法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-05-27
专利权有效期届满 IPC(主分类):C07D477/20 授权公告日:20000112 期满终止日期:20150428 申请日:19950428
专利权的终止
2000-01-12
授权
授权
1997-08-13
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
1997-06-04
公开
公开
技术领域
本发明涉及保存稳定性、溶解性优良的吡咯烷基硫基碳代青霉烯衍生物的结晶、含该结晶的冷冻干燥制剂、及其制造方法。
背景技术
具有用下式表示的结构的,(1R,5S,6S)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-2-〔(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-吡咯烷-3-基〕硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(以下,在本说明书中称为S-4661)是吡咯烷基硫基碳代青霉烯衍生物。S-4661作为抗菌剂是有用的化合物,可经口或不经口给药。
在特开平5-294970号公报中叙述了上述S-4661化合物。但在上述公报中没有叙述S-4661的结晶物。以往,在制造S-4661时,只知道非晶质的制造方法。但S-4661的非晶质固体在保存时的稳定性差,若在通常的保存条件下进行长期保存,有变色且纯度下降的问题。因此,希望将该S-4661作成与非晶质制剂相比较,其保存稳定性高的结晶性的制剂。结晶性制剂中特别是含有分子内盐的结晶的制剂,由于不需要大量使用为形成盐的添加剂,所以认为是更理想的。
进而,在上述S-4661结晶性制剂中,结晶性的冷冻干燥剂是理想的。这是因为一般冷冻干燥制剂,容易确保无菌性和除去不溶性异物的缘故。
一般的冷冻干燥制剂的制造方法,已知有以往的各种方法。例如,在特开昭61-172878号公报、特开昭63-174927号公报、和特开平4-59730号公报公开了为提高非晶质冷冻干燥制剂的溶解性和稳定性,在冻结干燥前的溶液中添加NaCl,而且在特开平4-338332号公报公开了在盐酸盐的药物中,添加Na2CO3或NaHCO3,以便不析出不溶性的游离盐。
作为得到结晶性的冷冻干燥制剂的方法,已知有如下方法。例如,特公平4-66202号公报公开了不冻结药物的水溶液,作成过冷却状态,从该状态生成结晶核的方法;特公昭60-19758号公报公开了将含有2-25v/v%醇的药物水溶液慢慢冷却,冻结水,在浓醇溶液状态下,生成结晶核的方法,在特公昭60-19759号公报、特公平03-74643号公报、和特开平5-271241号公报公开了在规定温度下冻结药物水溶液后,升温到规定温度,保持在一定温度的方法。
适合冷冻干燥的条件,根据冷冻干燥的药剂而不同,上述的公知方法不一定适合于含S-4661结晶的冷冻干燥制剂的制造。例如,使含有S-4661的水溶液在规定的温度下冻结,再一边保持一定温度一边冻结干燥的方法,由于非常费时间,所以作为工业制法,是不适宜的。
因此,对于得到S-4661结晶;特别是得到分子内盐结晶的方法和得到含结晶的冻结干燥制剂的冻结干燥法目前尚未发现。
发明的公开
本发明的S-4661结晶是由下式表示的吡咯烷基硫基碳代青霉烯衍生物S-4661的结晶。
含有上述结晶的冷冻干燥制剂也在本发明范围内。
制造本发明冷冻干燥制剂的方法包括将含有S-4661的水溶液冷却到-20℃以下的冻结工序;将上述冻结物升温到0~-10℃的工序;和将上述冻结物,在0~-10℃温度范围内至少升降温2次的工序。
按照本发明,可得到保存稳定性和溶解性优良、工业利用价值高的S-4661结晶。进而,按照本发明,可得到含该S-4661结晶的,保存稳定性和再溶解性优良的冷冻干燥制剂。
附图简单说明
图1是实施例3得到的S-4661冷冻干燥品的粉末X射线衍射图。
