)6-烯丙基-7-(2，3-二羟丙氧基)-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：139～140℃，得自6-烯丙基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

w)7-羧甲氧基-5-(2，3-二羟丙氧基)-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：236℃，得自5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基)-7-乙氧羰基甲氧基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(如本申请中所述)。

那些酸可被转变成钠盐，例如：

x)7-(2，3-二羟丙氧基)-5-羟基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的钠盐：

将4.74g 7-(2，3-二羟丙氧基)-5-羟基-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶于10ml 1N氢氧化钠及200ml水中。用Millipore过滤器将该混合液过滤。将滤液浓缩至干。所得残余物用丙酮重结晶，得4g预期的钠盐，m.p.：245～246℃。

用同样的方法可制得二酸的钙盐，例如：

y)5-羧甲氧基-7-(2，3-二羟丙氧基)-2-(3-羧甲氧基-4-甲氧基-2-丙苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的钙盐，它从水/丙酮混合液中重结晶，在250℃以上熔化。实施例2

药理学研究

1/抗渗透性过高的活性

抗渗透性过高的活性是通过本发明的化合物对仓鼠颊囊的微循环中FITC-葡聚糖的外渗的效果来测定的。

仓鼠颊囊是一种实验模型，通过它及应用荧光素标记的葡聚糖(FITC-葡聚糖)可定量地研究大分子的渗透性。

用重量为85～120g的雄仓鼠来进行实验。用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹膜内注射)将动物麻醉。实验期间，用导管将α-氯醛糖(100mg/kg)导入股动脉而维持麻醉状态。通过气管插管使动物自动呼吸，并利用通过直肠热敏电阻控制的加热板维持其体温在37.5℃。

初始麻醉以后，用Duling(Microvasc.Res.，5，423-429，1973)及Svensj等人(Uppsala.J.Med.Sci.，83，71-79，1978)叙述的方法制作颊囊。在实验浴中开始使用该制品并用含Hepes的生理溶液以6ml/min使其过冷。将该生理溶液的温度维持在36.5℃、并在实验浴上方通入气流(5％CO₂-95％N₂)以维持溶液中的pO₂水平在12～15mmHg之间、而其pH为7.4。

开始使用本制品30分钟后，通过静脉注射的方式对动物给药剂量为250mg/kg的FITC-葡聚糖(150,000道尔顿，50mg/ml)。通过“活体显微镜检查”的方法在UV光下利用Leitz Ortholux II显微镜观察该制品。

在注射FITC-葡聚糖之后，使该制品接受可诱发渗透性的、局部给药的药剂：浓度为2×10^-6M的组胺。

给药这些药剂及局部缺血期间会引起整个制品的“渗漏”(可见到小荧光点)。在给药组胺后的数个时间间隔(2～30min)中测定渗漏的量并以每cm²的渗漏数表示。制品接受数次组胺的局部给药(至少间隔30分钟)。

实施两种研究以测定本发明的化合物的口服活性。

在麻醉的30分钟之前，对实验的动物填喂100mg/kg剂量的、悬浮于阿拉伯胶中的本发明的化合物之一。剂量中含该化合物0.2ml。对照组动物接受填喂0.2ml的阿拉伯胶(无效对照剂)。

本发明的化合物以100mg/kg的剂量对仓鼠经口给药后，以持久的方式显著降低(t检验；^*p＜0.05)由微循环中的组胺引起的大分子的外渗。将本产物给药3小时后，获得的对组胺的结果归纳于表1中。该结果优于在相同的实验条件下参照物曲克芦丁的结果。

                   表1本发明的化合物经口给药(100mg/kg)后对仓鼠颊囊中

           FITC-葡聚糖的外渗的影响

    产物        每cm²的漏点数    未处理    处理后3小时  实施例1的化合物    343    251  实施例1的化合物步骤D，b)    394    295  实施例1的化合物步骤D，c)    343    227  实施例1的化合物步骤D，d)    374    313  实施例1的化合物步骤D，e)    374    287  实施例1的化合物步骤D，g)    374    294  实施例1的化合物步骤D，m)    368    324  实施例1的化合物步骤D，o)    368    191  实施例1的化合物步骤D，p)    443    363  实施例1的化合物步骤D，s)    443    354  实施例1的化合物步骤D，u)    374    239  实施例1的化合物步骤D，v)    374    190