图2是实施例8得到的S-4661冷冻干燥品的粉末X射线衍射图。
图3是实施例13得到的S-4661冷冻干燥品的粉末X射线衍射图。
图4是实施例14得到的S-4661冷冻干燥品的粉末X射线衍射图。
实施发明的最佳方案
本发明的S-4661结晶,是用下式表示的吡咯烷基硫基碳代青霉烯衍生物S-4661的结晶。
上述S-4661结晶,优选的是分子内盐结晶。可认为S-4661的分子内盐结晶是用下式表示的内铵盐结构。
该类分子内盐结晶,与Na盐等不同,由于是不含有目的成分以外的抗衡离子的纯粹型,所以更为理想。
由粉末的X射线衍射测定结果表明,作为S-4661的结晶,存在2种不同结晶型。以下,将该2种结晶型分别称I型和II型。通过此粉末的X射线衍射得到的特征峰,可识别I型结晶和II型结晶。以下表示各结晶型特征的主峰的衍射角度(2θ)。
I型:7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、和29.76(度)
II型:6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88、和30.12(X射线衍射测定条件:Cukα线、1.54埃(单色光度计)、管电压40kV、管电流40mA)这些S-4661结晶结构,是新的结构。
以水溶液形式使用本发明结晶的用途中,例如使用注射剂等时,由于II型结晶比I型结晶的溶解速度高,所以更合适。
通过重结晶等方法,可得到本发明的S-4661结晶,但也可以含在冷冻干燥制剂等中的形式得到。
为了通过重结晶得到本发明的S-4661结晶,只要将S-4661,从醇、丙酮等有机溶剂、水或其混合溶液中进行结晶化就可以。其中,作为使用的醇,可举出甲醇、乙醇、异丙醇等。在使用有机溶剂和水的混合溶剂时,其混合比例,优选的是水/有机溶剂是1∶1~1∶5(v/v)。为了得到本发明结晶,可将S-4661溶解于上述有机溶剂、水或混合溶剂中,调制S-4661溶液。该S-4661溶液的浓度,优选的是约5-40重量%。为了从该溶液中析出S-4661结晶,可进行冷却和/或搅拌等任意晶析操作。优选的是通过一边冷却到约0~10℃,一边搅拌溶液,可得到S-4661结晶。
本发明结晶可以是多结晶型,但通过控制晶析条件,也可得单结晶。为了得到I型结晶,例如,可从水或水/醇系使S-4661结晶化。另一方面,也可通过从水的结晶化得到II型结晶,优选的是从水/异丙醇系结晶化,最优选的是该水/异丙醇是1∶3(v/v)的比例的混合溶液。
本发明的结晶水含量,由于干燥条件、保存条件未必是恒定的,但通常I型结晶在室温下,是稳定在约0~5.0%范围内。II型结晶在室温下,最高含水率可稳定在10%左右。但是在任何含水率时,X射线衍射图形特征衍射角度(2θ)不变,具有上述特征的峰。结晶中的有机溶剂残存量,根据结晶化方法、干燥条件等而不同,对于任何一种结晶,都不一定。
以冷冻干燥制剂形式,可得到本发明的S-4661结晶。以下将含有此S-4661结晶的冷冻干燥制剂,简称为结晶性冷冻干燥制剂。本发明结晶性冷冻干燥制剂,可单独或作为其混合物含有上述2种结晶,即分别为I型结晶和II型结晶。本发明结晶性冷冻干燥制剂,作为混合物含有2种结晶时,可以任意混合比例含有各结晶。
含有上述S-4661结晶的冷冻干燥制剂,优选的是通过下述方法得到。该方法包括将含有S-4661的水溶液冷却到-20℃以下的冻结工序;将该冻结物升温到0~-10℃的升温工序;和将该冻结物,在0~-10℃温度范围下至少升降2次温度的工序。该方法是本发明的一个方案。
为了用本发明方法得到S-4661的结晶性冷冻干燥制剂,首先,调制S-4661的水溶液。S-4661,可以是以公知的方法合成的任意状态的S-4661,也可以是结晶、非晶质、水合物、溶剂化物、或者其混合物等的任意状态。S-4661的水溶液约含有8-17重量%的浓度的S-4661。该水溶液的pH,从S-4661的稳定性看,约为5.8~6.2,优选的是5.8~6.0。为了调节上述pH范围,作为pH调节剂,可在上述水溶液中添加任意的碱和/或碱性盐。该碱和/或碱性盐,优选的是从NaOH、Na2CO3和NaHCO3组成群中选择的至少1种化合物。其添加量是根据添加的化合物和S-4661浓度而不同,例如添加Na2CO3时,对于S-4661,约为0.1重量%(摩尔比约为0.005)是适当的,例如对于500mg的S-4661约为0.67mg。
上述水溶液,可进一步含有无机盐。作为无机盐、可举出NaCl、NaBr、KCl等的卤化碱金属盐、Na2SO4等的硫酸化碱金属盐等。优选的是NaCl、Na2SO4,最优选的是NaCl。该无机盐最好对于S-4661的1摩尔,约为0.01~0.22摩尔、最优选的为约0.02~0.13摩尔地,添加到上述水溶液中。该无机盐为NaCl时,其添加量,对于S-4661的100重量份,优选的是约0.15~5重量份、最优选的是约0.3~约3重量份,例如对于500mg的S-4661,优选的是添加约0.75~25mg,最优选的是约1.5~约15mg的NaCl。
将含有如上述调制好的S-4661的水溶液冷却到-20℃以下,优选的冷却到-30~-40℃冻结。冷却最好是在1~2小时间进行。将该工序,在本说明书中称为一次冻结或一次冻结工序。在该一次冻结工序前,首先将调制的S-4661的水溶液,在室温下静置数小时,优选是静置1~2小时。
接着,将由上述一次冻结工序得到的冻结物,升温到0~-10℃、优选的是-2~-10℃、最优选的是-3~-5℃。该升温,最好是在0.5~1.5小时间内进行。接着,对于升温的冻结物,进而反复冷却和升温,将冻结物的温度在0~-10℃之间升降。该升降温度的操作,至少为2次,优选的是2~10次。其中,所谓温度升降的体现,不仅是指最初升温、接着冷却,也包括最初冷却、接着升温的情况。升降该温度的温度幅度,优选的是1~5K,较优选的是1~3K。其中,升温速度和冷却速度,优选的是8~12K/小时。该升温和冷却的反复,优选的是连续进行,最好是在5小时~10小时间内进行。优选的是在该温度升降工序后,冻结物进一步在约-3~-10℃、最好是-5~-10℃下,静置1~10小时,最好是静置3~8小时。通过这些升温工序、升降温度工序和任意静置工序,可析出S-4661结晶。归纳这些一次冻结后的工序,在本说明书中,称作晶析或晶析工序。
按照常法真空干燥上述得到的结晶性冻结物,得到S-4661的结晶性冷冻干燥制剂。
一般,不使S-4661结晶化,进行冻结干燥时,冻结相的崩解点约为-15℃。与此相反,在析出结晶,进行冻结干燥时,冻结相的共晶点约为-0.5℃。也就是通过使其结晶化,可在更高温下冻结干燥。将得到的冻结干燥制剂进行稳定性试验结果,确认了结晶性冻结干燥制剂与非晶质冻结干燥制剂比较,具有高的稳定性。
如上所述,本发明的方法,优选的是将含有S-4661的水溶液的pH调节成约5.8~6.2。由此,可提高该水溶液中的S-4661的稳定性。pH调节剂的添加量,对于1摩尔的S-4661,大约使用0.005~0.01摩尔,是相当少的量。因此,作为pH调节剂,即使添加碱,S-4661也不能成为对应其碱的盐(例如添加NaOH时的Na盐)。因此,即使是所希望的S-4661的分子内盐,也可添加pH调节剂。上述的特开平4-338332号公报公开了添加Na2CO3或NaHCO3。但是,为了对于盐酸盐的药物不以游离碱的形式析出其药物,其碱的添加量,对于该药物是0.5~5当量和更多些的量。因此,此时的药物考虑是Na盐,与作为本发明方法时的pH调节剂的用途不同。
进而,按照本发明,为了促进结晶化,在含有S-4661的水溶液中,优选的是添加无机盐。在不设定上述温度升降条件的通常的冻结干燥法中,若添加这样的无机盐,则增加了冻结干燥物的非晶质部分,对结晶化有坏影响。但是,本发明方法中,即使添加无机盐,对结晶化也没有这样的坏影响。该无机盐的添加量是相当低的浓度,不会引起与S-4661的无机盐的交换。与此相反公开了添加无机盐的上述特开昭61-172878号公报、特开昭63-174927号公报和特开平4-59730号公报,其目的是提高非晶质冻结干燥制剂的溶解性和稳定性,添加量若以摩尔比计,均是0.2以上的高浓度。另外,上述的pH调节剂,除了有pH调节功能外,也可认为具有与该无机盐相同的作用。
进而,在本发明中,由于不使用有机溶剂,得到冻结干燥制剂,所以没有残留溶剂等问题,是安全的。
按照本发明的方法,可得到含有S-4661的2种结晶,即以单独、或混合物形式,含有I型结晶和II型结晶的结晶性冻结干燥制剂。在得到含有任何一种结晶的冷冻干燥制剂或以I型结晶和II型结晶作为混合物具有结晶性冻结干燥制剂混合物中,各结晶形以哪样比例存在是由pH调节剂、添加的无机盐种类、浓度、各工序的温度条件等诸条件决定的。为了选择性地得到II型结晶,例如,优选的是添加0.6重量%以上的NaCl、更优选的是2重量%以上,最优选的是3重量%以上,在-2℃~-10℃,优选的是-3℃以下温度下进行温度升降工序而进行晶析。或者调制的S-4661水溶液,在室温下放置数小时后,进行晶析时,优选的是使用添加2重量%以上NaCl的水溶液,在-2℃以下进行晶析。
在希望得到I型结晶时,例如,代替无机盐,可采取添加甘露糖醇或不添加无机盐而用磷酸缓冲剂,将pH调节到6附近等条件。
本发明的冷冻干燥制剂,作为水溶液可用于注射剂等用途。此时如上所述,由于II型结晶比I型结晶对水的溶解速度高,所以II型是适宜的。在制剂中添加甘露糖醇可进一步提高溶解速度。在调制冷冻干燥制剂的水溶液中,对于S-4661的100重量份,添加甘露糖醇5重量份以上、优选的是10重量份以上,更优选的是15重量份以上、最优选的是15~50重量份。
实施例
以下,按照实施例,说明本发明。
实施例1 I型结晶的调制
调制S-4661的25重量%水溶液。将该水溶液在冰冷下进行搅拌,通过重结晶,得到目的物。将其在干燥器中,在室温下减压干燥20小时。从粉末的X线衍射测定结果可确认得到的结晶是I型分子内盐结晶。将得到的结晶进行元素分析、水分量测定(卡尔·费希尔法)及IR测定。其结果如以下表示。
元素分析(C15H24N4O6S2·1/2H2O)
计算值:C,41.95%;H,5.87%;N,13.04%;S,14.93%
实测值:C,41.94%;H,5.95%;N,13.14%;S,14.75%
H2O(KF法):2.14%(计算值2.10%)
IR(cm-1)(Nujol):3460,3255,3120,1763,1620,1555,1378,
1325。
实施例2 II型结晶的调制
在S-4661的10重量%水溶液中,以容积标准,加入约3倍量的异丙醇。将该溶液在冰冷下进行搅拌,通过重结晶,得到目的物。将其在干燥器中,在室温下减压干燥40小时。X射线衍射测定粉末结果,可确认得到的结晶是II型分子内盐结晶。得到的结晶进行元素分析、水分量测定(卡尔·费希尔法)及IR测定。其结果如下所示。
元素分析(C15H24N4O6S2·1.65H2O)
计算值:C,40.00%;H,6.11%;N,12.44%;S,14.23%
实测值:C,39.76%;H,6.15%;N,12.56%;S,14.16%
H2O(KF法):6.65%(计算值6.60%)
IR(cm-1)(Nujol):3540,3465,3180,1748,1625,1560,1457,
1150。
以下,在实施例3-14中,表示了本发明的结晶性冻结干燥剂的调制例。
实施例3
在S-4661的10重量%水溶液中,添加NaOH和NaCl,相对于S-4661,分别达到0.07重量%和0.6重量%。将该水溶液,在1小时内,冷却到-30℃,冻结(一次冻结工序)。将冻结物升温,在-3.5~-6℃的温度范围内,在4小时下,反复升降温度4次。该温度升降以约10K/小时的速度进行的。温度升降后,将该冻结物,在-5.5℃下,静置5小时(晶析工序)。晶析后,按照常法,进行真空干燥,得到S-4661的结晶性冻结干燥物。其中,真空干燥条件如下:
1次干燥条件:搁板温度+20℃、19小时、真空度0.4hPa
2次干燥条件:搁板温度+40℃、5小时、真空度0.02hPa
实施例4
在S-4661的8重量%水溶液中,添加NaOH和NaCl,相对于S-4661,分别达到0.07重量%和0.6重量%。将该水溶液,在1小时内,冷却到-30℃、冻结。将冻结物升温,在-3.5~-6℃的温度范围内,在5小时内,反复温度升降5次。以约10K/小时的速度,进行该温度升降。温度升降后,将该冻结物在-7℃下静置5小时。晶析后,与实施例3相同地进行真空干燥,得到S-4661的结晶性冷冻干燥物。
实施例5
在S-4661的10重量%水溶液中,添加NaOH和NaCl,相对于S-4661,分别达到0.07重量%和0.6重量%。将该水溶液,在1小时内,冷却冻结到-30℃。将冻结物升温,在-4.0~-8℃的温度范围,在5小时内反复温度升降5次。以约10K/小时的速度,进行该温度升降。温度升降后,将该冻结物在-5℃下,静置5小时。晶析后,与实施例3相同,进行真空干燥,得到S-4661的冻结干燥物。
实施例6-14
除了采用表1所示的S-4661的浓度、pH调节剂的种类和添加量、无机盐的添加量和晶析条件之外,其他与实施例3相同,得到S-4661的结晶性冻结干燥物。
表1
比较例1
在S-4661的8重量%水溶液中,添加NaCl,对于S-4661达到5重量%。将该水溶液,在1小时内,冷却到-30℃、冻结。冻结后,用常法进行真空干燥,得到S-4661的非晶质冻结干燥物。其中,真空干燥条件如下:
1次干燥条件:搁板温度-20℃、83小时、真空度0.08hPa
2次干燥条件:搁板温度60℃、5小时、真空度0.02hPa
比较例2
除添加NaCl,使对于S-4661,为15重量%之外,其他与比较例1相同,得到S-4661的非晶质冻结干燥物。
比较例3
除不添加NaCl之外,其他与比较例1相同,得到S-4661的非晶质冻结干燥物。
比较例4
在3重量%的醋酸乙酯水溶液中,溶解S-4661,成为20重量%。将该溶液,用丙酮·干冰急速冷却,在-70℃下冻结。冻结后,在-5℃下,晶析10小时,晶析终了后,再在-70℃下冻结。冻结后,用常法,进行真空干燥,得到S-4661的冻结干燥物。此时的干燥是将搁板温度自然升温到室温,在16小时、真空度0.02hPa下进行的。
比较例5
除了使用乙醇为2重量%的水溶液之外,其他与比较例3相同,得到S-4661的冻结干燥物。
比较例6
除使用异丙醇为2重量%的水溶液之外,其他与比较例3相同,得到S-4661的冻结干燥物。
实施例15 X射线衍射测定
对实施例3-14和比较例1-6得到的冻结干燥物进行粉末的X线衍射测定。实施例3、8、13和14的结晶性冻结干燥物的X射线衍射图如图1、图2、图3、和图4所示。由实施例3~5和实施例8得到的冻结干燥物的X射线衍射角如表2所示。实施例3~5和14是II型结晶、实施例6~13是I型结晶。判别的结晶形如上述表1所示。I型和II型用如下所示的特征峰判别。
I型:2θ=7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、和29.76(度)
II型:2θ=6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88、和30.12(度)
这些峰与实施例1和2合成的I型和II型结晶的X射线衍射图一致。得到的冻结干燥物的结晶全部是分子内盐结晶。
表2
实施例16 pH调节剂和盐类添加量和结晶形的关系
如以下表3~5所示,改变pH调节剂和添加盐类的种类和添加量,得到S-4661的结晶性冻结干燥物。在表3-5中,“添加浓度”表示对于S-4661的10重量%的水溶液的摩尔浓度,“添加量”表示对于S-4661的重量%。晶析在-3~-4℃下,5小时内进行温度升降,进而在-5℃下,静置5小时。通过得到的冻结干燥物的X射线衍射测定,确认其结晶形。表中,例如II>I,表示II型多的混合物,II>>I是表示大部分是II型的混合物、II≥I是表示II型稍微多的混合物。该I型和II型的量的关系,从2θ=7.3和6.0各个峰的面积比来进行评价。
表3
表4
表5
实施例17 结晶的稳定性试验
对于由实施例1和2得到的结晶及比较例3得到的非晶质冻结干燥物,在50℃下进行加速试验,然后,用绝对检量线法的HPLC法,测定S-4661的残存率。试样的结晶构造、试样量和加速试验后(1-6个月后)的S-4661的残存率如表6所示。表中,RH表示相对湿度、1ux表示照度。与非晶质冻结干燥品相比较,可确认,本发明的结晶在保存后的残存率高、保存稳定性良好。例如在高温条件下,本发明的结晶,与非晶质的冻结干燥品比较,可看到最高约30%的残存率的差。进而,本发明的结晶 即使在加速试验后也几乎看不到外观的变化。
表6
对于由实施例3~8和10~14得到的结晶性冻结干燥物和比较例1~3得到的非晶质冻结干燥物,在50℃下,进行加速试验,然后,用绝对检量线法的HPLC法测定S-4661的残存率。试样的结晶构造、试样量及加速试验后(0.5个月后和1个月后)的残存率如表7所示。与非晶质的冻结干燥品比较,可确认本发明的冻结干燥品的保存稳定性良好。
表7
添加甘露糖醇对于再溶解时间和保存稳定性的影响
在实施例19-39中,评价了添加甘露糖醇对于本发明的冷冻干燥制剂的再溶解时间和保存稳定性的影响。使用500mg的S-4661(10重量%水溶液);如表8所示,改变甘露糖醇添加量,得到S-4661的结晶性冻结干燥物。在各实施例中,NaCl的添加量为15mg(对于S-4661为3重量%)。添加NaOH使水溶液的pH值达6的程度。一次冻结工序是通过在1小时内,从+5℃冷却到-40℃来进行的。晶析工序是通过在-3~-5℃下,在5~10小时内,以约10K/小时的速度,反复温度升降2~10次后,在-5℃或-10℃下,静置5~10小时来进行。真空干燥与实施例3相同地进行。
测定得到的结晶性冻结干燥物的再溶解时间。再溶解时间的测定是通过在注射用水10ml中加入试样,以200次/分钟振荡,测定试样完全溶解的时间来进行的。其结果如表8所示。进而,对于各试样,与实施例18相同,在50℃下进行保存稳定性试验。其结果如表8所示。表中,在()内,表示与在-20℃保存的试样比较的各试样的外观变化。“-”表示不变化、“+-”表示稍微变化、“+”表示有变化、“++”表示有相当变化、“+++”表示有很大变化。若添加甘露糖醇,可确认溶解性提高、且保存稳定性不下降。
表8
按照本发明,可得到保存稳定性和溶解性优良、工业上利用价值高的S-4661结晶。进而,按照本发明,可得到含有该结晶的冷冻干燥制剂。该冷冻干燥制剂,不仅容易确保无菌性和除去不溶性杂质,而且保存稳定性和溶解性也优良。S-4661作为抗菌剂是有用的化合物,可经口或不经口给药。本发明的S-4661结晶及含有该结晶的冷冻干燥制剂,作为注射剂特别有用。
机译: 结晶(6R,7R)-7- {2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-[(Z)-三苯氧基亚氨基]-乙酰氨基} -3-[(R) -1'-叔丁氧羰基-2-氧代-[1,3']联吡咯烷基-(3E)-亚甲基] -8-氧代5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酸酯;它的制造和使用
机译: 结晶(6R,7R)-7- {2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-[((Z)-三苯氧基亚氨基)-乙酰氨基} -3-[(R) -1'-叔丁氧羰基-2-氧代-[1,3']联吡咯烷基-(3E)-亚甲基] -8-氧代5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酸酯;它的制造和使用
机译: 结晶(6R,7R)-7- {2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-[(Z)-三苯氧基亚氨基]-乙酰氨基} -3-[(R) -1'-叔丁氧羰基-2-氧代-[1,3']联吡咯烷基-(3E)-亚甲基] -8-氧代5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酸酯;它的制造和使用